Posologie et mode d'emploi Glucovance 1000 mg/5 mg comprimé pelliculé
Posologie
Voie orale.
Réservé à l'adulte.
Généralités
Comme pour tout agent hypoglycémiant, la posologie doit être adaptée en fonction de la réponse métabolique individuelle (glycémie, HbA1c).
Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 mL/min)
Initiation du traitement
Le traitement sera débuté avec le dosage de la combinaison fixe correspondant aux doses de metformine et de glibenclamide initialement prescrites. La posologie sera ensuite progressivement augmentée, si besoin, en fonction des résultats biologiques.
Adaptation posologique
L'adaptation posologique se fera toutes les 2 semaines ou plus, par palier de 1 comprimé de chlorhydrate de metformine/glibenclamide 500 mg/2,5 mg, en fonction des résultats glycémiques.
Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale et éviter la survenue d'hypoglycémies.
Chez les patients déjà traités par une association de metformine et de glibenclamide, il est possible de remplacer deux comprimés de chlorhydrate de metformine/glibenclamide 500 mg/2,5 mg par un comprimé de GLUCOVANCE 1000 mg/5 mg.
Posologie maximale recommandée
La posologie maximale recommandée est de 3 comprimés de GLUCOVANCE 1000 mg/5 mg par jour.
Association à un traitement à l'insuline
Aucune donnée clinique n'est disponible en association à un traitement par insuline.
Insuffisance rénale
Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.
La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique doivent être évalués avant d'envisager l'initiation d'un traitement par la metformine chez les patients avec un DFG < 60 mL/min.
Si aucun dosage adéquat de Glucovance n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à la place de l'association fixe.
DFG mL/min
Metformine
Glibenclamide
60-89
La dose journalière maximale est de 3 000 mg.
Une diminution de la dose peut être envisagée selon la détérioration de la fonction rénale.
Aucune réduction de dose requise.
45-59
La dose journalière maximale est de 2 000 mg. La dose d'initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale.
La dose journalière maximale est de 10,5 mg.
30-44
La dose journalière maximale est de 1 000 mg.
La dose d'initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale.
La dose journalière maximale est de 10,5 mg. L'initiation du traitement n'est pas recommandée en raison du risque d'hypoglycémie.
< 30
La metformine est contre-indiquée
Population gériatrique
La posologie de GLUCOVANCE doit être adaptée à la fonction rénale (commencer par 1 comprimé de GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg). Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire .
Sujet âgé de 65 ans et plus : la posologie initiale et les doses d'entretien du glibenclamide doivent être prudemment adaptées pour diminuer le risque d'hypoglycémie. Le traitement doit débuter avec la plus petite dose disponible et augmenter progressivement si nécessaire .
Population pédiatrique
L'utilisation de GLUCOVANCE n'est pas recommandée chez l'enfant .
Mode d'administration
La répartition des prises dépend de la posologie quotidienne pour un patient donné, soit :
1 prise par jour, le matin avec le petit-déjeuner pour une posologie de 1 comprimé/jour ;
2 prises/jour, matin et soir, pour une posologie de 2 comprimés par jour ;
3 prises par jour, matin, midi et soir, pour une posologie de 3 comprimés par jour ;
Les comprimés doivent être pris au moment des repas. La répartition des prises sera adaptée en fonction des habitudes alimentaires de chaque patient. Cependant, toute prise de comprimé doit être suivie d'un repas suffisamment riche en glucides afin d'éviter la survenue d'épisodes hypoglycémiques.
En cas d'administration concomitante de GLUCOVANCE avec un chélateur des acides biliaires, il est recommandé de prendre GLUCOVANCE au moins 4 heures avant le chélateur des acides biliaires afin de minimiser le risque de diminution d'absorption .
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Glucovance comprimé pelliculé est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) PVC-Aluminium de 30 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2010-09-21
plaquette(s) PVC-Aluminium de 60 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC-Aluminium de 90 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Glucovance 500 mg/2,5 mg comprimé pelliculé
Merck Santé SAS (FRANCE)
Dosage: 390 mg+2,5 mg
Glucovance 500 mg/5 mg comprimé pelliculé
Merck Santé SAS (FRANCE)
Dosage: 390 mg+5 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Glucovance
Indications
Traitement du diabète de type 2 chez l'adulte, en substitution d'une bithérapie par metformine et glibenclamide, chez des patients dont l'équilibre glycémique est stable et bien contrôlé.
Pharmacodynamique
La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes :
1. en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogénèse et la glycogénolyse ;
2. au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose ;
3. enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène-synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT).
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les taux de triglycérides. Dans les études cliniques conduites jusqu'à présent avec l'association metformine et glibenclamide, ces effets favorables sur le métabolisme lipidique n'ont pas été retrouvés.
Le glibenclamide, sulfamide de deuxième génération à demi-vie de moyenne durée, diminue rapidement la glycémie par stimulation de la sécrétion d'insuline par le pancréas, cet effet étant dépendant de la présence de cellules bêta dans les îlots Langerhansiens.
La stimulation de la sécrétion d'insuline par le glibenclamide en réponse à un repas est primordiale.
Chez le diabétique, l'administration de glibenclamide entraîne une majoration de la réponse insulinotrope postprandiale. Les réponses postprandiales de sécrétion d'insuline et de peptide-C restent augmentées après au moins 6 mois de traitement.
La metformine et le glibenclamide agissent par des mécanismes distincts mais complémentaires au niveau de sites d'actions différents. Le glibenclamide stimule la sécrétion pancréatique d'insuline ; la metformine, par son action sur la sensibilité périphérique (muscle squelettique) et hépatique à l'insuline, diminue la résistance cellulaire périphérique à l'insuline.
Chez les patients diabétiques, de type 2, insuffisamment équilibrés par un traitement par metformine ou glibenclamide en monothérapie associé à un régime adapté et à l'exercice physique, les résultats d'essais cliniques randomisés en double aveugle contre des produits de référence ont montré un effet additif de l'association metformine glibenclamide sur le contrôle glycémique.
Population pédiatrique
Une étude clinique de 26 semaines, randomisée en double aveugle, chez 167 patients pédiatriques âgés de 9 à 16 ans avec un diabète de type 2 insuffisamment équilibrés par un régime et l'exercice physique, avec ou sans traitement antidiabétique oral, a montré qu'une association fixe de chlorhydrate de metformine 250 mg et de glibenclamide 1,25 mg n'était pas plus efficace que le chlorhydrate de metformine ou le glibenclamide dans la réduction de l'HbA1c de base. Par conséquent, GLUCOVANCE ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques.
Pharmacocinétique
LIEES A L'ASSOCIATION
La biodisponibilité de la metformine et du glibenclamide au sein de l'association est comparable à celle observée lors de la prise simultanée d'un comprimé de glibenclamide et d'un comprimé de metformine. La prise de nourriture ne modifie pas la biodisponibilité de la metformine au sein de l'association. La prise de nourriture ne modifie pas la biodisponibilité du glibenclamide mais augmente sa vitesse d'absorption.
LIEES A LA METFORMINE
Absorption
Après une administration orale d'un comprimé de metformine, la concentration maximale plasmatique (Cmax) est atteinte en 2h30 (tmax) environ.
Chez le sujet sain, la biodisponibilité absolue d'un comprimé de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50 % à 60 %. Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les selles est de 20 à 30 %.
Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire. Aux doses et schémas posologiques habituels, les concentrations plasmatiques de metformine à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 5 µg/ml, même aux posologies maximales.
Distribution
La fixation aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution.
Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.
Biotransformation
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.
Elimination
La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/mn, indiquant une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.
En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.
LIEES AU GLIBENCLAMIDE
Absorption
Après une administration orale, le glibenclamide est très fortement absorbé (> 95 %). La concentration plasmatique maximale est atteinte en environ 4 heures.
Distribution
Le glibenclamide est fortement lié à l'albumine plasmatique (99 %), pouvant expliquer certaines interactions médicamenteuses.
Biotransformation
Le glibenclamide est complètement métabolisé par le foie en deux métabolites. L'insuffisance hépatocellulaire diminue le métabolisme et ralentit de manière importante son élimination.
Elimination
Le glibenclamide est éliminé sous forme de métabolites par voie biliaire (60 %) et rénale (40 %).
L'élimination est complète en 45 à 72 heures. La demi-vie d'élimination terminale est de 4 à 11 heures.
L'excrétion biliaire des métabolites augmente en cas d'insuffisance rénale, proportionnellement à la sévérité de l'atteinte rénale, jusqu'à une clairance de la créatinine de 30 ml/min. Ainsi l'élimination du glibenclamide n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale tant que la clairance de la créatinine reste supérieure à 30 ml/mn.
Population pédiatrique
Il n'y a pas de différence dans la pharmacocinétique du glibenclamide et de la metformine entre des patients pédiatriques et des adultes en bonne santé de même poids et de même sexe.
Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents au début du traitement sont les suivants : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour prévenir ces effets indésirables, il est recommandé de fractionner la dose de GLUCOVANCE en 2 ou 3 prises quotidiennes et d'augmenter progressivement les doses.
Des troubles visuels transitoires peuvent apparaître au début du traitement en raison d'une baisse de la glycémie.
Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement par GLUCOVANCE. La fréquence est définie de la manière suivante : très fréquent : > 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100, rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Ces effets sont réversibles à l'arrêt du traitement.
Rares : leucopénie, thrombopénie
Très rares : agranulocytose, anémie hémolytique, aplasie médullaire et pancytopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypoglycémie
Peu fréquents : crises de porphyries hépatiques et cutanées.
Très rares :
Acidose lactique .
Diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec une réduction des taux sériques lors d'un traitement de longue durée par la metformine. Il est recommandé d'envisager une telle étiologie lorsqu'un patient présente une anémie mégaloblastique.
Effet antabuse en cas d'ingestion d'alcool.
Affections du système nerveux
Fréquents : perturbations du goût.
Affections oculaires
Des troubles visuels temporaires peuvent apparaître lors de l'initiation du traitement, dus à la diminution de la glycémie.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents : symptômes gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour éviter ces troubles digestifs, il est recommandé d'administrer GLUCOVANCE en 2 ou 3 prises dans la journée. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Des réactions croisées avec les sulfamides et leurs dérivés peuvent survenir.
Rares : réactions cutanées telles que prurit, urticaire, éruption maculo-papuleuse.
Très rares : vascularite allergique cutanée ou viscérale, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, photosensibilisation, urticaire pouvant évoluer vers un choc anaphylactique.
Affections hépatobiliaires
Très rares : anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatites nécessitant l'interruption du traitement.
Investigations
Peu fréquent : élévation moyenne à modérée de l'uricémie et de la créatininémie.
Très rare : hyponatrémie.
Contre-indications
Diabète de type 1 (insulinodépendant), précoma diabétique.
Tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l'acidose lactique, l'acidocétose diabétique).
Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min).
Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale telles que : déshydratation, infection grave, choc.
Maladie (en particulier maladie aiguë ou maladie chronique aggravée) pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telles que : insuffisance cardiaque en décompensation, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc.
Aucune donnée préclinique et clinique sur des grossesses exposées à GLUCOVANCE n'est disponible.
Risque lié au diabète
Le diabète (gestationnel ou permanent), lorsqu'il n'est pas équilibré, est à l'origine d'une augmentation des malformations congénitales et de la mortalité périnatale. En période périconceptionnelle, un équilibre aussi bon que possible du diabète doit être réalisé, afin de réduire le risque malformatif.
Risque lié à la metformine
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères sur la grossesse, le développement embryonnaire ou ftal, l'accouchement ou le développement postnatal.
Le nombre limité de données sur l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'indique pas une augmentation du risque d'anomalies congénitales.
Risque lié au glibenclamide
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un effet malformatif ou foetotoxique du glibenclamide lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
Conduite à tenir
La rééquilibration du diabète permet de normaliser le déroulement de la grossesse pour cette catégorie de patientes. GLUCOVANCE ne doit pas être utilisé comme traitement antidiabétique pendant toute la durée de la grossesse.
Seule l'insuline doit être utilisée pour obtenir un équilibre glycémique adéquat.
Il est recommandé d'effectuer le relais d'un traitement oral par l'insuline dès l'instant qu'une grossesse est envisagée ou en cas de découverte fortuite d'une grossesse exposée à ce médicament. Une surveillance néonatale de la glycémie est recommandée.
Allaitement
La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet indésirable n'a été observé chez le nouveau-né et le nourrisson allaité par des femmes traitées exclusivement avec de la metformine. Cependant, en l'absence de données concernant le passage dans le lait maternel du glibenclamide chez l'homme, et compte tenu du risque d'hypoglycémie néonatale, ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement.
Fertilité
La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée par l'administration de doses de metformine allant jusqu'à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme rapportée à la surface corporelle.
La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée par l'administration orale de doses de glibenclamide de 100 et 300 mg/kg/jour.
Surdosage
En raison de la présence d'un sulfamide hypoglycémiant, un surdosage peut entraîner une hypoglycémie .
En raison de la présence de metformine, un surdosage important ou l'existence de facteurs de risque associés peuvent conduire à une acidose lactique . L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates et de la metformine par hémodialyse.
La clairance plasmatique du glibenclamide peut être prolongée chez les patients souffrant d'une pathologie hépatique. Du fait de la forte liaison du glibenclamide aux protéines, le glibenclamide n'est pas éliminé par dialyse.
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