Giotrif - Résumé des caractéristiques du médicament

Absorption : Après administration orale de Giotrif, les Cmax d'afatinib ont été observées après environ 2 à 5 heures. Les valeurs de la Cmax et de l'ASC0-∞ ont augmenté légèrement plus que la proportionnelle dans l'intervalle de doses allant de 20 mg à 50 mg de Giotrif. L'exposition systémique à l'afatinib a diminué de 50 % (Cmax) et 39 % (ASC0-∞) en cas d'administration avec un repas riche en graisse par rapport à l'administration à jeun. Sur la base des données de pharmacocinétique de population dérivées des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux, une diminution moyenne de 26 % de l'ASCτ,ss a été observée lorsque des aliments ont été consommés au cours des 3 heures précédant la prise de Giotrif ou 1 heure après la prise. Les aliments ne doivent donc pas être consommés au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de Giotrif .

Distribution : In vitro, la fixation de l'afatinib aux protéines plasmatiques humaines est de l'ordre de 95 %. L'afatinib se lie aux protéines à la fois de manière non covalente (fixation habituelle aux protéines) et covalente.

Biotransformation : Les réactions métaboliques catalysées par des enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l'afatinib in vivo. Les principaux métabolites circulants de l'afatinib ont été des adduits covalents formés avec les protéines.

Élimination : Dans l'espèce humaine, l'afatinib est principalement excrété dans les fèces. Après l'administration d'une solution buvable de 15 mg d'afatinib, 85,4 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 4,3 % dans les urines. La molécule mère afatinib a représenté 88 % de la dose retrouvée. L'afatinib est éliminé avec une demi-vie effective d'environ 37 heures. Par conséquent, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques d'afatinib a été atteint dans les 8 jours avec des administrations répétées d'afatinib, se traduisant par une accumulation d'un facteur de 2,77 (ASC0-∞) et 2,11 (Cmax). La demi-vie terminale a été estimée à 344 heures chez les patients traités pendant plus de 6 mois par l'afatinib.

Populations particulières : Insuffisance rénale : Moins de 5 % d'une dose unique d'afatinib est excrété par voie rénale. L'exposition à l'afatinib chez des patients insuffisants rénaux a été comparée à l'exposition chez des volontaires sains après administration d'une dose unique de 40 mg de Giotrif. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (n = 8 ; DFGe 30-59 ml/min/1,73 m2 selon la formule MDRD [Modification of Diet in Renal Disease], l'exposition était de 101 % (Cmax) et de 122 % (ASC0-tz) comparativement à leurs témoins sains. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (n = 8 ; DFGe 15-29 ml/min/1,73 m2 selon la formule MDRD), l'exposition était de 122 % (Cmax) et de 150 % (ASC0-tz) comparativement à leurs témoins sains. Sur la base de cet essai et de l'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essais cliniques menés sur différents types de tumeur, il a été conclu qu'il n'était pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe 30-59 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73 m2), mais les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère devaient être surveillés . Giotrif n'a pas été étudié chez les patients dont le DFGe est < 15 ml/min/1,73 m2) ou qui sont sous dialyse.Insuffisance hépatique : L'afatinib est essentiellement éliminé par excrétion biliaire/fécale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B), l'exposition a été similaire à celle observée chez les volontaires sains après l'administration d'une dose unique de 50 mg de Giotrif. Cela est cohérent avec les données de pharmacocinétique de population dérivées des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux (cf Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières ci-dessous). Aucune adaptation de la posologie initiale n'apparaît nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée . La pharmacocinétique de l'afatinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières : Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée chez 927 patients atteints d'un cancer (764 avec un CBNPC) traités par Giotrif en monothérapie. Aucune adaptation de la posologie initiale n'a été considérée comme nécessaire pour chacune des covariables suivantes étudiées.

• Age :Aucun impact significatif de l'âge (intervalle : 28 ans-87 ans) sur la pharmacocinétique de l'afatinib n'a été observé.
• Poids corporel :L'exposition plasmatique (ASCτ,ss) a augmenté de 26 % pour un patient de 42 kg (2,5e percentile) et elle a diminué de 22 % pour un patient de 95 kg (97,5e percentile) par rapport à un patient pesant 62 kg (poids corporel médian des patients de la population générale de patients).
• Sexe :L'exposition plasmatique a été plus élevée de 15 % chez les femmes (ASCτ,ss, corrigée pour le poids corporel) que chez les hommes.
• Ethnie :L'ethnie n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'afatinib sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population portant sur les groupes ethniques Asiatiques, Blancs et Noirs. Les données issues de groupes ethniques Noirs étaient limitées.
• Insuffisance rénale :L'exposition à l'afatinib a augmenté de façon modérée avec la diminution de la clairance de la créatinine (ClCr, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault), c'est-à-dire que pour un patient avec une ClCr de 60 ml/min ou 30 ml/min, l'exposition (ASCτ,ss) à l'afatinib a augmenté de respectivement 13 % et 42 % et, pour un patient avec une ClCr de 90 ml/min ou 120 ml/min, elle a diminué de respectivement 6 % et 20 % comparativement à un patient avec une ClCr de 79 ml/min (ClCr médiane des patients de la population générale de patients analysée).
• Insuffisance hépatique :Aucune modification significative de l'exposition à l'afatinib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, identifiée sur la base d'anomalies des tests de la fonction hépatique. Les données disponibles pour l'insuffisance hépatique modérée et sévère sont limitées.
• Autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients :Les autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients ayant eu un impact significatif sur l'exposition à l'afatinib ont été les suivants : indice de performance ECOG, taux de lactate déshydrogénase, taux de phosphatases alcalines et de protéines totales. L'amplitude de l'effet de ces covariables à l'échelle individuelle a été considérée comme non cliniquement pertinente.Les antécédents tabagiques, la consommation d'alcool (données limitées) ou la présence de métastases hépatiques n'ont pas eu d'impact significatif sur la pharmacocinétique de l'afatinib.

Autres informations sur les interactions médicamenteuses : Interactions avec les systèmes de transport des médicaments : Les données in vitro ont indiqué que des interactions médicamenteuses avec l'afatinib dues à l'inhibition des transporteurs OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et OCT3 sont considérées comme peu probables.Interactions avec les enzymes du cytochrome P450 (CYP) : Dans l'espèce humaine, il a été montré que les réactions métaboliques catalysées par les enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l'afatinib. Environ 2 % de la dose d'afatinib ont été métabolisés par le FMO3 et la N-déméthylation dépendant du CYP3A4 était trop faible pour être quantitativement détectée. L'afatinib n'est pas un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du CYP. Par conséquent, il est peu probable que ce médicament interagisse avec d'autres médicaments qui modulent ou sont métabolisés par les enzymes du CYP.Effet de l'inhibition de l'UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) sur l'afatinib : Les données in vitro ont indiqué que des interactions médicamenteuses avec l'afatinib dues à l'inhibition de l'UGT1A1 sont considérées comme peu probables.