Les données pharmacocinétiques ont été obtenues chez des volontaires sains adultes, des patients transplantés rénaux adultes et des patients adultes atteints de sclérose en plaques.
Le métabolite pharmacologiquement actif à l'origine de l'efficacité est le phosphate de fingolimod.
Absorption :Le fingolimod est absorbé lentement (Tmax de 12 à 16 heures) et de façon importante (≥ 85 %). La biodisponibilité orale absolue apparente est de 93 % (intervalle de confiance à 95 % : 79-111 %). Après administration une fois par jour, l'état d'équilibre des concentrations sanguines est atteint en 1 à 2 mois et les concentrations à l'état d'équilibre sont d'environ 10 fois supérieures à celles observées après la dose initiale.
L'alimentation ne modifie pas la Cmax ou l'ASC (exposition) du fingolimod. La Cmax du phosphate de fingolimod est légèrement diminuée de 34 %, mais l'ASC n'est pas modifiée. Par conséquent, Gilenya peut être pris au cours ou en dehors des repas .
Distribution :Le fingolimod se distribue de façon importante dans les érythrocytes, la fraction liée aux cellules sanguines étant de 86 % ; celle du phosphate de fingolimod est plus faible (< 17 %). Le fingolimod et le phosphate de fingolimod sont fortement liés aux protéines (à plus de 99 %).
Le fingolimod est largement distribué dans les tissus corporels, avec un volume de distribution d'environ 1200 ± 260 litres.
Une étude chez quatre volontaires sains ayant reçu une dose intraveineuse unique d'un analogue radiomarqué du fingolimod a montré que le fingolimod pénétrait dans le cerveau. Dans une étude chez 13 patients de sexe masculin atteints de sclérose en plaques ayant reçu Gilenya 0,5 mg/j, la quantité moyenne de fingolimod (et de phosphate de fingolimod) dans le liquide séminal, à l'état d'équilibre, était approximativement 10 000 fois inférieure à la dose orale administrée (0,5 mg).
Biotransformation :Chez l'homme, le fingolimod est transformé par phosphorylation stéréosélective réversible en énantiomère(S) de phosphate de fingolimod pharmacologiquement actif. Le fingolimod est éliminé par métabolisme oxydatif, catalysé essentiellement par le CYP4F2 et possiblement d'autres isoenzymes, puis dégradation similaire à celles des acides gras en métabolites inactifs. La formation d'analogues du fingolimod de type céramide non polaires pharmacologiquement inactifs a également été observée. L'isoenzyme principale impliquée dans le métabolisme du fingolimod est partiellement identifiée et peut être soit le CYP4F2 soit le CYP3A4.
Après administration orale d'une dose unique de fingolimod marqué au 14C, les principaux composés apparentés au fingolimod dans le sang, évalués par leur contribution à l'ASC de la radioactivité totale jusqu'au 34e jour post-dose, sont le fingolimod (23 %), le phosphate de fingolimod (10 %) et les métabolites inactifs (métabolite acide carboxylique M3 [8 %], métabolite céramide M29 [9 %] et métabolite céramide M30 [7 %]).
Élimination :La clairance sanguine du fingolimod est de 6,3 ± 2,3 l/h et la demi-vie terminale apparente moyenne (t1/2) est de 6 à 9 jours. Les concentrations sanguines de fingolimod et de phosphate de fingolimod diminuent parallèlement pendant la phase terminale, avec des demi-vies comparables pour les deux composés.
Après administration orale, environ 81 % de la dose sont excrétés lentement dans les urines sous forme de métabolites inactifs. Le fingolimod et le phosphate de fingolimod ne sont pas éliminés sous forme inchangée dans les urines, mais sont les principaux composants retrouvés dans les fèces, à des quantités représentant pour chacun moins de 2,5 % de la dose. Après 34 jours, 89 % de la dose administrée sont retrouvés.
Linéarité :Après administrations répétées une fois par jour de doses de 0,5 mg ou 1,25 mg, les concentrations de fingolimod et de phosphate de fingolimod augmentent de façon apparemment proportionnelle à la dose.
Populations particulières :La pharmacocinétique du fingolimod et du phosphate de fingolimod n'est pas différente entre les hommes et les femmes, entre les différents groupes ethniques ou chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère.
Aucune modification de la Cmax du fingolimod n'est observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classes A, B et C de Child-Pugh), mais l'ASC du fingolimod est augmentée de respectivement 12 %, 44 % et 103 %. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la Cmax du phosphate de fingolimod est diminuée de 22 % et l'ASC n'est pas modifiée significativement. La pharmacocinétique du phosphate de fingolimod n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La demi-vie d'élimination apparente du fingolimod n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, mais elle est prolongée d'environ 50 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Le fingolimod ne doit pas être administré chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) . Le fingolimod doit être instauré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée .
L'expérience clinique et les données pharmacocinétiques chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Gilenya doit être administré avec prudence chez les patients âgés de 65 ans ou plus .
Population pédiatrique :Chez les patients pédiatriques (âgés de 10 ans ou plus), les concentrations de phosphate de fingolimod augmentent de façon apparemment proportionnelle à la dose entre 0,25 mg et 0,5 mg.
La concentration de phosphate de fingolimod à l'état d'équilibre est environ 25 % plus faible chez les patients pédiatriques (âgés de 10 ans ou plus) après l'administration quotidienne de 0,25 mg ou 0,5 mg de fingolimod que la concentration atteinte chez les patients adultes traités par fingolimod 0,5 mg une fois par jour.
Aucune donnée n'est disponible chez les patients pédiatriques âgés de moins de 10 ans.