Absorption
La résorption du triazolam est rapide. Le Tmax varie de 0,5 à 4 heures selon les sujets. La biodisponibilité est pratiquement complète.
Distribution
La liaison aux protéines est proche de 90 %. Les circonstances qui modifient l'alpha-1-glycoprotéine acide retentissent sur la fraction libre, et donc sur le volume de distribution du triazolam.
La demi-vie d'élimination plasmatique du triazolam est très brève: elle varie selon les individus de 1 à 4 heures environ.
Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe de produits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développement d'une tolérance.
Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le placenta et le lait maternel.
Métabolisme et élimination
Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des benzodiazépines, ce qui explique le faible pourcentage de triazolam inchangé retrouvé au niveau urinaire.
Le métabolite du triazolam est formé par hydroxylation et présente une activité pharmacologique.
Il est ensuite glycuroconjugué, ce qui aboutit à une substance hydrosoluble éliminée dans les urines.
Populations à risque
Sujet âgé: le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre et des demi-vies. Il importe de diminuer les doses.
Insuffisant hépatique: la clairance totale diminue, tandis que la fraction libre et le volume de distribution sont augmentés.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations contre-indiquées
+ Itraconazole, kétoconazole
Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration importante de la sédation.
Associations déconseillées
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et apparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Antiprotéases: amprénavir, lopinavir, ritonavir
Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
+ Diltiazem, vérapamil
Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
+ Macrolides: érythromycine, josamycine
Quelques cas de majoration des effets indésirables du triazolam (troubles du comportement) ont été rapportés.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Antiprotéases: atazanavir, indinavir, nelfinavir, saquivanir
Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par l'antiprotéase.
+ Cimétidine ≥ 800 mg/j
Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par la cimétidine.
+ Fluconazole
Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration importante de la sédation.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du triazolam pendant le traitement par le fluconazole.
+ Macrolide: clarithromycine
Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par la clarithromycine.
+ Stiripentol
Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par le stiripentol.
Associations à prendre en compte
+ Autres dépresseurs du système nerveux central: dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution autres que buprénorphine); neuroleptiques; barbituriques; anxiolytiques; autres hypnotiques; antidépresseurs sédatifs; antihistaminiques H1 sédatifs; antihypertenseurs centraux; baclofène; thalidomide, pizotifène.
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
De plus, pour les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), barbituriques: risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Buprénorphine
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.
Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.
Mises en garde
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE:
L'effet sédatif ou hypnotique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.
DEPENDANCE:
Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique.
Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance:
durée du traitement,
dose,
antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.
Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.
Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène de sevrage.
Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale: insomnie, céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité.
D'autres symptômes sont plus rares: agitation voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.
Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement.
Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.
L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance.
Des cas d'abus ont également été rapportés.
PHENOMENE DE REBOND
Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbation de l'insomnie qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés.
AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES
Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise.
Pour diminuer ces risques, il est conseillé de prendre le médicament immédiatement avant le coucher et de se mettre dans les conditions les plus favorables pour une durée de sommeil ininterrompue de plusieurs heures.
TROUBLES DU COMPORTEMENT
Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire:
Peuvent être observés:
aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,
idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique,
désinhibition avec impulsivité,
euphorie, irritabilité,
amnésie antérograde,
suggestibilité.
Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de:
comportement inhabituel pour le patient,
comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient,
conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.
Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.
RISQUE D'ACCUMULATION
Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies .
Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.
Une adaptation posologique peut être nécessaire .
SUJET AGE
Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.
Précautions particulières d'emploi
La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolisme ou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non .
Une insomnie peut révéler un trouble physique ou psychiatrique sous-jacent. La persistance ou l'aggravation de l'insomnie après une période courte de traitement rend nécessaire une réévaluation du diagnostic clinique.
DUREE DE TRAITEMENT
Elle doit être clairement énoncée au patient, en fonction du type de l'insomnie .
CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR
Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.
MODALITES D'ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT
Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.
Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'insomnie qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.
Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.
SUJET AGE, INSUFFISANT RENAL, INSUFFISANT HEPATIQUE
Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie. La dose de 0,125 mg par jour ne sera pas dépassée .
INSUFFISANT RESPIRATOIRE
Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).