Hantrux - Résumé des caractéristiques du médicament

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité absolue de l'alendronate chez la femme par voie orale est d'environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu'on l'administre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeuner normal. Lorsque l'alendronate est administré une heure ou une demi-heure avant un petit déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique (valeur estimée à 0,46 % et 0,39 %). Dans les études réalisées dans l'ostéoporose, l'alendronate a été efficace lorsqu'on l'a administré 30 minutes au moins avant les premiers aliments ou boissons de la journée.

La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'alendronate a été administré au cours d'un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ont suivi. L'administration concomitante d'alendronate avec du café ou du jus d'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.

Chez le sujet sain, l'administration de 20 mg de prednisone par voie orale (3 fois par jour pendant 5 jours) n'a pas produit de changement cliniquement significatif de la biodisponibilité orale de l'alendronate (augmentation moyenne comprise entre 20 % et 44 %).

Les études chez le rat à la dose d' 1mg/kg par voie intraveineuse montrent que l'alendronate initialement réparti dans les tissus mous, est ensuite rapidement redistribué au niveau de l'os ou excrété dans les urines. Le volume moyen de distribution à l'équilibre est au moins de 28 l. chez l'homme. Après administration d'alendronate per os à doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détection analytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 78 %.

Aucun métabolisme de l'alendronate n'a été mis en évidence, ni chez l'homme ni chez l'animal.

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique d'alendronate marqué au C¹⁴, environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans les urines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité n'est retrouvée dans les fèces. A la suite d'une dose intraveineuse de 10 mg, la clairance rénale de l'alendronate est de 71 ml/mn, et la clairance systémique ne dépasse pas 200 ml/min. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les 6 heures qui suivent l'administration par voie intraveineuse.

On estime que la demi-vie terminale chez l'homme est supérieure à 10 ans, reflétant ainsi la libération de l'alendronate à partir du squelette.

Chez le rat, l'alendronate n'est pas excrété par les systèmes rénaux de transport acides ou basiques. L'alendronate n'est donc pas susceptible d'interférer avec d'autres substances sur ce système d'excrétion chez l'homme.

Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne se dépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal, aucune preuve d'une saturation de la captation osseuse n'a été mise en évidence dans une étude à long terme après administration intraveineuse de doses répétées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu'aucune donnée ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l'animal, l'élimination d'alendronate par le rein soit diminuée chez les patientes ayant une insuffisance rénale. En conséquence, on pourrait s'attendre à une accumulation quelque peu supérieure d'alendronate dans l'os chez les patientes ayant une insuffisance rénale .

Dans une étude clinique d'une durée d'un an chez des femmes ménopausées ayant une ostéoporose, les profils globaux de sécurité d'emploi avec les comprimés d'acide alendronique 70 mg une fois par semaine (n=519) et l'acide alendronique 10 mg/jour (n=370) ont été similaires.

Dans deux études cliniques d'une durée de trois ans chez des femmes ménopausées (acide alendronique 10 mg : n=196, placebo : n=397) avec un protocole pratiquement identique, les profils globaux de sécurité d'emploi avec l'acide alendronique 10 mg/jour et un placebo ont été similaires.

Les évènements indésirables rapportés par les investigateurs comme possiblement, probablement ou définitivement liés au médicament sont présentés ci-dessous s'ils sont survenus chez ≥ 1 % soit chez des patientes traitées dans l'un ou l'autre des groupes thérapeutiques de l'étude d'1 an, soit chez ≥ 1 % des patientes traitées par l'acide alendronique 10 mg/jour et à une incidence supérieure à celle des patientes sous placebo dans les études de 3 ans.

Les évènements indésirables suivants ont également été rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la commercialisation :

Définition des fréquences : Très fréquents (≥ 1/10), Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), Très rares (<1/10 000 y compris les cas isolés).

Rare : réactions d'hypersensibilité dont urticaire et angio-œdème.

Rare : hypocalcémie symptomatique, souvent associée à des facteurs de risques^§.

Fréquent : céphalées, étourdissement^†.

Inconnu : dysgueusie^†.

Peu fréquent : inflammation de l'œil (uvéite, sclérite, épisclérite).

Fréquent : vertiges^†.

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effet indésirable de la classe des bisphosphonates).

Fréquent : douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée, flatulence, ulcération œsophagienne*, dysphagie, ballonnement abdominal, régurgitation acide.

Peu fréquent : nausée, vomissements, gastrite, œsophagite*, érosions œsophagiennes*, méloéna^†.

Rare : sténose œsophagienne*, ulcérations oropharyngées*, PUS (perforation, ulcères, saignement) de la partie haute du tractus gastro-intestinal^§.

Fréquent : alopécie^†, prurit^†.

Peu fréquent : Rash, érythème.

Rare : rash avec photosensibilité, réactions cutanées sévères, y compris Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique^‡.

Très fréquent : douleurs musculo-squelettiques (os, muscle, articulation) qui peut parfois être sévères^†§.

Fréquent : gonflement des articulations^†.

Rare : ostéonécrose de la mâchoire^‡§. Fractures fémorales atypiques sous trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates) ^#.

Fréquent : asthénie†, œdème périphérique†.

Peu fréquent : symptômes transitoires de type réactions aiguës (myalgie, malaise et, rarement, fièvre), généralement observés en début de traitement†.

^§ .

^† Fréquence dans les essais cliniques était similaire dans le groupe médicament et le placebo.

* .

^‡ Cet effet indésirable a été identifié grâce à la surveillance post-commercialisation. La fréquence des « rare » a été estimée sur la base des essais cliniques pertinents

^# Identifié depuis la commercialisation.

L'alendronate peut causer une irritation locale de la muqueuse gastro-intestinale haute. En raison du potentiel d'aggravation de la pathologie sous-jacente, la prudence est recommandée en cas d'administration d'alendronate chez les patientes présentant des troubles gastro-intestinaux hauts en évolution, tels que dysphagie, lésions œsophagiennes, gastrite, duodénite, ulcères, ou des antécédents récents (au cours de l'année précédente) de pathologie gastro-intestinale majeure telle que ulcère gastroduodénal ou une hémorragie gastro-intestinale évolutive, ou encore une intervention chirurgicale sur le tractus gastro-intestinal supérieur autre qu'une pyloroplastie .

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitant l'hospitalisation), telles qu'œsophagites, ulcères de l'œsophage et érosions œsophagiennes, suivies dans de rares cas d'une sténose de l'œsophage, ont été rapportées chez des patientes recevant de l'alendronate. Les médecins doivent donc rester vigilants en cas de signe ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne et il doit être ordonné aux patientes d'interrompre la prise d'alendronate et de consulter un médecin en cas d'apparition de symptômes d'irritation œsophagienne tels qu'une dysphagie, douleur à la déglutition ou douleur rétrosternale, apparition ou aggravation de brûlures d'estomac.

Le risque d'événements indésirables sévères au niveau de l'œsophage apparaît plus important chez les patientes qui ne prennent pas l'alendronate correctement et/ou qui continuent à prendre de l'alendronate après l'apparition de symptômes indicateurs d'une irritation œsophagienne. Il est très important que des instructions posologiques complètes soient fournies au patient et qu'elles soient bien comprises par celle-ci . Les patientes doivent être informées qu'elles encourent une augmentation du risque de problème œsophagien en cas de non-respect de ces instructions.

Bien qu'aucun risque accru n'ait été observé dans le cadre d'études cliniques importantes, des ulcères gastriques et duodénaux ont été rapportés dans de rares cas (après la mise sur le marché), dont certains sévères et avec complications. Une relation de causalité ne peut être écartée.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par des bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients traités pour ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.

Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant un traitement par bisphosphonates chez les patients ayant des facteurs de risques concomitants (par exemple: cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes, mauvaise hygiène buccodentaire).

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, les interventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l'état des patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonate. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'y a pas de données disponibles suggérant qu'une interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.

Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenir pour chaque patient basée sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été rapportées chez les patientes prenant des bisphosphonates. Dans le cadre d'une utilisation postérieure à la mise sur le marché, ces symptômes ont rarement été sévères et/ou invalidants . Le délai d'apparition des symptômes a varié d'une journée à plusieurs mois après le début du traitement. Ces symptômes ont disparu chez la plupart des patients après l'interruption du traitement. Ils sont réapparus chez un sous-groupe après réintroduction du même médicament ou d'un autre bisphosphonate.

Il doit être ordonné aux patientes, en cas d'oubli d'une dose d'HANTRUX, d'en prendre un comprimé le matin suivant la prise de conscience de leur oubli. Elles ne doivent pas prendre deux comprimés le même jour et doivent reprendre un rythme d'un comprimé par semaine, comme prévu à l'origine le jour de leur choix.

L'alendronate n'est pas recommandé chez les patientes présentant une insuffisance rénale où la FG est inférieure à 35 ml/min .

Les causes d'ostéoporose autres que la carence ostrogénique et le vieillissement doivent être considérées.

L'hypocalcémie doit être corrigée avant d'entamer le traitement par l'alendronate . Les autres troubles du métabolisme minéral (tels que la carence en vitamine D et l'hypoparathyroïdie) doivent également faire l'objet d'un traitement efficace. Chez les patientes présentant ces pathologies, la concentration sérique en calcium et les symptômes d'hypocalcémie doivent être surveillés durant le traitement par HANTRUX.

En raison des effets positifs de l'alendronate sur la minéralisation accrue de la substance osseuse, des baisses des concentrations sériques de calcium et de phosphate peuvent se produire. Celles-ci sont généralement légères et asymptomatiques. Toutefois, une hypocalcémie symptomatique a été rapportée dans de rares cas, qui ont parfois été sévères et sont souvent apparus chez des patients présentant des facteurs de prédisposition (ex. hypoparathyroïdie, carence en vitamine D et malabsorption du calcium).

Il est particulièrement important de veiller à un apport suffisant en calcium et vitamine D chez les patientes recevant des corticoïdes.