FAIR MED HEALTHCARE GMBH (ALLEMAGNE) - Gemcitabine FAIR-MED HEALTHCARE 38 mg/ml- poudre pour solution pour perfusion - 38 mg - - 2010-05-27
SANDOZ (FRANCE) - Gemcitabine GNR 1000 mg- poudre pour solution pour perfusion - 1000 mg - - 2008-01-08
SANDOZ (FRANCE) - Gemcitabine GNR 200 mg- poudre pour solution pour perfusion - 200,00 mg - - 2008-01-08
HETERO EUROPE S.L. (ESPAGNE) - Gemcitabine HETERO 38 mg/ml- poudre pour solution pour perfusion - 38 mg - - 2015-03-26
HOSPIRA FRANCE (FRANCE) - Gemcitabine HOSPIRA 1 g- poudre pour solution pour perfusion - 1 g - - 2007-10-26
HOSPIRA FRANCE (FRANCE) - Gemcitabine HOSPIRA 2 g- poudre pour solution pour perfusion - 2 g - - 2007-10-26
HOSPIRA FRANCE (FRANCE) - Gemcitabine HOSPIRA 200 mg- poudre pour solution pour perfusion - 200 mg - - 2007-10-26
HOSPIRA FRANCE (FRANCE) - Gemcitabine HOSPIRA 38 mg/ml- solution à diluer pour perfusion - 38 mg - - 2011-04-14
IBD3 PHARMA CONSULTING (FRANCE) - Gemcitabine IBD3 38 mg/ml- poudre pour solution pour perfusion - 38 mg - - 2009-04-23
IBIGEN S.r.l. (ITALIE) - Gemcitabine IBIGEN 38 mg/ml- poudre pour solution pour perfusion - 38 mg - - 2010-05-27
FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI) - Gemcitabine KABI 38 mg/mL- solution à diluer pour perfusion - 38 mg - - 2016-04-25
FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI) - Gemcitabine KABI 38 mg/ml- poudre pour solution pour perfusion - 38 mg - - 2010-07-30
FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI) - Gemcitabine KABI 40 mg- solution à diluer pour perfusion - 40 mg - - 2013-01-28
CARDINAL HEALTH UK (ROYAUME-UNI) - Gemcitabine MARTINDALE PHARMA 1000 mg- poudre pour solution pour perfusion - 1000 mg - - 2010-08-11
CARDINAL HEALTH UK (ROYAUME-UNI) - Gemcitabine MARTINDALE PHARMA 200 mg- poudre pour solution pour perfusion - 200 mg - - 2010-08-11
MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE) - Gemcitabine MEDAC 38 mg/ml- poudre pour solution pour perfusion - 38 mg - - 2009-05-06
MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE) - Gemcitabine MEDAC 38 mg/ml- solution à diluer pour perfusion - 38 mg - - 2017-11-21
MYLAN SAS (FRANCE) - Gemcitabine MYLAN 38 mg/ml- poudre pour solution pour perfusion - 38 mg - - 2008-06-02
MYLAN SAS (FRANCE) - Gemcitabine MYLAN 40 mg/ml- solution à diluer pour perfusion - 40 mg - - 2010-05-03
MYLAN SAS (FRANCE) - Gemcitabine MYLAN PHARMA 38 mg/ml- poudre pour solution pour perfusion - 38 mg - - 2009-08-03
Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE) - Gemcitabine RATIOPHARM 1 g- poudre pour solution pour perfusion - 1 g - - 2008-09-12
Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE) - Gemcitabine RATIOPHARM 200 mg- poudre pour solution pour perfusion - 200 mg - - 2008-09-12
SANDOZ (FRANCE) - Gemcitabine SANDOZ 40 mg/ml- solution à diluer pour perfusion - 40 mg - - 2010-12-29
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS) - Gemcitabine SUN 1 g- poudre pour solution pour perfusion - 1 g - - 2008-09-24
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS) - Gemcitabine SUN 10 mg/mL- solution pour perfusion - 10 mg - - 2016-12-23
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS) - Gemcitabine SUN 200 mg- poudre pour solution pour perfusion - 200 mg - - 2008-09-24
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS) - Gemcitabine SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE 38 mg/ml- poudre pour solution pour perfusion - 38 mg - - 2010-08-12
TEVA SANTE (FRANCE) - Gemcitabine TEVA 38 mg/ml- poudre pour solution pour perfusion - 38 mg - - 2009-03-09
TEVA SANTE (FRANCE) - Gemcitabine TEVA 40 mg/ml- solution à diluer pour perfusion - 40 mg - - 2010-04-27
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE) - Gemcitabine WINTHROP 38 mg/ml- poudre pour solution pour perfusion - 38 mg - - 2008-10-31
Gemcitabine ACCORD 100 mg/ml solution à diluer pour perfusion
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Dosage: 100 mg
Composition et Présentations
GEMCITABINE
100 mg
sous forme de :CHLORHYDRATE DE GEMCITABINE
Posologie et mode d'emploi Gemcitabine ACCORD 100 mg/ml solution à diluer pour perfusion
La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.
Posologie
Cancer de la vessie
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1, 8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine. Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m2 à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
Cancer du pancréas
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
Cancer bronchique non à petites cellules
En monothérapie
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m2 de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines.
Cancer du sein
En association
Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) au jour 1 en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) avant l'instauration de la gemcitabine en association avec le paclitaxel.
Cancer de l'ovaire
En association
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.
Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité
Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique
Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.
Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel, en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.
Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique
Initiation d'un cycle
Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique : Numération Formule Sanguine et taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000 (x 106/l).
Au cours d'un cycle
Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :
Modification de doses de gemcitabine, administée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas
Nombre absolu de granulocytes
Nombre de plaquettes
Pourcentage de la dose
(x 106/l)
(x 106/l)
moyenne de gemcitabine(%)
> 1 000
et
> 100 000
100
500-1 000
ou
50 000-100 000
75
<500
ou
< 50 000
Aucune dose*
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x 106/l).
Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein
Nombre absolu de granulocytes
Nombre de plaquettes
Pourcentage de la dose
(x 106/l)
(x 106/l)
moyenne de gemcitabine (%)
≥ 1 200
et
>75 000
100
1 000- <1 200
ou
50 000-75 000
75
700- <1 000
et
≥ 50 000
50
<700
ou
<50 000
Aucune dose*
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).
Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire
Nombre absolu de granulocytes
Nombre de plaquettes
Pourcentage de la dose
(x 106/l)
(x 106/l)
moyenne de gemcitabine (%)
> 1 500
et
≥ 100 000
100
1 000-1 500
ou
75 000-100 000
50
< 1 000
ou
< 75 000
Aucune dose*
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).
Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications
La dose de gemcitabine doit être réduite à 75 % de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées :
Nombre absolu de granulocytes < 500 x 106/l pendant plus de 5 jours.
Nombre absolu de granulocytes < 100 x 106/l pendant plus de 3 jours.
Neutropénie fébrile.
Plaquettes < 25 000 x 106/l.
Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.
Mode d'administration
La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut être administré en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patient après l'administration.
Populations particulières
Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques
La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients .
Patients âgés (> 65 ans)
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés .
Enfants (< 18 ans)
La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.
Comment utiliser Gemcitabine Montrer plus >>>
Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Gemcitabine solution à diluer pour perfusion est disponible dans les emballages suivants:
1 flacon(s) en verre de 2 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2012-05-04
1 flacon(s) en verre de 10 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2012-05-04
1 flacon(s) en verre de 15 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2012-05-04
1 flacon(s) en verre de 20 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2012-05-04
Gemcitabine ACCORD 2000 mg poudre pour solution pour perfusion
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Dosage: 2 000 mg
Composition et Présentations
GEMCITABINE
2 000 mg
sous forme de :CHLORHYDRATE DE GEMCITABINE
Posologie et mode d'emploi Gemcitabine ACCORD 2000 mg poudre pour solution pour perfusion
Solution à diluer pour perfusion
La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.
Cancer de la vessie
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1, 8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine. Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m2 à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
Cancer du pancréas
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
Cancer bronchique non à petites cellules
En monothérapie
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m2 de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines.
Cancer du sein
En association
Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) au jour 1 en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) avant l'instauration de la gemcitabine en association avec le paclitaxel.
Cancer de l'ovaire
En association
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.
Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité
Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique
Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.
Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel, en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.
Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique
Initiation d'un cycle
Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique : Numération Formule Sanguine et taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000 (x 106/l).
Au cours d'un cycle
Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :
Modification de doses de gemcitabine, administée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas
Nombre absolu de granulocytes
Nombre de plaquettes
Pourcentage de la dose
(x 106/l)
(x 106/l)
moyenne de gemcitabine(%)
> 1 000
et
> 100 000
100
500-1 000
ou
50 000-100 000
75
<500
ou
< 50 000
Aucune dose*
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x 106/l).
Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein
Nombre absolu de granulocytes
Nombre de plaquettes
Pourcentage de la dose
(x 106/l)
(x 106/l)
moyenne de gemcitabine (%)
≥ 1 200
et
>75 000
100
1 000- <1 200
ou
50 000-75 000
75
700- <1 000
et
≥ 50 000
50
<700
ou
<50 000
Aucune dose*
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).
Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire
Nombre absolu de granulocytes
Nombre de plaquettes
Pourcentage de la dose
(x 106/l)
(x 106/l)
moyenne de gemcitabine (%)
> 1 500
et
≥ 100 000
100
1 000-1 500
ou
75 000-100 000
50
< 1 000
ou
< 75 000
Aucune dose*
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).
Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications
La dose de gemcitabine doit être réduite à 75 % de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées :
Nombre absolu de granulocytes < 500 x 106/l pendant plus de 5 jours.
Nombre absolu de granulocytes < 100 x 106/l pendant plus de 3 jours.
Neutropénie fébrile.
Plaquettes < 25 000 x 106/l.
Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.
Mode d'administration
La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut être administré en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patient après l'administration.
Populations particulières
Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques
La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients .
Patients âgés (> 65 ans)
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés .
Enfants (< 18 ans)
La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.
Poudre pour solution pour perfusion
La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.
Cancer de la vessie
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1, 8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine. Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m2 à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
Cancer du pancréas
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
Cancer bronchique non à petites cellules
En monothérapie
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m2 de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines.
Cancer du sein
En association
Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) au jour 1 en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) avant l'instauration de la gemcitabine en association avec le paclitaxel.
Cancer de l'ovaire
En association
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.
Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité
Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique
Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.
Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel, en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.
Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique
Initiation d'un cycle
Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique: Numération Formule Sanguine et taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000 (x 106/l).
Au cours d'un cycle
Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :
Modification de doses de gemcitabine, administée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas
Nombre absolu de granulocytes
Nombre de plaquettes
Pourcentage de la dose
(x 106/l)
(x 106/l)
moyenne de gemcitabine(%)
> 1 000
et
> 100 000
100
500-1 000
ou
50 000-100 000
75
<500
ou
< 50 000
Aucune dose*
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x 106/l).
Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein
Nombre absolu de granulocytes
Nombre de plaquettes
Pourcentage de la dose
(x 106/l)
(x 106/l)
moyenne de gemcitabine (%)
≥ 1 200
et
>75 000
100
1 000- <1 200
ou
50 000-75 000
75
700- <1 000
et
≥ 50 000
50
<700
ou
<50 000
Aucune dose*
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).
Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire
Nombre absolu de granulocytes
Nombre de plaquettes
Pourcentage de la dose
(x 106/l)
(x 106/l)
moyenne de gemcitabine (%)
> 1 500
et
≥ 100 000
100
1 000-1 500
ou
75 000-100 000
50
< 1 000
ou
< 75 000
Aucune dose*
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).
Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications
La dose de gemcitabine doit être réduite à 75 % de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées :
Nombre absolu de granulocytes < 500 x 106/l pendant plus de 5 jours.
Nombre absolu de granulocytes < 100 x 106/l pendant plus de 3 jours.
Neutropénie fébrile.
Plaquettes < 25 000 x 106/l.
Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.
Mode d'administration
La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut être administré en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patient après l'administration.
Populations particulières
Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques
La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients .
Patients âgés (> 65 ans)
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés .
Enfants (< 18 ans)
La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Gemcitabine poudre pour solution pour perfusion est disponible dans les emballages suivants:
1 flacon(s) en verre
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2010-04-07
Gemcitabine BIOSTABILEX 1 g poudre pour solution pour perfusion
SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 1 g
Composition et Présentations
GEMCITABINE
1 g
sous forme de :CHLORHYDRATE DE GEMCITABINE
Posologie et mode d'emploi Gemcitabine BIOSTABILEX 1 g poudre pour solution pour perfusion
Après reconstitution, la solution doit être limpide et incolore.
Cancer de la vessie (utilisation en association)
Adultes: la dose recommandée est de 1 000 mg/m2 de gemcitabine, en perfusion de 30 minutes. Elle doit être administrée les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours, en association avec du cisplatine. Le cisplatine est administré à la dose recommandée de 70 mg/m2 le jour 2 de chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines est ensuite répété.
La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle, en fonction des phénomènes de toxicité.
Cancer du sein (utilisation en association)
Adultes: pour l'utilisation de la gemcitabine avec du paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) le jour 1 en l'espace de 3 heures, sous forme d'une perfusion intraveineuse, puis la gemcitabine (1 250 mg/m2) sous forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle, en fonction des phénomènes de toxicité. Le nombre absolu de polynucléaires doit être d'au moins 1,5 x 109/l avant l'instauration du traitement associant gemcitabine et paclitaxel.
Cancer du poumon non à petites cellules (utilisation en association)
Adultes: l'association gemcitabine + cisplatine a été étudiée selon deux schémas posologiques, un se déroulant sur 3 semaines, l'autre sur 4 semaines.
Le schéma de trois semaines a fait appel à 1 250 mg/m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle, en fonction des phénomènes de toxicité.
Le schéma de 4 semaines comportait 1 000 mg/m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle, en fonction des phénomènes de toxicité.
Le cisplatine était utilisé à des doses comprises entre 75 et 100 mg/m2 une fois toutes les 3 ou 4 semaines.
Cancer du poumon non à petites cellules (utilisation en monothérapie)
Adultes: la dose recommandée est de 1 000 mg/m2 de gemcitabine, en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Ce traitement doit être répété une fois par semaine pendant 3 semaines, après quoi il faut ménager une période de récupération d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines est ensuite réitéré. La dose doit être réduite en fonction des phénomènes de toxicité présentés par le patient.
Cancer du pancréas
Adultes: la dose recommandée est de 1 000 mg/m2 de gemcitabine, en perfusion de 30 minutes. Ce traitement doit être répété une fois par semaine pendant 7 semaines, après quoi il faut ménager une période de récupération d'une semaine. Les cycles ultérieurs doivent consister en des injections une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives, suivies d'une semaine de récupération. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle donné, en fonction de la toxicité.
Surveillance, ajustement ou augmentation posologique et fin du traitement
Avant l'administration de chaque dose de gemcitabine, les patients devront être soumis à une surveillance du nombre de plaquettes, de leucocytes et de polynucléaires puis, si nécessaire, diminuer la dose de gemcitabine ou en différer l'administration en présence d'une toxicité hématologique.
Les diminutions posologiques de la gemcitabine en raison d'une toxicité hématologique doivent être effectuées aux jours 8 et/ou 15 conformément aux directives présentées dans les tableaux 1 à 2 ci-dessous
Tableau 1: Ajustement de la dose de gemcitabine aux jours 8 et/ou 15 dans les cas de cancer de la vessie, cancer du poumon non à petites cellules et cancer du pancréas
Nombre absolu de polynucléaires (x 109 /l)
Nombre de plaquettes (x 109 /l)
Posologie
> 1
et
> 100
100 % de la dose normale
0,5 - 1
ou
50 - 100
75 % de la dose normale
< 0,5
ou
< 50
Arrêt du traitement*
Tableau 2: Ajustement de la dose de gemcitabine au jour 8 dans les cas de cancer du sein
Nombre absolu de polynucléaires (x 109/l)
Nombre de plaquettes (x 109/l)
Posologie
≥ 1,2
et
> 75
100 % de la dose normale
1 - < 1,2
ou
50 - 75
75 % de la dose normale
0,7 - < 1
et
≥ 50
50 % de la dose normale
< 0,7
ou
< 50
Arrêt du traitement*
*Le traitement peut être poursuivi au jour 1 du cycle suivant.
Dès l'apparition des effets toxiques hématologiques suivants, il convient de diminuer progressivement, la posologie des cycles de traitement ultérieurs, d'un niveau de dose à la fois:
nombre absolu de neutrophiles < 0,5 x 109/l pendant plus de 5 jours;
nombre absolu de neutrophiles < 0,1 x 109/l pendant plus de 3 jours;
neutropénie fébrile, c'est-à-dire température ≥ 38°C, nombre absolu de neutrophiles < 1,0 x 109/l, nécessitant une hospitalisation et le recours à une antibiothérapie intraveineuse;
plaquettes <25 x 109/l;
cycle ultérieur différé d'1 semaine en raison d'une toxicité.
Tableau 3: Niveaux de dose pour la gemcitabine et le carboplatine:
Niveau de dose
0
- 1
- 2
Gemcitabine
1000 mg/m2 aux jours 1 et 8
800 mg/m2 aux jours 1 et 8
800 mg/m2 au jour 1
Carboplatine
AUC 4,0 au jour 1
AUC 4,0 au jour 1
AUC 4,0 au jour 1
Pendant le traitement par gemcitabine, il convient de surveiller l'apparition d'une éventuelle toxicité non hématologique, en évaluant régulièrement la fonction hépatique et rénale, ainsi que le taux de transaminases (ASAT/ALAT) et la créatininémie. La dose peut être réduite lors du cycle en cours ou ultérieur, en fonction de la tolérance individuelle. La dose réduite doit être administrée jusqu'à ce que l'effet toxique commence à disparaître.
Patients âgés
La gemcitabine s'est avérée bien tolérée chez des patients de plus de 65 ans. Aucune donnée n'évoque la nécessité d'une adaptation posologique chez le sujet âgé, même si la clairance et la demi-vie de la gemcitabine sont affectées par l'âge.
Enfants
L'efficacité et la tolérance de la gemcitabine chez l'enfant n'ayant pas été établies, son administration n'est pas recommandée chez cette population de patients.
Insuffisance hépatique ou rénale
La gemcitabine doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale. Les études effectuées chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale modérée ont montré qu'aucun ajustement posologique n'était nécessaire. On ne dispose en revanche d'aucune donnée dans les cas d'insuffisance sévère .
Administration
La gemcitabine doit être reconstituée puis diluée avant toute utilisation
La gemcitabine est bien tolérée pendant la perfusion, avec seulement quelques cas rapportés de réactions au site d'injection; elle peut être administrée en ambulatoire.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Gemcitabine poudre pour solution pour perfusion est disponible dans les emballages suivants:
1 flacon(s) en verre
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Gemcitabine CHEMICAL FARMA 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
Chemical farma (FRANCE)
Dosage: 38 mg
Composition et Présentations
GEMCITABINE
38 mg
Posologie et mode d'emploi Gemcitabine CHEMICAL FARMA 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
Posologie:
* Adultes:
Cancer bronchique non à petites cellules
En monochimiothérapie:
La dose recommandée est de 1000 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant trois semaines, suivie d'une semaine de repos. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose avant chaque administration de la chimiothérapie, pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients.
En association:
La gemcitabine en association avec le cisplatine peut être administrée selon deux schémas posologiques; l'un est basé sur des cycles de trois semaines, l'autre sur des cycles de quatre semaines.
L'administration par cycles de trois semaines est le schéma usuel; le cycle de trois semaines comprend une administration de 1250 mg/ m² de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1 et 8 suivie d'une semaine de repos pour un cycle de 21 jours. Ce cycle de trois semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose avant chaque administration de la chimiothérapie pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Le cycle de quatre semaines comprend une administration de 1000 mg/m² de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1, 8 et 15 suivie d'une semaine de repos pour un cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose avant chaque administration de la chimiothérapie pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Adénocarcinome du pancréas
La dose recommandée est de 1000 mg/m², administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. Puis, à partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. Les doses pourront être réduites avant chaque administration de la chimiothérapie, en fonction de la tolérance individuelle des patients à la gemcitabine.
Cancer de la vessie, au stade invasif
En association:
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le cisplatine, est de 1000 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1, 8 et 15 suivie d'une semaine de repos pour un cycle de 28 jours. Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m² à J2. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose avant chaque administration de la chimiothérapie pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Dans une étude clinique, en association au cisplatine à la dose de 100 mg/m², la myélosuppression a été plus importante.
Cancer du sein
Utilisation en association avec le paclitaxel:
Administration au jour 1 du paclitaxel (175 mg/m²) en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m²) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose pendant ou avant chaque cycle pourra être envisagée en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Quelle que soit l'indication
Les patients recevant de la gemcitabine doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique: numération formule sanguine et plaquettes. Si nécessaire, la dose de gemcitabine sera adaptée comme indiqué ci-dessous.
Nombre absolu De granulocytes (x 106/l)
Nombre de plaquettes (x 106/l)
% de la dose totale
> 1.000
et
> 100.000
100
500 - 1.000
ou
50.000 - 100.000
75
<500
ou
<50.000
0
Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être faits afin de détecter une toxicité non-hématologique. Les doses pourront être réduites avant chaque administration de la chimiothérapie, en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Le traitement pourra être suspendu, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.
* Patients âgés:
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients de plus de 65 ans. Les données pharmacocinétiques suggèrent que l'âge n'a pas d'effet sur le métabolisme du médicament.
* Enfants:
La gemcitabine a été étudiée chez les enfants dans des études limitées de phase I et de phase II dans différents types de tumeur. Les données de ces études ne permettent pas de définir le rapport bénéfice / risque et la dose de la gemcitabine chez les enfants.
Mode d'administration
Voie intraveineuse pour perfusion.
Après reconstitution, la solution est incolore ou légèrement jaune.
La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et est généralement facile à administrer. Les cas de réaction au site de l'injection sont rares; aucun cas de nécrose cutanée n'a été rapporté.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Gemcitabine poudre pour solution pour perfusion est disponible dans les emballages suivants:
1 flacon(s) en verre de 200 mg de gemcitabine
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) en verre de 1000 mg de gemcitabine
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Gemcitabine MEDAC 38 mg/ml solution à diluer pour perfusion
MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE)
Dosage: 38 mg
Composition et Présentations
GEMCITABINE
38 mg
sous forme de :CHLORHYDRATE DE GEMCITABINE
Posologie et mode d'emploi Gemcitabine MEDAC 38 mg/ml solution à diluer pour perfusion
La gemcitabine ne doit être prescrite que par un médecin expérimenté dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
Posologie
Cancer de la vessie
Traitement en association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion de 30 minutes. La dose doit être administrée les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours, en association avec le cisplatine. Le cisplatine est administré à la dose recommandée de 70 mg/m² le jour 1 après la gemcitabine ou le jour 2 de chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de 4 semaines est ensuite répété. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou au cours d'un cycle en fonction du grade de toxicité présentée par le patient.
Cancer du pancréas
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant une durée allant jusqu'à 7 semaines, suivies d'une fenêtre thérapeutique d'une semaine. Lors des cycles suivants, les injections doivent être administrées une fois par semaine pendant trois semaines consécutives toutes les quatre semaines. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou au cours d'un cycle en fonction du grade de toxicité présentée par le patient.
Cancer bronchique non à petites cellules
En monothérapie
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant trois semaines, suivies d'une fenêtre thérapeutique d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines est ensuite répété. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou au cours d'un cycle en fonction du grade de toxicité présentée par le patient.
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 8 du cycle de traitement (21 jours). La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou au cours d'un cycle en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
Le cisplatine a été utilisé à des doses allant de 75 à 100 mg/m² toutes les trois semaines.
Cancer du sein
En association
En cas d'association de gemcitabine et de paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m²) le jour 1 en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures, suivie de la gemcitabine (1 250 mg/m²) administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou au cours d'un cycle en fonction du grade de toxicité présentée par la patiente. Les patientes doivent avoir un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) d'au moins 1 500 (x 106/L) avant l'instauration du traitement en association par gemcitabine et paclitaxel.
Cancer de l'ovaire
En association
La dose recommandée de gemcitabine en association avec le carboplatine est de 1 000 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Après la gemcitabine, le carboplatine doit être administré le jour 1 à une dose permettant d'obtenir une aire sous la courbe (ASC) cible de 4,0 mg/mL x min. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou au cours d'un cycle en fonction du grade de toxicité présentée par la patiente.
Surveillance des toxicités et modification de la dose en raison d'une toxicité
Modification de la dose en cas de toxicité non hématologique
Un examen clinique et un contrôle des fonctions hépatique et rénale doivent être réalisés régulièrement pour détecter une toxicité non hématologique. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou au cours d'un cycle en fonction du grade de toxicité présentée par le patient. En général, en cas de toxicité non hématologique sévère (grade 3 ou 4), à l'exception des nausées et vomissements, le traitement par la gemcitabine doit être suspendu ou la dose réduite en fonction du jugement du médecin traitant. Le traitement doit être suspendu jusqu'à la résolution de la toxicité selon l'avis du médecin.
Pour l'ajustement de la posologie du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel administrés en association, se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit correspondants.
Modification de la dose en cas de toxicité hématologique
Début d'un cycle
Dans toutes les indications, les taux de plaquettes et de PNN doivent être contrôlés avant chaque administration. Les patients doivent avoir un taux de PNN d'au moins 1 500 (x 106/L) et un taux de plaquettes de 100 000 (x 106/L) avant le début d'un cycle.
En cours de cycle
Au cours d'un cycle, les modifications des doses de gemcitabine doivent être effectuées conformément aux tableaux ci‑dessous :
Modifications en cours de cycle de la dose de gemcitabine administrée en monothérapie ou en association avec le cisplatine dans le traitement du cancer de la vessie, du CBNPC et du cancer du pancréas
Taux de PNN
(x 106/L)
Taux de plaquettes
(x 106/L)
Pourcentage de la dose standard de Gemcitabine medac (%)
> 1 000 et
> 100 000
100
500 à 1 000 ou
50 000 à 100 000
75
< 500 ou
< 50 000
Ne pas administrer la dose*
* Le traitement suspendu ne doit pas être réinstauré au cours d'un cycle avant que le taux de PNN atteigne au moins 500 (x 106/L) et le taux de plaquettes 50 000 (x 106/L).
Modifications en cours de cycle de la dose de gemcitabine administrée en association avec le paclitaxel dans le traitement du cancer du sein
Taux de PNN
(x 106/L)
Taux de plaquettes
(x 106/L)
Pourcentage de la dose standard de Gemcitabine medac (%)
≥ 1 200 et
> 75 000
100
1 000 à < 1 200 ou
50 000 à 75 000
75
700 à < 1 000 et
≥ 50 000
50
< 700 ou
< 50 000
Ne pas administrer la dose*
* Le traitement suspendu ne doit pas être réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement doit être repris le jour 1 du cycle suivant une fois que le taux de PNN a atteint au moins 1 500 (x 106/L) et le taux de plaquettes 100 000 (x 106/L).
Modifications en cours de cycle de la dose de gemcitabine administrée en association avec le carboplatine dans le traitement du cancer de l'ovaire
Taux de PNN
(x 106/L)
Taux de plaquettes
(x 106/L)
Pourcentage de la dose standard de Gemcitabine medac (%)
>1 500 et
≥ 100 000
100
1 000 à 1 500 ou
75 000 à 100 000
50
< 1 000 ou
< 75 000
Ne pas administrer la dose*
* Le traitement suspendu ne doit pas être réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement doit être repris le jour 1 du cycle suivant une fois que le taux de PNN a atteint au moins 1 500 (x 106/L) et le taux de plaquettes 100 000 (x 106/L).
Modifications de la dose en raison d'une toxicité hématologique lors des cycles suivants, dans toutes les indications
La dose de gemcitabine doit être réduite à 75 % de la dose initiale du premier cycle en cas des toxicités hématologiques suivantes :
PNN < 500 x 106/L pendant plus de 5 jours ;
PNN < 100 x 106/L pendant plus de 3 jours ;
neutropénie fébrile ;
plaquettes < 25 000 x 106/L ;
report d'un cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.
Mode d'administration
La gemcitabine est bien tolérée pendant la perfusion et peut être administrée en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion doit généralement être arrêtée immédiatement et reprise dans une autre veine. Le patient doit être surveillé attentivement après l'administration.
Populations particulières
Insuffisance hépatique ou rénale
La gemcitabine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, car les données des études cliniques sont insuffisantes pour permettre de faire des recommandations posologiques claires pour ces populations de patients .
Sujets âgés (plus de 65 ans)
La gemcitabine a été bien tolérée chez les patients âgés de plus de 65 ans. Il n'existe pas de données indiquant que des ajustements de la posologie autres que ceux déjà recommandés pour l'ensemble des patients sont nécessaires chez les sujets âgés .
Population pédiatrique
La gemcitabine a été évaluée dans des études de phases I et II limitées menées chez des enfants présentant différents types de cancers. Ces études n'ont pas permis d'obtenir des données suffisantes pour établir l'efficacité et la sécurité de la gemcitabine chez les enfants. Par conséquent, l'utilisation de gemcitabine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Gemcitabine solution à diluer pour perfusion est disponible dans les emballages suivants:
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Gemcitabine ACCORD 1000 mg poudre pour solution pour perfusion
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Dosage: 1000 mg
Gemcitabine ACCORD 200 mg poudre pour solution pour perfusion
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Dosage: 200 mg
Gemcitabine ARROW 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine ARROW 40 mg/ml solution à diluer pour perfusion
ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 40 mg
Gemcitabine BIOSTABILEX 200 mg poudre pour solution pour perfusion
SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 200 mg
Gemcitabine DERMAPHARM 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
DERMAPHARM AG (ALLEMAGNE)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine EBEWE 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine EBEWE PHARMA FRANCE 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine EG 1 g poudre pour solution pour perfusion
EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 1 g
Gemcitabine EG 200 mg poudre pour solution pour perfusion
EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 200 mg
Gemcitabine EG 38 mg/ml solution à diluer pour perfusion
EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine FAIR-MED HEALTHCARE 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
FAIR MED HEALTHCARE GMBH (ALLEMAGNE)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine GNR 1000 mg poudre pour solution pour perfusion
SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 1000 mg
Gemcitabine GNR 200 mg poudre pour solution pour perfusion
SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 200,00 mg
Gemcitabine HETERO 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
HETERO EUROPE S.L. (ESPAGNE)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine HOSPIRA 1 g poudre pour solution pour perfusion
HOSPIRA FRANCE (FRANCE)
Dosage: 1 g
Gemcitabine HOSPIRA 2 g poudre pour solution pour perfusion
HOSPIRA FRANCE (FRANCE)
Dosage: 2 g
Gemcitabine HOSPIRA 200 mg poudre pour solution pour perfusion
HOSPIRA FRANCE (FRANCE)
Dosage: 200 mg
Gemcitabine HOSPIRA 38 mg/ml solution à diluer pour perfusion
HOSPIRA FRANCE (FRANCE)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine IBD3 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
IBD3 PHARMA CONSULTING (FRANCE)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine IBIGEN 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
IBIGEN S.r.l. (ITALIE)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine KABI 38 mg/mL solution à diluer pour perfusion
FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine KABI 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine KABI 40 mg solution à diluer pour perfusion
FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI)
Dosage: 40 mg
Gemcitabine MARTINDALE PHARMA 1000 mg poudre pour solution pour perfusion
CARDINAL HEALTH UK (ROYAUME-UNI)
Dosage: 1000 mg
Gemcitabine MARTINDALE PHARMA 200 mg poudre pour solution pour perfusion
CARDINAL HEALTH UK (ROYAUME-UNI)
Dosage: 200 mg
Gemcitabine MEDAC 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine MYLAN 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine MYLAN 40 mg/ml solution à diluer pour perfusion
MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 40 mg
Gemcitabine MYLAN PHARMA 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine RATIOPHARM 1 g poudre pour solution pour perfusion
Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 1 g
Gemcitabine RATIOPHARM 200 mg poudre pour solution pour perfusion
Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 200 mg
Gemcitabine SANDOZ 40 mg/ml solution à diluer pour perfusion
SANDOZ (FRANCE)
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Gemcitabine SUN 1 g poudre pour solution pour perfusion
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 1 g
Gemcitabine SUN 10 mg/mL solution pour perfusion
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 10 mg
Gemcitabine SUN 200 mg poudre pour solution pour perfusion
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 200 mg
Gemcitabine SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine TEVA 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 38 mg
Gemcitabine TEVA 40 mg/ml solution à diluer pour perfusion
TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 40 mg
Gemcitabine WINTHROP 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 38 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Gemcitabine
Indications
La gemcitabine en association avec le cisplatine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement de l'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.
La gemcitabine en association avec le cisplatine est indiquée dans le traitement de première ligne du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par la gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez les patients ayant un score de performance de 2.
La gemcitabine en association avec le carboplatine est indiquée dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique chez les patientes présentant une rechute de la maladie après une période sans récidive d'au moins 6 mois suivant un traitement de première ligne à base de platine.
La gemcitabine en association avec le paclitaxel est indiquée dans le traitement du cancer du sein non résécable, localement récidivant ou métastatique chez les patientes présentant une rechute de la maladie après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline, sauf en cas de contre indication clinique.
Pharmacodynamique
Activité cytotoxique dans des modèles de cultures cellulaires:
La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diverses cellules murines et tumorales humaines en culture. Son action est phase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement la mort de cellules en cours de synthèse d'ADN (phase S) et, dans certaines circonstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre la jonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.
Activité antitumorale dans des modèles précliniques:
Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de la gemcitabine est programme-dépendante. Lorsque la gemcitabine est administrée quotidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimale est observée parmi les animaux. Toutefois, lorsque la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatre jours, elle peut l'être à des doses non létales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grand nombre de tumeurs de la souris
Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action:
La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).
De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son incorporation dans l'ADN, il apparaît que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.
Données cliniques:
Cancer de la vessie: Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints de carcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n'a montré aucune différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contre méthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme de survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu'à progression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de taux de réponse (49,4 % et 45,7 % respectivement, p=0,512). Cependant, l'association de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicité que MVAC.
Cancer du pancréas: Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints de cancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un taux de réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquement significatif au 5-fluorouracile (23,8 % et 4,8 % respectivement, p=0,0022). Par ailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongement statistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois (log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.
Cancer bronchique non à petites cellules: Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localement avancé ou métastatique, la gemcitabine en association avec le cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif au cisplatine seul (31,0 % et 12,0 %, respectivement, p< 0,0001). Une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression, de 3,7 à 5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquement significative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p< 0,004) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par cisplatine.
Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patients atteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et de cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif à une association de cisplatine et d'étoposide (40,6 % et 21,2 %, respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par étoposide/cisplatine.
Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans les deux bras de traitement.
Carcinome de l'ovaire: Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes de carcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois après avoir achevé un traitement à base de sels de platine ont été randomisées avec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez les patientes traitées avec GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Des différences en terme de taux de réponse de 47,2 % dans le bras GCb contre 30,9 % dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3 (Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.
Cancer du sein: Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintes de cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique après chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, la gemcitabine en association avec le paclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globale était de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4 % et 26,2 % respectivement (p= 0,0002).
Mécanisme d'action
Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action: La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).
De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son incorporation dans l'ADN, il apparaît que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.
Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Gemcitabine
Métabolisme cellulaire et mécanisme d'action : La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).
De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans I'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son incorporation dans l'ADN, il apparaît que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.
Données cliniques
Cancer de la vessie
Une étude randomisée de phase Ill concernant 405 patients atteints de carcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n'a montré aucune différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contre méthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme de survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu'à progression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de taux de réponse (49,4% et 45,7% respectivement, p=0,512). Cependant, l'association de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicité que MVAC.
Cancer du pancréas
Métabolisme cellulaire et La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrmidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).
De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son incorporation dans l'ADN, il apparait que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.
Activité cytotoxique sur des modèles de cultures cellulaires
La gemcitabine exerce un puissant effet cytotoxique vis-à-vis de diverses cultures de cellules tumorales murines et humaines. Il s'agit d'un effet spécifique d'une phase cellulaire, qui tue essentiellement les cellules en phase de synthèse de l'ADN (phase S) et, dans certaines conditions, empêche les cellules de passer de la phase G1 à la phase S. In vitro, l'effet cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.
Activité antitumorale sur des modèles précliniques
Sur des modèles animaux de tumeur, l'activité antitumorale de la gemcitabine dépend du schéma d'administration. En général, un traitement à des intervalles de 3 ou 4 jours s'est montré plus efficace et/ou moins toxique que l'administration quotidienne de gemcitabine.
Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action
La gemcitabine (dFdC) est métabolisée dans les cellules par des nucléoside-kinases qui la transforment en des nucléosides actifs, diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP). L'effet cytotoxique de la gemcitabine semble dû à l'inhibition de la synthèse d'ADN par suite de deux effets du dFdCDP et du dFdCTP. Tout d'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est l'unique catalyseur des réactions qui génèrent les désoxynucléosides triphosphates pour la synthèse d'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP réduit les concentrations des désoxynucléosides en général, et celle du dCTP en particulier. Deuxièmement, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour l'incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).
De même, une faible quantité de gemcitabine peut également être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la réduction de la concentration intracellulaire de dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN-polymérase epsilon est pratiquement incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les brins d'ADN en cours de croissance. Après l'incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire est ajouté aux brins d'ADN en cours de croissance. Après cette addition, la synthèse ultérieure de l'ADN est pratiquement complètement inhibée (fin de la chaîne masquée). Après l'incorporation dans l'ADN, la gemcitabine semble induire la mort cellulaire programmée, un phénomène appelé apoptose.
Activité cytotoxique sur des modèles de cultures cellulaires: la gemcitabine exerce un puissant effet cytotoxique vis-à-vis de diverses cultures de cellules tumorales murines et humaines. Il s'agit d'un effet spécifique d'une phase cellulaire, qui tue essentiellement les cellules en phase de synthèse de l'ADN (phase S) et, dans certaines conditions, empêche les cellules de passer de la phase G1 à la phase S. In vitro, l'effet cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.
Activité antitumorale sur des modèles précliniques: sur des modèles animaux de tumeur, l'activité antitumorale de la gemcitabine dépend du schéma d'administration. En général, un traitement à des intervalles de 3 ou 4 jours s'est montré plus efficace et/ou moins toxique que l'administration quotidienne de gemcitabine.
Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action: la gemcitabine (dFdC) est métabolisée dans les cellules par des nucléoside-kinases qui la transforment en des nucléosides actifs, diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP). L'effet cytotoxique de la gemcitabine semble dû à l'inhibition de la synthèse d'ADN par la double action du dFdCDP et du dFdCTP. Premièrement, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est l'unique catalyseur des réactions qui génèrent les désoxynucléosides triphosphates destinés à la synthèse d'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP réduit les concentrations des désoxynucléosides en général, et celle du dCTP en particulier. Deuxièmement, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour l'incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).
De même, une faible quantité de gemcitabine peut également être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la réduction de la concentration intracellulaire de dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN-polymérase epsilon est pratiquement incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les brins d'ADN en cours de formation. Après l'incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire est ajouté aux brins d'ADN en cours d'élongation. Après cette addition, la synthèse ultérieure de l'ADN est pratiquement complètement inhibée (fin de la chaîne masquée). Après l'incorporation dans l'ADN, la gemcitabine semble induire la mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients dans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à 79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchique non à petites cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2qui ont été perfusées entre 0,4 et 1,2 heure.
Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 mcg/mL. Les concentrations plasmatiques de gemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes sont supérieures à 5 µg/mL pendant près de 30 minutes après la fin de la perfusion et supérieures à 0,4 µg/mL pendant l'heure qui suit.
Distribution
Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 L/m2 pour les femmes et 17,5 L/m2 pour les hommes (la variabilité inter-individuelle était de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4L/m2. Le volume du compartiment périphérique ne variait pas selon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée comme négligeable.
La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l'âge et le sexe. Pour le schéma de dose recommandé, l'élimination de gemcitabine devra être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début de la perfusion. Gemcitabine ne s'accumule pas quand elle est administrée une fois par semaine.
Métabolisme
La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dans le foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sont considérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été détectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à lui inactif.
Excrétion
La clairance systémique est comprise entre 29,2 L/h/m2et 92,2 L/h/m2 suivant le sexe et l'âge (la variabilité inter-individuelle était de 52,2%). Chez la femme, la clairance est approximativement 25% plus faible que chez l'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez l'homme et la femme, la clairance diminue avec l'âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m2 administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez l'homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose de gemcitabine. L'excrétion urinaire montre que moins de 10% du médicament est excrété sous forme inchangée. La clairance rénale est de 2 à 7 L/h/m2.
Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose de gemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les urines, essentiellement sous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.
Cinétique de la dFdCTP
Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine : des doses comprises entre 35 et 350 mg/m2/30 min donnent des concentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/mL. Pour des concentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/mL, les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans ces cellules. La demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12 heures.
Cinétique du dFdU
Le pic plasmatique (3-15 minutes après la fin d'une perfusion de 1 000 mg/m2 en 30 minutes) est de 28 à 52 µg/mL. Les concentrations les plus basses après une administration hebdomadaire sont de 0,07 à 1,12 µg/mL, sans accumulation apparente. La courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de la phase terminale de 65 heures (extrêmes : 33 et 84 heures). La formation de dFdU représente 91 à 98 % du composé parent.
Le volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 L/m2 (extrêmes : 11 et 22 L/m2). Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 150 L/m2 (extrêmes : 96 et 228 L/m2).
La distribution tissulaire est importante.
La clairance moyenne apparente représente 2,5 L/h/m2 (extrêmes : 1 et 4 L/h/m2).
L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.
Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel
L'association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de la gemcitabine ni celle du paclitaxel.
Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine
Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de la gemcitabine n'était pas modifiée.
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 mL/min) n'a pas d'effet avéré et significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Gemcitabine en fonction de la voie d'administration
La pharmacocinétique de la gemcitabine a été évaluée chez 353 patients dans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à 79 ans. Parmi ces patients, environ 45 % présentaient un cancer bronchique non à petites cellules et 35 % un cancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pour les doses allant de 500 à 2 592 mg/m² administrées en perfusion de 0,4 à 1,2 heure.
La concentration plasmatique maximale (atteinte dans les 5 minutes suivant la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/mL. Après administration d'une dose de 1 000 mg/m²/30 minutes, la concentration plasmatique de la molécule mère est supérieure à 5 µg/mL pendant environ 30 minutes après la fin de la perfusion, et supérieure à 0,4 µg/mL pendant une heure de plus.
Distribution
Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 L/m² chez les femmes et de 17,5 L/m² chez les hommes (variabilité interindividuelle de 91,9 %). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4 L/m² et n'était pas influencé par le sexe.
La liaison aux protéines plasmatiques a été considérée comme négligeable.
Demi‑vie : elle était de l'ordre de 42 à 94 minutes en fonction de l'âge et du sexe. Avec le schéma posologique recommandé, l'élimination de la gemcitabine devrait être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures suivant le début de la perfusion. La gemcitabine ne s'accumule pas lorsqu'elle est administrée une fois par semaine.
Biotransformation
La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine désaminase dans le foie, les reins, le sang et d'autres tissus. Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit les dérivés monophosphate, diphosphate et triphosphate de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP), parmi lesquels le dFdCDP et le dFdCTP sont considérés comme actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été détectés dans le plasma ou l'urine. Le principal métabolite, le 2'‑désoxy‑2', 2'‑difluorouridine (dFdU), n'est pas actif et est retrouvé dans le plasma et l'urine.
Élimination
La clairance systémique était de 29,2 L/h/m² à 92,2 L/h/m² en fonction du sexe et de l'âge (variabilité intra‑individuelle de 52,2 %). Chez les femmes, la clairance est environ 25 % inférieure aux valeurs observées chez les hommes. Bien qu'elle soit rapide, la clairance semble diminuer avec l'âge chez les hommes et chez les femmes. Pour la dose de gemcitabine recommandée de 1 000 mg/m² administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez les femmes et les hommes ne devraient pas nécessiter de diminution de la dose.
Excrétion urinaire : moins de 10 % sont excrétés sous forme inchangée.
La clairance rénale était de 2 à 7 L/h/m².
Pendant la semaine suivant l'administration, 92 à 98 % de la dose de gemcitabine administrée sont récupérés : 99 % dans les urines, principalement sous forme de dFdU, et 1 % dans les fèces.
Cinétique du dFdCTP
Ce métabolite peut être présent dans les cellules mononuclées du sang périphérique et les informations ci‑dessous concernent ces cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent de façon proportionnelle à la dose de gemcitabine dans l'éventail de doses de 35 à 350 mg/m²/30 minutes, ce qui entraîne des concentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/mL. Aux concentrations plasmatiques de gemcitabine supérieures à 5 µg/mL, les concentrations de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui semble indiquer que la formation est saturable dans ces cellules.
Demi‑vie d'élimination terminale : 0,7 à 12 heures.
Cinétique du dFdU
Concentrations plasmatiques maximales (3 à 15 minutes après la fin d'une perfusion de 30 minutes, 1 000 mg/m²) : 28 à 52 µg/mL. Concentration résiduelle après administration une fois par semaine : 0,07 à 1,12 µg/mL, sans accumulation apparente. Courbe triphasique de la concentration plasmatique versus temps, demi‑vie moyenne de la phase terminale : 65 heures (intervalle : 33 à 84 heures).
Formation de dFdU à partir de la molécule mère : 91 à 98 %.
Volume de distribution du compartiment central moyen : 18 L/m² (intervalle : 11 à 22 L/m²).
Volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) moyen : 150 L/m² (intervalle : 96 à 228 L/m²).
Traitement par gemcitabine et paclitaxel en association
La pharmacocinétique de la gemcitabine ou du paclitaxel n'est pas modifiée lorsqu'ils sont administrés en association.
Traitement par gemcitabine et carboplatine en association
La pharmacocinétique de la gemcitabine n'est pas modifiée lorsqu'elle est administrée avec le carboplatine.
Insuffisance rénale
L'insuffisance rénale légère à modérée (DFG de 30 à 80 mL/min) n'a pas d'effet uniforme et significatif sur la pharmacocinétique de la gemcitabine.
Pharmacocinétique de la gemcitabine:
La pharmacocinétique de la gemcitabine a été évaluée dans 7 études, sur un effectif de 353 patients (121 femmes et 232 hommes, âgés de 29 à 79 ans). Parmi ces patients, environ 45% souffraient de cancer du poumon non à petites cellules et 35% de cancer du pancréas. Pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2 administrées en perfusion de 0,4 à 1,2 heure, les paramètres pharmacocinétiques ont été les suivants: Pics plasmatiques (obtenus dans les 5 minutes suivant la fin de la perfusion): 3,2 à 45,5 µg/ml. Volume de distribution du compartiment central: 12,4 l/m2 pour les femmes et 17,5 l/m2 pour les hommes (la variabilité interindividuelle était de 91,9%).
Volume de distribution du compartiment périphérique: 47,4 l/m2. Le volume du compartiment périphérique était identique dans les deux sexes.
Liaison aux protéines plasmatiques: négligeable.
La clairance générale était comprise entre 29,2 l/heure/m2 et 92,2 l/heure/m2 suivant le sexe et l'âge (la variation interindividuelle était de 52,2%). Chez les femmes, la clairance est réduite d'environ 25% par rapport aux hommes. Bien que rapide, la clairance semble diminuer avec l'âge dans les deux sexes. A la dose recommandée de gemcitabine (1 000 mg/m2 en perfusion de 30 minutes), une réduction de la clairance dans les deux sexes ne devrait pas exiger une réduction de la dose de gemcitabine.
Excrétion urinaire: moins de 10% sont excrétés sous forme inchangée.
Clairance rénale: 2 à 7 l/heure/m2.
La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes, suivant l'âge et le sexe. Avec le schéma posologique recommandé, l'élimination de la gemcitabine devrait être pratiquement achevée en l'espace de 5 à 11 heures après le début de la perfusion. Administrée une fois par semaine, la gemcitabine ne s'accumule pas.
Métabolisme:
La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine-désaminase dans le foie, les reins, le sang et d'autres tissus.
Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine donne naissance à des mono, di, et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP), parmi lesquels le dFdCDP et le dFdCTP sont considérés comme actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été décelés dans le plasma ou les urines.
Le principal métabolite, la 2'-désoxy-2',2'-difluorouridine (dFdU), présent dans le plasma et les urines, est inactif.
Cinétique du dFdCTP:
Ce métabolite est décelé dans les cellules mononucléées du sang périphérique et les informations ci-dessous s'appliquent à ces cellules.
Demi-vie d'élimination terminale: 0,7-12 heures.
Les concentrations intracellulaires augmentent proportionnellement aux doses de gemcitabine. Des doses comprises entre 35 et 350 mg/m2/30 minutes donnent des concentrations d'équilibre de 0,4 - 5 µg/ml. Aux concentrations plasmatiques de gemcitabine dépassant 5µg/ml, les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation de cette substance est saturable dans ces cellules. Après l'administration d'une dose de 1000 mg/m2/30 minutes, les concentrations plasmatiques de gemcitabine dépassent 5 µg/ml pendant environ 30 minutes après la fin de la perfusion et dépassent 0,4 µg/ml pendant encore une heure.
Cinétique de la dFdU:
Pics plasmatiques (3 à 15 minutes après une perfusion de 1 000 mg/m² de 30 minutes): de 28 à 52 µg/ml.
Concentration minimale après un traitement hebdomadaire: de 0,07 à 1,12 µg/ml, sans accumulation manifeste.
Courbe triphasique de concentration plasmatique en fonction du temps, demi-vie moyenne de la phase terminale: 65 heures (de 33 à 84 heures).
Formation de dFdU à partir du composé parent: 91%-98%.
Volume moyen de distribution du compartiment central: 18 l/m2 (de 11 à 22 l/m2).
Valeur moyenne du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss): 150 l/m2 (de 96 à 228 l/m2).
Distribution tissulaire: importante
Clairance apparente moyenne: 2,5 l/heure/m2 (de 1 à 4 l/heure/m2).
Excrétion urinaire: complète.
Elimination globale:
Quantité retrouvée en l'espace d'une semaine: 92%-98%, dont 99% sous forme de dFdU, 1% de la dose est excrété dans les selles.
Effets indésirables
Hématologiques
La gemcitabine peut induire une aplasie médullaire, entraînant une anémie, une leucopénie et une thrombocytopénie. La myélosuppression est généralement modérée, elle est plus prononcée pour la lignée granulocytaire. La thrombocytémie est un autre effet fréquemment rapporté.
Hépatiques:
Des augmentations des transaminases hépatiques sont observées. Elles sont habituellement faibles, transitoires et ne nécessitent que rarement l'arrêt du traitement. La prudence s'impose toutefois chez les patients dont la fonction hépatique est altérée.
so -Gastro-intestinaux:
Nausées, parfois accompagnées de vomissements. Ces effets secondaires justifient des mesures thérapeutiques dans approximativement 20% des cas, mais n'imposent que rarement la diminution de la dose et sont faciles à traiter par les anti-émétiques classiques. Diarrhées, toxicité buccale à type de mucite.
Pulmonaires:
Dans les heures qui suivent l'injection de gemcitabine, les patients peuvent présenter une dyspnée qui est généralement d'intensité faible et de courte durée. Elle nécessite rarement une réduction de la posologie et disparaît habituellement sans traitement spécifique. Son mécanisme est inconnu et sa relation avec la gemcitabine n'est pas claire.
Des cas d'dème pulmonaire, de pneumopathies interstitielles et de syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS), d'étiologie inconnue ont été rapportés au cours du traitement par gemcitabine. Dès leur survenue, l'arrêt de la gemcitabine doit être envisagé.
Rénaux:
Une protéinurie et une hématurie modérées surviennent chez près de la moitié des patients, mais sont rarement significatives sur le plan clinique; elles ne sont habituellement pas associées à des modifications de la créatinine sérique ou de l'urémie. On a cependant rapporté quelques cas d'insuffisance rénale d'étiologie incertaine.
Aucune toxicité rénale cumulative n'a été observée. .
Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique ont été rapportées chez les patients recevant de la gemcitabine. Le traitement par gemcitabine doit être interrompu dès les premiers signes d'anémie hémolytique micro-angiopathique tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec thrombocytopénie concomitante, élévation de la bilirubine sérique, de la créatinine sérique, de l'urée sanguine ou de la LDH. L'insuffisance rénale peut ne pas être réversible même à l'arrêt du traitement et une dialyse peut être nécessaire.
Allergiques:
Des éruptions peuvent survenir et s'accompagner de prurit. L'éruption est habituellement faible, ne nécessite pas de réduction posologique et répond à un traitement local. Une desquamation, une vésiculation et une ulcération sont des effets secondaires rapportés occasionnellement.
Un bronchospasme a parfois été rapporté. Ce bronchospasme est habituellement d'intensité modérée et passager, mais il peut requérir un traitement parentéral. La gemcitabine ne doit pas être administrée aux patients ayant une hypersensibilité connue à ce produit. De rares cas de réaction anaphylactique ont été rapportés.
Cardiaques:
Des cas d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque congestive et d'arythmie ont été observés.
On a rapporté quelques cas d'hypotension.
Cutanés:
Des manifestations cutanéo-musculaires sévères à type de dermato-polymyosite, au niveau du site antérieurement irradié, ont été rapportées après administration successive de radiothérapie et gemcitabine.
Autres:
Un syndrome grippal rarement sévère peut survenir. Il est généralement de courte durée et nécessite rarement une diminution de la posologie. Fièvre, céphalées, dorsalgie, frissons, myalgies, asthénie et anorexie sont les symptômes les plus communément rapportés.
De même, une toux, une rhinite, des malaises, des sueurs et une insomnie sont couramment signalés. La fièvre et l'asthénie sont également rapportées comme symptômes isolés. Le mécanisme à la base de cette toxicité est inconnu. Le paracétamol peut en atténuer les symptômes.
dème périphérique, très rarement dème facial. L'dème périphérique est habituellement modéré et n'impose que rarement une réduction de la posologie, mais peut être douloureux; il est généralement réversible après l'arrêt de la gemcitabine. Le mécanisme à la base de cette toxicité est inconnu. Il n'y a aucune association avec des signes d'insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale.
Les effets secondaires suivants sont aussi couramment rapportés: alopécie (en général minime), somnolence.
Contre-indications
Hypersensibilité connue à la gemcitabine et aux excipients
Association concomitante de la gemcitabine et de la radiothérapie, en raison du risque de radiosensibilisation, d'apparition de fibroses pulmonaires et oesophagiennes sévères.
En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) .
Association gemcitabine/cisplatine chez l'insuffisant rénal sévère.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'emploi de la gemcitabine chez les femmes enceintes. Les expérimentations animales ont montré des effets toxiques sur la reproduction . Pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, il ne faut pas utiliser de médicaments cytotoxiques sauf en cas de nécessité absolue et lorsque les bénéfices potentiels pour la mère peuvent être supérieurs aux risques pour le ftus. Par conséquent, pour éviter toute grossesse, les femmes susceptibles de procréer et les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Il faut conseiller aux hommes traités par la gemcitabine de s'informer sur les possibilités de cryoconservation du sperme avant le traitement étant donné qu'un traitement par la gemcitabine peut rendre stérile.
Allaitement
On ignore si la gemcitabine est excrétée dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué en raison des effets néfastes potentiels sur le nouveau-né. Un sevrage est indispensable dans les cas où le traitement par la gemcitabine pendant l'allaitement est une nécessité absolue.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant l'effet de la gemcitabine sur la fertilité humaine. Chez l'animal, des effets indésirables de la gemcitabine ont été observés .
Surdosage
Il n'existe aucun antidote pour combattre un surdosage en gemcitabine. Des doses unitaires atteignant 5,7 g/m2 ont été administrées en perfusion intraveineuse en l'espace de 30 minutes tous les 15 jours; la toxicité a été cliniquement acceptable. En cas de suspicion de surdosage, il faut assurer une surveillance hématologique (numération-formule sanguine et plaquettes) et instaurer un traitement symptomatique, au besoin.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations contre-indiquées
+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle
Associations déconseillées
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
+ Antivitamines K(AVK)
La grande variabilité de la coagulabilité et de l'augmentation des risques thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les AVK et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par AVK, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée .
Radiothérapie
Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) - La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études précliniques et cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m2 de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment sophagite, et une pneumonathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume du traitement: 4 795 cm3]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d'une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m2 deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.
Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moins une semaine après l'irradiation.
Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, sophagite, colite et pneumopathie), lors de l'utilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.
Autres
Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés du fait du risque d'atteinte systémique potentiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.
Mises en garde et précautions
Mises en garde spéciales
En cas d'utilisation successive, la possibilité de radiosensibilisation grave justifie qu'un intervalle d'au moins 4 semaines sépare la chimiothérapie par la gemcitabine de la radiothérapie. Ce délai peut être raccourci si l'état clinique du patient l'exige.
Une toxicité accrue a été démontrée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence d'administration.
Comme d'autres agents cytotoxiques, la gemcitabine peut induire une aplasie médullaire qui se traduit par une anémie, une leucopénie et une thrombocytopénie. Cette thrombocytopénie est souvent sévère et nécessite parfois le recours aux transfusions plaquettaires. Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite généralement pas de réduction de la dose et rarement l'arrêt du traitement.
Hypersensibilité: de rares cas de réaction anaphylactique ont été rapportés.
Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne ou la fosphénytoïne
Précautions d'emploi
Les patients recevant de la gemcitabine doivent faire l'objet d'un suivi attentif. Les paramètres biologiques doivent être contrôlés par un laboratoire d'analyses médicales. Le traitement de l'éventuelle toxicité du médicament peut être requis.
Le traitement doit être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme pour d'autres cytotoxiques, il convient d'envisager la possibilité d'aplasie médullaire cumulée en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
Les patients recevant de la gemcitabine doivent faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi hématologique avec numération formule sanguine et plaquettes. Une suspension ou une modification du traitement doit être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée . Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement.
La gemcitabine sera utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques en l'absence d'étude. Une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine comprise entre 30 ml/mn et 80 ml/mn n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la gemcitabine.
L'utilisation de la gemcitabine devra être évitée chez la femme enceinte ou allaitante .
Ce médicament contient 0,7 mg de sodium par ml de solution reconstituée. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
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