Hycamtin - Résumé des caractéristiques du médicament

Distribution :La pharmacocinétique du topotécan après administration orale a été évaluée chez les patients atteints de cancer après administration de doses de 1,2 à 3,1 mg/m2/jour et 4 mg/m2/jour pendant 5 jours. La biodisponibilité du topotécan oral (sous forme totale et lactone) chez l'homme est d'environ 40 %. Les concentrations plasmatiques du topotécan total (i.e. formes lactone et carboxylate) et du topotécan lactone (forme active) présentent un pic respectivement à environ 2 heures et 1,5 heure, et diminuent de manière biexponentielle avec une demi-vie moyenne terminale d'environ 3,0 à 6,0 heures. L'imprégnation totale (ASC) augmente à peu près proportionnellement avec la dose. Il n'y a pas, ou peu, d'accumulation du topotécan lors de l'administration de doses répétées journalières et il n'a pas été mis en évidence de modification des paramètres pharmacocinétiques après administration de doses multiples. Les études précliniques indiquent une faible liaison du topotécan aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.

Biotransformation :La voie principale de clairance du topotécan est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert. A part l'hydrolyse, le topotécan est principalement éliminé par les reins, dont une petite partie est métabolisée en un métabolite N-déméthylé (SB-209780) identifié dans le plasma, les urines et les fèces.

Elimination :La quantité totale de molécules apparentées au topotécan après 5 jours de traitement quotidien retrouvées représente 49 à 72 % de la dose de topotécan administrée par voie orale. Approximativement, 20 % est éliminé sous forme de topotécan total et 2 % sous forme de N-déméthyl-topotécan dans l'urine. L'élimination fécale du topotécan sous forme totale représente 33 % alors que l'élimination fécale du N-déméthyl-topotécan est de 1,5 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 6 % (intervalle entre 4 et 8 %) de l'ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l'urine et les fèces. Les dérivés O-glucurono-conjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan ont été retrouvés dans les urines. Le rapport moyen des ASC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 % à la fois pour le topotécan total et le topotécan lactone.In vitro, le topotécan n'a pas inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).Après la coadministration de l'inhibiteur de ABCB1 (P-gp) et ABCG2 (BCRP), d'elacridar (GF120918), à 100 à 1000 mg avec du topotécan oral, l'ASC(0-∞) du topotécan lactone et du topotécan total augmentait d'environ 2,5 fois .L'administration de ciclosporine A (15 mg/kg) par voie orale, un inhibiteur des transporteurs ABCB1 (P-gp) et ABCC1 (MRP-1), également métabolisé par l'enzyme CYP3A4, dans les 4 heures suivant la prise de topotécan oral a augmenté l'ASC normalisée à la dose du topotécan lactone et du topotécan total respectivement d'environ 2,0 et 2,5 fois .La mesure de l'imprégnation était similaire après un repas riche en graisse et à jeun alors que le Tmax était retardé de 1,5 à 3 heures (topotécan lactone) et de 3 à 4 heures (topotécan total).

Populations particulières :Insuffisance hépatique :Les propriétés pharmacocinétiques du topotécan oral n'ont pas été étudiées chez les patients avec une insuffisance hépatique .Insuffisance rénale :Les résultats d'une analyse croisée suggèrent qu'une exposition au topotécan lactone, forme active du topotécan après administration, augmente avec la diminution de la fonction rénale. La moyenne géométrique des valeurs de l'ASC(0-∞) à dose normalisée de topotécan lactone était de 9,4, 11,1 et 12,0 ng × h/ml chez des sujets dont la valeur de la clairance de la créatinine était, respectivement, supérieure à 80 ml/min, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min. Dans cette analyse, la clairance de la créatinine était calculée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault. Des résultats similaires ont été obtenus en utilisant le débit de filtration glomérulaire (ml/min) estimé par la formule MDRD corrigée pour le poids. Les patients avec une clairance de la créatinine > 60 ml/min ont été inclus dans les études d'efficacité/tolérance du topotécan. Par conséquent, l'utilisation d'une dose initiale normale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère est considérée comme établie .A un même degré d'insuffisance rénale, les patients coréens insuffisants rénaux sont généralement plus exposés que les patients non asiatiques. La signification clinique de ces observations n'est pas totalement élucidée. Chez les patients coréens, les moyennes géométriques des valeurs de l'ASC(0-∞) à dose normalisée de topotécan lactone étaient de 7,9, 12,9 et 19,7 ng × h/ml chez les sujets dont les valeurs de la clairance de la créatinine étaient respectivement supérieures à 80 ml/min, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min . Il n'y a pas d'autres données sur les patients asiatiques insuffisants rénaux que celles disponibles sur les patients coréens.Sexe :Une analyse croisée incluant 217 patients avec des tumeurs solides à un stade avancé indiquait que le sexe ne modifiait pas la pharmacocinétique d'Hycamtin gélule de manière cliniquement pertinente.

Distribution :Après une perfusion intraveineuse de topotécan de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m2/jour sur cinq jours, il a été démontré que topotécan a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (DS 22), correspondant à environ 2/3 du flux sanguin hépatique. Son volume de distribution était également important, près de 132 l (DS 57), et sa demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (ASC) a augmenté à peu près proportionnellement à la dose. Il n'y a pas ou peu d'accumulation du topotécan lors de l'administration de doses répétées journalières et il n'a pas été mis en évidence de modification des paramètres pharmacocinétiques après administration de doses multiples. Les études pré cliniques indiquent une faible liaison du topotécan aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.

Biotransformation :L'élimination du topotécan n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. La voie principale de clairance du topotécan est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.La métabolisation représente moins de 10 % de l'élimination du topotécan. Un métabolite N-déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou égale à la molécule mère a été montrée sur des modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fèces. Le rapport moyen des ASC métabolite/molécule mère était < 10 %, à la fois pour le topotécan total et le topotécan lactone. Un dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan a été identifié dans l'urine.

Élimination : La quantité totale de molécules apparentées au topotécan retrouvées représente 71 à 76 % de la dose de topotécan administrée par voie IV sur 5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous forme de topotécan total et 3 % sous forme de N-déméthyl-topotécan dans l'urine. L'élimination fécale du topotécan sous forme totale représente 18 % alors que l'élimination fécale du N-déméthyl-topotécan est de 1,7 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7 % (intervalle entre 4 et 9 %) de l'ensemble des molécules apparentées au topotécan retrouvées dans l'urine et les fèces. Moins de 2 % du dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et O-glucurono-conjugué du N-déméthyl-topotécan sont retrouvés dans les urines.Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent la présence d'une faible quantité de topotécan N-déméthylé. In vitro, le topotécan n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).Lorsque le topotécan est administré en association avec le cisplatine (cisplatine à J1, topotécan de J1 à J5), la clairance du topotécan était diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 l/h/m2 versus 21,3 l/h/m2 [n = 9]) ; cf Interactions.

Populations particulières :Insuffisance hépatique :La clairance plasmatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à 67 % par rapport au groupe témoin. La demi-vie du topotécan a augmenté d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance plasmatique du topotécan total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que d'environ 10 % par rapport aux patients du groupe témoin.Insuffisance rénale :La clairance plasmatique chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/min) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a diminué légèrement et, par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal modéré, la clairance plasmatique du topotécan a été réduite à 34 % de la valeur du groupe témoin. La demi-vie moyenne est passée de 1,9 à 4,9 heures.Age/poids :Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs, dont l'âge, le poids et l'ascite, n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du topotécan total (formes active et inactive).Population pédiatrique :La pharmacocinétique du topotécan administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 à 2,4 mg/m2 chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des doses allant de 2,0 à 5,2 mg/m2 chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3) et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente concernant la pharmacocinétique du topotécan observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes atteints d'une tumeur solide ou d'une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des conclusions précises.

Dans les études de détermination de dose réalisées chez 523 patientes en rechute d'un cancer de l'ovaire et 631 patients en rechute d'un cancer du poumon à petites cellules, la toxicité hématologique du topotécane en monothérapie est dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Aucun signe de toxicité cumulative hématologique et non hématologique n'a été observé.

Le profil d'effets indésirables du topotécane associé au cisplatine dans les études menées chez des patientes atteintes de cancer du col de l'utérus concorde avec celui observé avec le topotécane administré en monothérapie. La toxicité hématologique globale est moindre chez les patientes recevant le topotécane en association avec le cisplatine par rapport au topotécane en monothérapie, mais plus élevée qu'avec le cisplatine administré seul.

D'autres effets indésirables ont été observés lors de l'association du topotécane avec le cisplatine, mais ils ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n'ont pas été imputés au topotécane. La liste complète des effets indésirables associés au cisplatine est disponible dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ce médicament.

Les données de tolérance relatives au topotécane en monothérapie sont présentées ci-après.

Dans la liste ci-dessous, les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue (ensemble des événements rapportés). Les conventions de fréquence sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données existantes).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Les effets indésirables ci-dessus peuvent survenir avec une plus grande fréquence chez les patients ayant un faible indice de performance .

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques et non hématologiques ci-dessous correspondent aux rapports d'effets indésirables dont la relation avec le traitement par le topotécane est jugée certaine ou possible.

Neutropénie : une neutropénie sévère (polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) au cours du cycle 1 a été observée chez 55% des patients, d'une durée ≥ sept jours chez 20% et, au total, chez 77% des patients (39% des cycles). En association avec une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection a été observée chez 16% des patients au cours du cycle 1 et au total chez 23% des patients (6% des cycles). Le délai médian de survenue d'une neutropénie sévère a été de neuf jours et la durée médiane de sept jours. La neutropénie sévère a persisté plus de sept jours dans 11% des cycles au total. Sur l'ensemble des patients traités au cours des essais cliniques (incluant ceux ayant présenté une neutropénie sévère et ceux n'en ayant pas présenté), 11% (4% des cycles) ont développé une fièvre et 26% (9% des cycles) ont développé une infection. De plus, 5% de l'ensemble des patients traités (1% des cycles) ont présenté une septicémie .

Thrombocytopénie : sévère (numération plaquettaire inférieure à 25 x 10⁹/l) chez 25% des patients (8% des cycles), modérée (numération plaquettaire inférieure comprises entre 25,0 et 50,0 x 10⁹/l) chez 25% des patients (15% des cycles). Le délai médian de survenue d'une thrombopénie sévère a été de 15 jours et la durée médiane de cinq jours. Des transfusions de plaquettes ont été pratiquées dans 4% des cycles. De cas peu fréquent de séquelles cliniquement significatives, y compris le décès par hémorragie tumorale, ont été rapportés.

Anémie : modérée à sévère (Hb £ 8,0 g/dl) chez 37% des patients (14% des cycles). Des transfusions de concentrés globulaires ont été réalisées chez 52% des patients (21% des cycles).

Les effets indésirables non hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordres gastro-intestinaux tels que nausées (52%), vomissements (32%), diarrhée (18%), constipation (9%) et inflammation des muqueuses (14%). La fréquence des nausées, vomissements, diarrhée et inflammation muqueuse sévère (grade 3 ou 4) a été respectivement de 4%, 3%, 2% et 1%.

Des douleurs abdominales modérées ont également été rapportées chez 4% des patients.

Une fatigue a été observée chez 25% et une asthénie chez 16% environ des patients recevant du topotécane. La fréquence de la fatigue et de l'asthénie sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 3% et 3%.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30% des patients et une alopécie partielle chez 15%.

Les autres événements sévères survenus chez des patients et jugés imputables ou probablement imputables au topotécane ont été l'anorexie (12%), le malaise (3%) et l'hyperbilirubinémie (1%).

De rares cas de réaction d'hypersensibilité à type d'éruption cutanée, d'urticaire, d'œdème angioneurotique et de réaction anaphylactique ont été rapportés. Au cours des essais cliniques, une éruption cutanée a été rapportée chez 4% des patients et un prurit chez 1,5%.