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Genatib - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Genatib appartient au groupe appelés Inhibiteurs de protéine kinase. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L01XE02.

Principe actif: GÉFITINIB
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

LABORATOIRES ETHYPHARM (FRANCE) - Genatib 250 mg- comprimé pelliculé - 250 mg - - 2018-10-11


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé pelliculé - 250 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Genatib enregistré en France

Genatib 250 mg comprimé pelliculé

LABORATOIRES ETHYPHARM (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Composition et Présentations

GÉFITINIB250 mg

Posologie et mode d'emploi Genatib 250 mg comprimé pelliculé

Le traitement par GENATIB doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Posologie
La posologie recommandée de GENATIB est de un comprimé de 250 mg une fois par jour. Si une dose a été oubliée, elle doit être prise aussitôt que le patient s'en souvient. S'il reste moins de 12 heures avant la prise de la prochaine dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Les patients ne doivent pas prendre une double dose (deux doses en même temps) pour compenser une dose oubliée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de GENATIB n'ont pas été établies chez les enfants et chez les adolescents âgés de moins de 18 ans. Il n'y a pas d'utilisation justifiée du géfitinib dans l'indication du CBNPC dans la population pédiatrique.
Insuffisance hépatique
Les patients avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) suite à une cirrhose ont une augmentation des concentrations plasmatiques du géfitinib. Une surveillance étroite des effets indésirables chez ces patients doit être effectuée. Les concentrations plasmatiques ne sont pas augmentées chez les patients qui ont une élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), des phosphatases alcalines ou de la bilirubine liées à des métastases hépatiques .

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Présentations et l’emballage extérieur


Comment utiliser, Mode d'emploi - Genatib

Indications

GENATIB est indiqué en monothérapie chez les adultes dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l'EGFR-TK .

Pharmacodynamique

Le facteur de croissance épidermique (EGF) et son récepteur (EGFR [HER1; ErbB1]) ont été identifiés comme des facteurs importants dans le processus de croissance cellulaire et de prolifération des cellules normales et cancéreuses. La mutation activatrice de l'EGFR dans une cellule cancéreuse est un facteur important dans la croissance de la cellule tumorale en bloquant l'apoptose, en augmentant la production de facteurs angiogéniques et en facilitant les processus de métastases.
Le géfitinib est une petite molécule inhibitrice sélective de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique et est un traitement efficace pour les patients ayant une tumeur avec mutations activatrices de la tyrosine kinase de l'EGFR quelque soit la ligne de traitement. Aucune activité clinique significative n'a été montrée chez les patients ayant une tumeur sans mutation de l'EGFR.
Les mutations activatrices de l'EGFR les plus fréquentes (délétions dans l'exon 19 ; L858R) confèrent des données de réponses robustes étayant la sensibilité au géfitinib ; par exemple une survie sans progression HR (IC à 95 %) de 0,489 (0,336 ; 0,710) pour le géfitinib versus doublet de chimiothérapie [WJTOG3405]. Les données de réponse du géfitinib sont plus rares chez les patients dont les tumeurs présentent les mutations les moins fréquentes ; les données disponibles indiquent que les mutations G719X, L861Q et S7681 ont un effet sensibilisant ; et que la mutation T790M seule ou des insertions dans l'exon 20 seules sont des mécanismes de résistance.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale du géfitinib, l'absorption est modérément lente et le pic des concentrations plasmatiques de géfitinib est généralement atteint en 3 à 7 heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 59% chez les patients cancéreux. La prise de nourriture est sans effet significatif sur l'exposition au géfitinib. Dans un essai réalisé auprès de volontaires sains dont le pH gastrique a été maintenu au-dessus de 5, l'exposition au géfitinib a été réduite de 47%, vraisemblablement liée à une solubilité réduite du géfitinib dans l'estomac .
Distribution
Le géfitinib présente un volume de distribution moyen à l'équilibre de 1400 l, témoignant d'une diffusion tissulaire importante. La fixation aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 90%. Le géfitinib se lie à l'albumine sérique et à l'α1-glycoprotéine acide.
Les données in vitro montre que le géfitinib est un substrat de la protéine de transport membranaire Pg-p.
Biotransformation
Les données in vitro montrent que le CYP3A4 et le CYP2D6 sont les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 impliqué dans le métabolisme oxydatif du géfitinib.
Les études in vitro ont montré que le géfitinib a un potentiel limité d'inhibition du CYP2D6. Le géfitinib n'a montré chez l'animal aucun effet d'induction enzymatique et aucune inhibition significative de toute autre enzyme du cytochrome P450 (in vitro).
Chez l'homme, le géfitinib est fortement métabolisé. Cinq métabolites ont été complètement identifiés dans les excrétions et 8 métabolites dans le plasma. Le métabolite principal identifié est l'O-desméthyl géfitinib dont le pouvoir inhibiteur de la prolifération cellulaire stimulée par l'EGFR s'avère 14 fois moins puissant que celui du géfitinib et il n'a pas d'effet inhibiteur sur la croissance de la cellule tumorale chez la souris. Par conséquent, sa contribution à l'activité clinique du géfitinib est donc peu probable.
Il a été montré in vitro que l'O-desméthyl géfitinib est produit via le CYP2D6. Le rôle du CYP2D6 dans la clairance métabolique du géfitinib a été évalué dans un essai clinique chez des volontaires sains génotypés pour le statut CYP2D6. Chez les métaboliseurs lents, il n'a pas été observé de production mesurable d'O-desméthyl géfitinib. Les spectres d'exposition du géfitinib obtenus à la fois chez les métaboliseurs lents et rapides étaient larges et se chevauchaient, mais la moyenne de l'exposition du géfitinib est 2 fois plus élevée dans le groupe des métaboliseurs lents. Les moyennes les plus hautes des expositions susceptibles d'être atteintes chez les patients sans activité du CYP 2D6 pourraient être cliniquement significatives, sachant que les effets indésirables dépendent de la dose et de l'exposition.
Élimination
Le géfitinib est principalement excrété sous forme de métabolites dans les fèces, avec une élimination rénale du géfitinib et de ses métabolites qui représente moins de 4 % de la dose administrée.
La clairance plasmatique totale du géfitinib est de l'ordre de 500 ml/min et la demi-vie terminale moyenne est de 41 heures chez les patients cancéreux. L'administration de géfitinib une fois par jour se traduit par une accumulation d'un facteur de 2 à 8 avec un état d'équilibre atteint après 7 à 10 doses. A l'état d'équilibre, les concentrations dans le plasma circulant se maintiennent dans les limites d'un facteur de 2 à 3 sur l'intervalle de 24 heures entre deux administrations.
Populations particulières
D'après les analyses de pharmacocinétique de données de population réalisées chez des patients cancéreux, aucune relation n'a été identifiée entre la concentration prévisible à l'équilibre et l'âge des patients, le poids, le sexe, l'origine ethnique ou la clairance de la créatinine (au-dessus de 20 ml/min).
Insuffisance hépatique
Dans une étude clinique de phase I, ouverte, à la dose unique de 250 mg de géfitinib, chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère liée à une cirrhose (suivant la classification de Child-Pugh), il y a eu une augmentation de l'exposition dans tous ces groupes par rapport au sujet sain. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère, une augmentation moyenne de 3,1 fois de l'exposition au géfitinib a été observée.
Aucun de ces patients n'avait un cancer, tous avaient une cirrhose et quelques-uns avaient une hépatite. Cette augmentation pourrait être cliniquement significative sachant que les effets indésirables dépendent de la dose et de l'exposition au géfitinib.
Le géfitinib a été évalué dans un essai clinique chez 41 patients présentant une tumeur solide, avec une fonction hépatique normale ou une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classée selon le grade CTC à l'inclusion pour l'ASAT, les phosphatases alcalines et la bilirubine) due à des métastases hépatiques. Suite à une administration quotidienne de 250 mg de géfitinib, le temps d'atteinte à l'état d'équilibre, la clairance plasmatique totale (CmaxSS) et l'exposition à l'équilibre (ASC24SS) ont été similaires dans les groupes présentant une insuffisance hépatique modérée et une fonction hépatique normale. Les données de 4 patients avec une insuffisance hépatique sévère liée à la présence de métastases hépatiques suggèrent que les expositions à l'état d'équilibre sont également similaires à celles des patients à fonction hépatique normale.

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance
Dans les données poolées des études cliniques de phase III ISEL, INTEREST et IPASS (2462 patients traités par géfitinib) les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 20 % des patients, sont une diarrhée et des réactions cutanées (incluant éruption cutanée, acné, sécheresse cutanée et prurit). Les effets indésirables se manifestent habituellement au cours du premier mois de traitement et sont généralement réversibles. Environ 8 % des patients ont développé un effet indésirable sévère (Common Toxicity Criteria (CTC), grade 3 ou 4). Environ 3 % des patients ont arrêté le traitement suite à un effet indésirable.
Des affections pulmonaires interstitielles (API) sont survenues chez 1,3 % des patients, souvent sévères (CTC grade 3-4). Des cas avec évolution fatale ont été rapportés.
Liste tabulée des effets indésirables
Le profil de tolérance présenté dans le tableau 1 est issu du programme de développement clinique du géfitinib et de l'expérience après commercialisation. Les effets indésirables ont été classés par catégories de fréquence dans le tableau 1 dans la mesure du possible sur la base de l'incidence d'effets indésirables comparables rapportés dans la base de données regroupant les essais cliniques de phase III ISEL, INTEREST et IPASS (2462 patients traités par géfitinib).
Les fréquences d'apparition des effets indésirables sont définies comme suit :
Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (de ≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (de ≥1/1 000 à <1/100) ; rare (de ≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 Effets indésirables
Effets indésirables par classes de systèmes d'organes et fréquence
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents
Anorexie, légère ou modérée (CTC grade 1 ou 2)
Affections oculaires
Fréquents
Conjonctivite, blépharite et sécheresse oculaire*, généralement d'intensité légère (CTC grade 1)
Peu fréquents
Érosion de la cornée, réversible et parfois associée à une pousse aberrante des cils
Kératite (0,12%)
Affections vasculaires
Fréquents
Hémorragie, tels qu'épistaxis et
hématurie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents
Affections pulmonaires interstitielles (1,3 %), souvent sévères (CTC grade 3-4). Des cas d'évolution fatale ont été rapportés
Affections gastro-intestinales
Très fréquents
Diarrhée, généralement légère ou modérée (CTC grade 1 ou 2)
Vomissements, généralement d'intensité légère ou modérée (CTC grade 1 ou 2)
Nausées, généralement d'intensité légère (CTC grade 1)
Stomatite, essentiellement d'intensité légère (CTC grade 1)
Fréquents
Stomatite, essentiellement d'intensité légère (CTC grade 1)
Bouche sèche*, essentiellement d'intensité légère (CTC grade 1)
Peu fréquents
Pancréatite
Perforation gastro-intestinale
Affections hépatobiliaires
Très fréquents
Augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT), essentiellement légères à modérées
Fréquents
Augmentations de l'aspartate aminotransférase (ASAT), essentiellement légères à modérées
Augmentations de la bilirubine
totale, essentiellement légères à
modérées
Peu fréquents
Hépatite**
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents
Réactions cutanées, généralement une éruption pustuleuse légère ou modérée (CTC grade 1 ou 2), parfois démangeaisons avec sécheresse cutanée, incluant des fissures, sur une base érythémateuse
Fréquents
Affections unguéales
Alopécie
Réactions allergiques (1,1%), incluant des angioedèmes et de l'urticaire
Rares
Eruptions bulleuses incluant nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens Johnson et érythème polymorphe
Vascularite cutanée
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents
Augmentation asymptomatique de la créatininémie
Protéinurie
Cystite
Rares
Cystite hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents
Asthénie, essentiellement légère (CTC grade 1)
Fréquents
Fièvre
La fréquence des effets indésirables liée à des anomalies biologiques est basée sur la modification de 2 ou plus du grade CTC par rapport à la valeur initiale des patients d'après les normes du laboratoire.
* Cet effet indésirable peut être associé à d'autres situations cliniques à type de sécheresse (principalement des réactions cutanées) observées sous géfitinib.
** Cela inclut des cas isolés d'insuffisance hépatique qui ont, dans certains cas, conduit à une issue fatale.
Affections pulmonaires interstitielles (API)
Dans l'étude INTEREST, l'incidence rapportée des événements de type API était de 1,4 % (10 patients) dans le groupe géfitinib versus 1,1 % (8 patients) dans le groupe docétaxel. Un événement de type API a eu une issue fatale chez un patient ayant reçu du géfitinib.
Dans l'étude ISEL l'incidence des événements de type API dans la population globale de l'étude était approximativement de 1 % dans les deux bras de traitement. La majorité des événements de type API a été rapportée chez des patients d'origine asiatique et l'incidence des API chez ces patients recevant du géfitinib ou placebo, étaient d'environ 3 % et 4 % respectivement. Un événement de type affection pulmonaire interstitielle d'évolution fatale est survenue chez un patient sous placebo.
Dans une étude japonaise de surveillance post-commercialisation (3350 patients), le taux rapporté des événements de type affection pulmonaire interstitielle a été de 5,8 % chez des patients recevant du géfitinib. La proportion des événements de type API avec issue fatale étaient de 38,6 %.
Dans une étude clinique de phase III en ouvert (IPASS) chez 1217 patients, comparant géfitinib à une double chimiothérapie par carboplatine/paclitaxel en première ligne de traitement chez des patients avec un cancer bronchique avancé non à petites cellules en Asie, l'incidence des événements de type API a été de 2,6 % dans le bras géfitinib versus 1,4 % dans le bras carboplatine/paclitaxel.

Contre-indications

Allaitement .

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas être enceintes pendant le traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation du géfitinib chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction . Le risque potentiel chez l'être humain est inconnu. GENATIB ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si indispensable.
Allaitement
Le passage de géfitinib dans le lait maternel est inconnu. Le géfitinib et ses métabolites s'accumulent dans le lait maternel chez la rate allaitante . Le géfitinib est contre-indiqué en cas d'allaitement; de ce fait, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par le géfitinib .

Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage du géfitinib. Toutefois, lors d'essais cliniques de Phase I, un nombre limité de patients a reçu des doses journalières pouvant atteindre 1000 mg. Il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité de certains effets indésirables, essentiellement de la diarrhée et de l'éruption cutanée. Les effets indésirables associés à un surdosage devront être traités symptomatiquement, en particulier la diarrhée sévère sera prise en charge en fonction des signes cliniques. Dans une étude, un nombre limité de patients ont été traités hebdomadairement avec des doses de 1500 mg à 3500 mg. Dans cette étude, l'exposition à géfitinib n'a pas augmenté avec l'augmentation de la dose, les événements indésirables étaient pour la plupart d'intensité légère à modérée, et étaient en accord avec le profil de sécurité connu du géfitinib.

Interactions avec d'autres médicaments

Le métabolisme du géfitinib se fait via l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (principalement) et
via le CYP2D6.
Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du géfitinib
Les études in vitro ont montré que le géfitinib est un substrat de la p-glycoprotéine (P-gp). Les données disponibles ne suggèrent pas d'impact clinique de ce résultat in vitro.
Les substances qui inhibent le CYP3A4 peuvent diminuer la clairance du géfitinib. L'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants de l'activité du CYP3A4 (ex : kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromycine, télithromycine) peut augmenter les concentrations plasmatiques du géfitinib. L'augmentation peut avoir un effet clinique significatif puisque les effets indésirables sont liés à la dose et à la durée d'exposition. L'augmentation peut être plus élevée chez les patients avec un génotype métaboliseur lent du CYP2D6. Un traitement préalable avec l'itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) entraîne une augmentation de 80 % de l'aire sous la courbe moyenne du géfitinib chez les volontaires sains. Dans les situations d'un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, le patient doit être surveillé étroitement pour les effets indésirables du géfitinib.
Il n'existe aucune donnée concernant un traitement concomitant avec un inhibiteur du CYP2D6, mais les inhibiteurs puissants de cette enzyme peuvent entraîner une augmentation d'environ 2 fois des concentrations plasmatiques du géfitinib chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 . Si un traitement concomitant avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 est initié, le patient doit être surveillé étroitement pour les effets indésirables.
Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du géfitinib
Les substances qui ont une activité inductrice du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme et diminuer les concentrations plasmatiques du géfitinib et par conséquent diminuer l'efficacité du géfitinib. Un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (ex : phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, barbituriques ou millepertuis / Hypericum perforatum)) doit être évité. Un traitement préalable avec la rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4) a entraîné une réduction de 83 % de l'aire sous la courbe moyenne chez les volontaires sains .
Les substances qui entraînent une augmentation significative et durable du pH gastrique peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du géfitinib et par conséquent diminuer l'efficacité du géfitinib. De fortes doses d'anti-acides à courte durée d'action pourraient entraîner le même effet si pris régulièrement dans un intervalle de temps rapproché avec l'administration de géfitinib. L'administration concomitante du géfitinib avec la ranitidine à une dose provoquant une élévation du pH gastrique ≥ 5 a entraîné une diminution de l'aire sous la courbe moyenne de 47 % du géfitinib chez les volontaires sains .
Substances actives pouvant avoir leurs concentrations plasmatiques altérées par le géfitinib
Des études in vitro ont montré que le géfitinib a un potentiel limité à inhiber le CYP2D6. Lors d'une étude clinique réalisée chez des patients, le géfitinib a été co-administré avec le métoprolol (substrat du CYP2D6). Cela a résulté en une augmentation de 35 % de l'exposition au métoprolol. Une telle augmentation pourrait potentiellement être significative pour les substrats du CYP2D6 avec un index thérapeutique étroit. Lorsque l'utilisation des substrats du CYP2D6 est envisagée en association avec le géfitinib, une modification de la dose du substrat du CYP2D6 doit être envisagée en particulier pour les produits présentant une fenêtre thérapeutique étroite.
In vitro, le géfitinib inhibe la protéine de transport BCRP, mais la signification clinique de ce résultat est inconnue.
Autres interactions potentielles
Une augmentation de l'INR et/ou des épisodes hémorragiques ont été décrits chez certains patients prenant de façon concomitante de la warfarine .

Mises en garde et précautions

Lorsque l'utilisation de GENATIB est envisagée en tant que traitement du CBNPC localement avancé ou métastatique, il est important que la mutation de l'EGFR à partir du tissu tumoral soit recherchée pour tous les patients. Si un échantillon de la tumeur n'est pas analysable, de l'ADN tumoral circulant (ADNct) obtenu à partir d'un échantillon de sang (plasma) peut alors être utilisé.
Seul(s) un/des test(s) robuste(s), fiable(s) et sensible(s), ayant démontré son/leur habilité à déterminer le statut de la mutation de l'EGFR au sein la tumeur ou de l'ADNct, doi(ven)t être utilisé(s) pour éviter les déterminations de faux négatifs ou de faux positifs .
Affections pulmonaires interstitielles (API)
Des affections pulmonaires interstitielles (API), qui peuvent être aiguës dès le début, ont été observées chez 1,3% des patients traités par le géfitinib ; certains cas ont eu une évolution fatale . Si les patients présentent une aggravation des symptômes respiratoires, tels que dyspnée, toux et fièvre, le traitement par GENATIB doit être interrompu et le patient doit être examiné rapidement. En cas de confirmation d'une API, le traitement par GENATIB doit être arrêté et le patient pris en charge de manière appropriée.
Dans une étude pharmaco-épidémiologique japonaise cas-témoins chez 3159 patients ayant un CBNPC, sous géfitinib ou chimiothérapie, et suivis jusqu'à douze semaines, les facteurs de risque de survenue d'une API suivants (indépendamment du fait que le patient ait reçu géfitinib ou une chimiothérapie) ont été identifiés : tabagisme, indice de performance faible (PS ≥ 2), des preuves scannographiques de la diminution de la surface pulmonaire saine (≤ 50 %), diagnostic récent de CBNPC (< 6 mois), pneumopathie interstitielle pré-existante, âge (≥ 55 ans) et pathologie cardiaque associée. Une augmentation du risque d'API sous géfitinib par rapport à la chimiothérapie a été principalement observée durant les 4 premières semaines de traitement (OR ajusté 3,8 ; 95% IC 1,9 à 7,7) ; au-delà le risque relatif était plus faible (OR ajusté 2,5 ; 95% IC 1,1 à 5,8). Sous géfitinib ou chimiothérapie, le risque de mortalité chez les patients ayant développé une API est plus élevé chez les patients présentant les facteurs de risque suivants : tabagisme, preuves scannographiques de la diminution de la surface pulmonaire saine (≤ 50%), API pré-existante, âge (≥ 65 ans), et des zones étendues adhérentes à la plèvre (≥ 50%).
Hépatotoxicité et insuffisance hépatique
Des anomalies du bilan hépatique (incluant des augmentations de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la bilirubine) ont été observées, se présentant peu fréquemment sous forme d'hépatite . Il y a eu des cas isolés d'insuffisance hépatique qui ont, dans certains cas, conduit à une issue fatale. En conséquence, une surveillance régulière du bilan hépatique est recommandée. Le géfitinib devra être utilisé avec prudence en présence de modifications légères à modérées de la fonction hépatique. L'arrêt du traitement devra être envisagé en cas de modifications sévères.
Il a été observé qu'une insuffisance hépatique liée à une cirrhose entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de géfitinib .
Interactions avec d'autres médicaments
Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du géfitinib et réduire les concentrations plasmatiques du géfitinib. Par conséquent, la prise concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, barbituriques ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis/Hypericum perforatum) peut diminuer l'efficacité du traitement et doit être évitée .
Chez les patients avec un génotype CYP2D6 métaboliseur lent, un traitement avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du géfitinib. A l'initiation d'un traitement par un inhibiteur du CYP3A4, la survenue d'effets indésirables chez ces patients doit être étroitement surveillée .
Une élévation de l'INR (International Normalised Ratio) et/ou des épisodes hémorragiques ont été rapportés chez certains patients traités par la warfarine en association avec le géfitinib . Chez les patients traités simultanément par la warfarine et le géfitinib, le temps de prothrombine (TP) ou l'INR doivent être régulièrement contrôlés.
Les médicaments qui entraînent une augmentation significative et durable du pH gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent réduire la biodisponibilité et les concentrations plasmatiques du géfitinib et par conséquent en diminuer l'efficacité. Les anti-acides pris régulièrement dans un intervalle de temps rapproché avec l'administration de géfitinib peuvent avoir un effet similaire .
Les données des essais cliniques de phase II, avec utilisation concomittante du géfitinib et de vinorelbine, montrent que le géfitinib pourrait augmenter l'effet neutropéniant de la vinorelbine.
Lactose
GENATIB contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
GENATIB contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Précautions d'emploi complémentaires
Il faut recommander aux patients de demander immédiatement un avis médical s'ils développent une diarrhée sévère ou persistante, des nausées, des vomissements ou une anorexie qui pourraient indirectement entraîner une déshydratation. Ces symptômes doivent être pris en charge selon l'état clinique .
Les patients présentant des signes et symptômes aigus ou d'aggravation suggestifs d'une kératite tels que : inflammation de l'œil, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire et/ou un œil rouge doivent être immédiatement adressés à un ophtalmologiste.
Si un diagnostic de kératite ulcérative est confirmé, le traitement par le géfitinib doit être interrompu, et si les symptômes ne se résolvent pas ou si les symptômes réapparaissent à la réintroduction du géfitinib, un arrêt définitif devra être envisagé.
Dans un essai de phase I/II évaluant l'utilisation du géfitinib et de la radiothérapie dans une population pédiatrique, avec des patients nouvellement diagnostiqués avec une tumeur gliale cérébrale ou une tumeur gliale supratentorielle incomplètement réséquée, 4 cas (1 fatal) d'hémorragie du Système Nerveux Central (SNC) ont été rapportés parmi 45 enfants inclus. Dans le cadre d'un essai clinique avec géfitinib en monothérapie, un autre cas d'hémorragie du SNC a été observé chez un enfant souffrant d'un épendymome. Une augmentation du risque d'hémorragie cérébrale chez les patients adultes présentant un CBNPC et recevant du géfitinib n'a pas été établie.
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients prenant du géfitinib. Dans la plupart des cas, elles étaient associées à d'autres facteurs de risque connus, incluant l'administration concomitante de médicaments tels que des stéroïdes ou des AINS, des antécédents d'ulcères gastro-intestinaux, l'âge, le tabagisme ou des métastases intestinales au niveau de la perforation.

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