Posologie et mode d'emploi Imeth 10 mg comprimé sécable
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde et psoriasis
Mise en garde importante concernant la posologie du méthotrexate :
Le méthotrexate utilisé dans le traitement de pathologies rhumatismales, du psoriasis, ou du rhumatisme psoriasique, doit être pris une seule fois par semaine.
Une erreur dans la dose de méthotrexate prise peut conduire à des effets indésirables graves, qui peuvent être fatals.
Veuillez lire très attentivement ce paragraphe du Résumé des Caractéristiques du Produit.
Le méthotrexate doit être prescrit uniquement par des médecins ayant l'expérience de ses diverses propriétés et de son mode d'action. Le méthotrexate est administré une fois par semaine.
Le prescripteur doit préciser le jour de prise sur l'ordonnance.
Un autre dosage de ce médicament est disponible pour des posologies qui ne sont pas adaptées à ce dosage.
Polyarthrite rhumatoïde
La posologie habituelle est de 7,5 mg à 15 mg une fois par semaine. La dose hebdomadaire prescrite peut être répartie en trois prises sur 24 heures. La posologie peut être adaptée progressivement jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale, sans excéder une dose hebdomadaire totale de 20 mg. Par la suite, la posologie doit être diminuée à la dose efficace la plus faible possible, la réponse thérapeutique étant obtenue généralement dans les 6 semaines.
Psoriasis
Avant d'instaurer le traitement, il est recommandé d'administrer au patient une dose test de 2,5 mg à 5 mg pour exclure la possibilité d'effets toxiques inattendus. Si les analyses biologiques appropriées sont normales après une semaine, le traitement peut débuter. La posologie habituelle est de 7,5 mg à 15 mg une fois par semaine.
La dose hebdomadaire prescrite peut être répartie en trois prises sur 24 heures. Si nécessaire, la dose hebdomadaire totale peut être augmentée jusqu'à 25 mg. Par la suite, la posologie doit être diminuée à la dose efficace la plus faible possible en fonction de la réponse thérapeutique, qui est généralement obtenue en 4 à 8 semaines.
Le patient doit être pleinement informé des risques impliqués et il convient de surveiller étroitement l'apparition d'une toxicité hépatique en contrôlant la fonction hépatique avant l'instauration du traitement par le méthotrexate, puis tous les deux à quatre mois pendant le traitement. L'objectif du traitement doit être d'administrer la dose la plus faible possible, avec une période de repos la plus longue possible. Le traitement par le méthotrexate peut permettre le retour à un traitement topique conventionnel, qui doit être encouragé.
Sujets âgés
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients âgés. Une diminution de la posologie doit être envisagée du fait de l'altération des fonctions hépatiques et rénales et de la diminution des réserves d'acide folique liées au vieillissement.
Patients atteints de déficience hépatique
Le méthotrexate doit être administré avec grande précaution, voire ne pas être administré, chez les patients atteints d'une maladie hépatique ou ayant déjà souffert d'une affection hépatique, tout particulièrement si elle est liée à l'alcool .
Patients atteints d'insuffisance rénale
Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale . La dose doit être adaptée comme suit :
Clairance de la créatinine (ml/min)
Dose
≥ 60
100%
30-59
50%
< 30
Le méthotrexate ne doit pas être utilisé
Utilisation chez les patients présentant un espace de distribution supplémentaire (épanchements pleuraux, ascites)
Chez les patients ayant un espace de distribution supplémentaire, la demi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu'à 4 fois plus que la durée normale, une réduction ou, dans certains cas, un arrêt d'administration du méthotrexate peuvent être nécessaires.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Imeth comprimé sécable est disponible dans les emballages suivants:
pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 10 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2010-11-01
pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 16 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 24 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 25 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 30 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 100 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Imeth 10 mg/0,4 ml solution injectable
Nordic Group B.V. (PAYS-BAS)
Dosage: 25 mg
Composition et Présentations
MÉTHOTREXATE
25 mg
sous forme de :MÉTHOTREXATE DISODIQUE
Posologie et mode d'emploi Imeth 10 mg/0,4 ml solution injectable
Choriocarcinome placentaire: de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.
Autres tumeurs solides: 30 à 50 mg/m2, les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.
Leucémie aiguë lymphoblastique: traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.
Hautes doses
L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.
Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant: le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central: à la dose de 3 g/m2/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.
Ostéosarcome: administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.
Lymphome malin non hodgkinien: le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.
Voie intra-artérielle
Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle: 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 ml de solution glucosée isotonique.
Modalités d'administration
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Choriocarcinome placentaire: de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptés suivant la réponse et la tolérance.
Autres tumeurs solides: de 30 à 50 mg/m2, les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.
Leucémie aiguë lymphoblastique: traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.
Hautes doses L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.
Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant: le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central: à la dose de 3 mg/m2:jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.
Ostéosarcome: administration en préopératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.
Lymphome malin non hodgkinien: le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.
Voie intra-artérielle
Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle: 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 ml de solution glucosé isotonique.
Modalités d'administration
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire, dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets; Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter les manipulations des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Imeth solution injectable est disponible dans les emballages suivants:
1 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,4 ml avec 2 tampon(s) alcoolisé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
4 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,4 ml avec 8 tampon(s) alcoolisé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2016-04-04
24 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,4 ml avec 48 tampon(s) alcoolisé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
6 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,4 ml avec 12 tampon(s) alcoolisé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Imeth 12,5 mg/0,5 ml solution injectable
Nordic Group B.V. (PAYS-BAS)
Dosage: 25 mg
Imeth 15 mg/0,6 ml solution injectable
Nordic Group B.V. (PAYS-BAS)
Dosage: 25 mg
Imeth 17,5 mg/0,7 ml solution injectable
Nordic Group B.V. (PAYS-BAS)
Dosage: 25 mg
Imeth 2,5 mg comprimé
NORDIC PHARMA (FRANCE)
Dosage: 2,5 mg
Imeth 20 mg/0,8 ml solution injectable
Nordic Group B.V. (PAYS-BAS)
Dosage: 25 mg
Imeth 22,5 mg/0,9 ml solution injectable
Nordic Group B.V. (PAYS-BAS)
Dosage: 25 mg
Imeth 25 mg/ml solution injectable
Nordic Group B.V. (PAYS-BAS)
Dosage: 25 mg
Imeth 7,5 mg/0,3 ml solution injectable
Nordic Group B.V. (PAYS-BAS)
Dosage: 25 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Imeth
Indications
IMETH est indiqué dans le traitement :
de la polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte,
des formes polyarticulaires actives et sévères de l'arthrite juvénile idiopathique, en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),
du psoriasis vulgaris sévère et invalidant ne répondant pas de manière adéquate aux autres formes de traitements conventionnels telles que la photothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes, et du rhumatisme psoriasique sévère chez l'adulte,
des formes légères à modérées de la maladie de Crohn, utilisé seul ou en association aux corticostéroïdes, chez les patients adultes réfractaires ou intolérants aux thiopurines.
Pharmacodynamique
Le méthotrexate (acide 4-amino-10-méthylfolique) est un antagoniste de l'acide folique qui inhibe la réduction de l'acide folique et la prolifération des cellules tissulaires. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par une voie de transport actif des folates réduits. Du fait de la polyglutamation du méthotrexate induite par l'enzyme folylpolyglutamylate synthétase (FPGS), la durée de l'effet cytotoxique de la substance active dans la cellule augmente. Le méthotrexate est une substance phase-dépendante dont la principale action est dirigée sur la phase S du cycle cellulaire. Il agit généralement de façon plus efficace sur les tissus en prolifération active tels que les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules ftales, l'épithélium cutané, les muqueuses buccale et intestinale et les cellules de la vessie. Comme la prolifération des cellules malignes est plus importante que celles des cellules normales, le méthotrexate peut ralentir leur prolifération sans causer cependant de dommages irréversibles aux tissus sains.
Le folinate de calcium est un acide folique qui est utilisé pour protéger les cellules saines des effets toxiques du méthotrexate. Après être entré dans la cellule via un transporteur spécifique, il est converti en folates actifs et il empêche l'inhibition de la synthèse d'ADN et d'ARN.
Mécanisme d'action
Le méthotrexate est un analogue de l'acide folique qui appartient à la classe des agents cytotoxiques connus sous le nom d'antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe donc la synthèse de l'ADN. Il n'a pas encore été clairement déterminé si l'efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunodépresseur. On ignore également dans quelle mesure une augmentation (sous l'effet du méthotrexate) de la concentration extracellulaire en adénosine au niveau des zones inflammatoires contribue à ces effets.
Pharmacocinétique
Absorption
Après administration orale, le méthotrexate est absorbé au début du tractus gastro-intestinal. Administré à faibles doses (7,5 mg/m2 à 80 mg/m2 de surface corporelle), le méthotrexate a une biodisponibilité moyenne d'environ 70%, mais des variations inter- et intra-individuelles considérables sont possibles (25 à 100%). Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures. La biodisponibilité après administration sous-cutanée, intraveineuse et intramusculaire a été démontrée comme similaire.
Distribution
Environ 50 % du méthotrexate se lie aux protéines sériques. Au moment de la distribution dans les tissus de l'organisme, des concentrations élevées du médicament sous forme de polyglutamates sont observées, en particulier dans le foie, les reins et la rate, et peuvent persister pendant des semaines ou des mois. Quand il est administré à faibles doses, le méthotrexate passe dans les liquides organiques en quantités minimes ; à fortes doses (300 mg/kg de masse corporelle), des concentrations comprises entre 4 et 7 µg/ml ont été mesurées dans les liquides organiques. La demi-vie terminale est de 6 à 7 heures en moyenne, mais présente des variations importantes (3 à 17 heures). La demi-vie peut être prolongée jusqu'à 4 fois sa valeur normale chez les patients qui possèdent un espace de distribution tiers (épanchement pleural, ascite).
Biotransformation
Environ 10 % de la dose de méthotrexate administrée est métabolisée au niveau du foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.
Elimination
L'élimination se fait principalement par voie rénale, sous forme inchangée, par filtration glomérulaire et sécrétion active au niveau du tubule proximal.
Environ 5 à 20 % du méthotrexate et 1 à 5 % du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. Il existe un important cycle entérohépatique.
En cas d'insuffisance rénale, l'élimination est fortement retardée. L'altération de l'élimination, en cas d'insuffisance hépatique, n'est pas connue.
Le méthotrexate traverse la barrière placentaire chez le rat et le singe.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Imeth en fonction de la voie d'administration
L'effet du méthotrexate administré par voie orale semble être dose-dépendant. Le pic sérique est atteint en 1 à 2 heures. En général, une dose de méthotrexate inférieure ou égale à 30 mg/m2 est absorbée rapidement et complètement. La biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale est élevée (80 % à 100 %) à des doses ≤ 30 mg/m2. La saturation de l'absorption débute à des doses supérieures à 30 mg/m2 et l'absorption est incomplète aux doses supérieures à 80 mg/m2.
Près de la moitié du méthotrexate absorbé se lie de façon réversible aux protéines sériques, mais elle est facilement distribuée dans les tissus. Près de 41 % de la dose sont excrétés tel quel dans l'urine, au cours des six premières heures, et 90 % au bout de 24 heures. Une proportion plus faible de la dose est excrétée dans la bile où elle subit un cycle entérohépatique prononcé.
La demi-vie est approximativement de 3 à 10 heures pour un traitement à faible dose et de 8 à 15 heures pour un traitement à forte dose. Si la fonction rénale est altérée, la concentration de méthotrexate dans le sérum et les tissus peut augmenter rapidement. La demi-vie peut être prolongée jusqu'à 4 fois sa valeur normale chez les patients qui possèdent un espace de distribution supplémentaire (épanchement pleural, ascite).
Effets indésirables
La fréquence et la sévérité des effets indésirables dépendent de la posologie et de la fréquence d'administration de IMETH. Néanmoins, des effets indésirables graves pouvant survenir même à faible dose, un suivi médical régulier et fréquent des patients est indispensable.
La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont identifiés précocement. En cas d'effets indésirables, il convient de réduire la posologie ou d'interrompre le traitement et de prendre des mesures appropriées . Le traitement par méthotrexate doit être réinstauré avec prudence, après évaluation attentive de la nécessité de ce traitement et mise en place d'une surveillance accrue pour détecter une éventuelle réapparition de la toxicité.
La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : effets très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Des informations plus détaillées sont reprises dans le tableau ci-après. Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.
Les effets indésirables suivants peuvent se produire :
Classification MedDRA
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare/fréquence indéterminée
Infections et infestations
Septicémie, infections (incluant réactivation d'une infection chronique inactive) pouvant être fatales dans certains cas
Accès sévères de dépression médullaire, anémie aplasique. Lymphadénopathie, syndromes lymphoprolifératifs (partiellement réversibles, voir « description » ci-dessous), hyperéosinophilie et neutropénie.
Les premiers signes de ces complications potentiellement fatales peuvent être : fièvre, maux de gorge, ulcérations de la muqueuse buccale, symptômes grippaux, épuisement marqué, épistaxis et pétéchies/ ecchymoses. L'administration de méthotrexate doit être immédiatement interrompue en cas de diminution significative de la numération de la formule sanguine.
Affections du système immunitaire
Réactions allergiques, choc anaphylactique
Immunosuppression, hypogamma-globulinémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diabète de type I
Affections psychiatriques
Dépression, confusion
Sautes d'humeur
Insomnie
Affections du système nerveux
Maux de tête, fatigue, somnolence
Vertige, convulsions
Douleur, asthénie musculaire ou paresthésies des extrémités, altérations du goût (goût métallique), méningite aseptique aiguë avec méningisme (paralysie, vomissements).
Fréquence indéterminée : leuco-encéphalopathie
Affections oculaires
Troubles visuels graves
Conjonctivite, rétinopathie
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Cas isolés de lymphome, qui ont régressé dans un certain nombre de cas à l'arrêt du traitement par méthotrexate. Une étude récente n'a pas pu établir que le traitement par méthotrexate augmentait l'incidence des lymphomes.
Affections vasculaires
Hypotension, événements thromboemboliques
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Complications pulmonaires dues à une alvéolite/pneumonie interstitielle et décès associés à ces complications (indépendamment de la dose et de la durée du traitement par méthotrexate). Les symptômes typiques peuvent être : maladie générale ; toux sèche irritative ; essoufflement progressant vers une dyspnée au repos, douleur thoracique, fièvre.
Fibrose pulmonaire
Pharyngite, apnée, réactions similaires à l'asthme bronchique avec toux, dyspnée et anomalies pathologiques lors des tests de la fonction pulmonaire
Pneumonie à Pneumocystis carinii et autres infections pulmonaires, broncho-pneumopathie chronique obstructive. Epanchement pleural
Perte d'appétit, nausées, vomissements, douleur abdominale, inflammation et ulcérations de la muqueuse de la bouche et de la gorge (en particulier dans les premières 24 à 48 heures qui suivent l'administration de IMETH). Stomatite, dyspepsie
Diarrhée (en particulier au cours des premières 24 à 48 heures qui suivent l'administration de IMETH).
Ulcères et hémorragies gastro-intestinaux.
Entérite, méléna, gingivite, malabsorption
Hématémèse, mégacôlon toxique
Affections hépatobiliaires
Élévation des enzymes hépatiques (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatase alcaline et bilirubine).
Développement d'une stéatose, d'une fibrose et d'une cirrhose hépatotoxiques (se produisant fréquemment malgré des contrôles réguliers et des valeurs normales des enzymes hépatiques) ; chute de l'albumine sérique.
Hépatite aiguë
Insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Exanthème, érythème, prurit
Accentuation de la pigmentation des ongles, onycholyse, acné, pétéchies, ecchymoses, érythème multiforme, éruptions cutanées érythémateuses.
Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire à des syndromes lymphoprolifératifs)
Affections du rein et des voies urinaires
Inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement avec hématurie), dysurie
Insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie
Protéinurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Après administration intramusculaire de méthotrexate, des effets indésirables locaux (sensation de brûlure) ou des dommages (formation d'abcès stériles, destruction du tissu adipeux) peuvent survenir au site d'injection, perturbations de la cicatrisation des plaies.
Fièvre. L'administration sous-cutanée de méthotrexate est bien tolérée localement. Seules de légères réactions cutanées locales, dont le nombre diminue au cours du traitement, ont été observées jusqu'à présent.
Affections des organes de reproduction et du sein
Inflammation et ulcération du vagin
Oligospermie, dérèglement des menstruations
Perte de libido, impuissance, écoulement vaginal, infertilité, gynécomastie
Description de certaines réactions indésirables
Lymphome/ syndromes lymphoprolifératifs : des cas isolés de lymphome et d'autres syndromes lymphoprolifératifs ont été notifiés, et se sont atténués dans un certain nombre de cas après arrêt du traitement par méthotrexate.
Le tableau et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose et de la fréquence d'administration. Toutefois, comme des effets indésirables graves sont susceptibles de survenir même à faible dose, il est indispensable que les patients soient suivis régulièrement et fréquemment par un médecin.
Lorsque le méthotrexate est administré par voie intramusculaire, des effets indésirables locaux (sensation de brûlure) ou des lésions au site d'injection (formation d'abcès stériles, destruction du tissu adipeux) peuvent survenir fréquemment.
L'administration sous-cutanée de méthotrexate est bien tolérée localement. Seuls de légers effets cutanés locaux ont été observés et régressent au cours du traitement.
Contre-indications
IMETH est contre-indiqué en cas de :
insuffisance hépatique sévère, si la bilirubine sérique est > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) ,
alcoolisme,
anomalies préexistantes de la crase sanguine, telles qu'hypoplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie importante,
immunodéficience,
infections sévères, chroniques ou graves telles que la tuberculose et l'atteinte par le VIH,
stomatite, ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive diagnostiquée,
grossesse et allaitement ,
vaccination concomitante par des vaccins vivants.
Grossesse/Allaitement
Femmes en âge de procréer / contraception chez les patientes de sexe féminin
Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par méthotrexate, et utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement . Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associé au méthotrexate et il convient d'exclure avec certitude une grossesse en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être répétés en cas de nécessité clinique (par exemple suite à une interruption de la contraception). Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par rapport à la prévention d'une grossesse et à sa planification.
Contraception chez les patients de sexe masculin
On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicité du méthotrexate a été démontrée dans des études chez l'animal, ce risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclu. Des données cliniques limitées n'indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausses couches après exposition du père à de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine). À plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations ou de fausses couches après exposition du père.
Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du méthotrexate. Les hommes ne doivent pas donner du sperme pendant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent l'arrêt du méthotrexate.
Grossesse
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques . Si une grossesse survient au cours du traitement par le méthotrexate et jusqu'à six mois après l'arrêt de celui-ci, il convient d'obtenir un avis médical sur le risque d'effets néfastes pour l'enfant associés au traitement et de réaliser des examens échographiques pour confirmer le développement normal du ftus.
Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, tout particulièrement au cours du premier trimestre . Le méthotrexate a un effet tératogène démontré chez l'Homme ; des cas de mort ftale et/ou d'anomalies congénitales ont été rapportés (crâniofaciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).
Le méthotrexate est un agent tératogène puissant chez l'Homme qui augmente le risque d'avortement spontané, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.
Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmes enceintes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à 22,5% chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate.
Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6% des naissances viables chez des femmes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à environ 4% des naissances viables chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate.
Les données relatives à une exposition à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine pendant la grossesse sont insuffisantes mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.
Des grossesses normales ont été décrites lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.
Allaitement
Le méthotrexate passant dans le lait maternel et pouvant s'avérer toxique pour le nourrisson, le traitement est contre-indiqué durant l'allaitement . Si son administration pendant l'allaitement est indispensable, l'allaitement doit être arrêté avant le traitement.
Fertilité
Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut entraîner une diminution de la fertilité. Chez l'Homme, il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée. Ces effets semblent dans la plupart des cas être réversibles après l'arrêt du traitement.
Surdosage
Symptômes de surdosage
La toxicité du méthotrexate affecte principalement les systèmes hématopoïétique et gastro-intestinal. Les symptômes sont notamment : leucopénie, thrombopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, dépression médullaire, mucosite, stomatite, ulcérations buccales, nausées, vomissements, ulcérations gastro-intestinales et hémorragies gastro-intestinales. Certains patients ne présentent aucun signe de surdosage.
Des cas fatals par septicémie, choc septique, insuffisance rénale et anémie aplasique ont été rapportés.
Traitement en cas de surdosage
Le folinate de calcium est l'antidote spécifique à utiliser pour neutraliser les effets toxiques indésirables du méthotrexate.
En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate responsable du surdosage doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que le taux sérique de méthotrexate descende en-dessous de 10-7 mol/l.
En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont avérées capables d'améliorer l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été notifiée suite à une hémodialyse immédiate et intermittente à l'aide d'un dialyseur à flux élevé.
Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite juvénile idiopathique, de rhumatisme psoriasique ou de psoriasis vulgaris, l'administration d'acide folique ou d'acide folinique permet de réduire la toxicité du méthotrexate (symptômes gastro-intestinaux, inflammation de la muqueuse buccale, chute des cheveux et élévation des enzymes hépatiques) . Avant l'administration de produits à base d'acide folique, un contrôle du taux de vitamine B12 est recommandé car l'acide folique peut masquer une carence existante en vitamine B12, plus particulièrement chez les adultes de plus de 50 ans.
Interactions avec d'autres médicaments
Après absorption, le méthotrexate se lie partiellement à l'albumine sérique. Certains médicaments (par exemple les salicylés, les sulfamides, la phénylbutazone, la phénytoïne, les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, les dérivés de l'amidopyrine, l'acide para-aminobenzoïque, les diurétiques thiazidiques, les hypoglycémiants oraux et la doxorubicine) diminuent cette liaison. Dans ce cas, la toxicité du méthotrexate peut être accrue en cas d'administration concomitante. Le probénécide et les acides organiques faibles, tels que les diurétiques de l'anse, ainsi que les pyrazolés, réduisent la sécrétion tubulaire ; une grande prudence s'impose donc en cas de co-administration de ces médicaments avec le méthotrexate.
Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non absorbables à large spectre peuvent diminuer l'absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entéro-hépatique en inhibant la flore intestinale et en supprimant le métabolisme bactérien du méthotrexate.
La co-administration d'autres agents potentiellement néphrotoxiques, hématotoxiques et hépatotoxiques (par exemple sulfasalazine, léflunomide et alcool) avec le méthotrexate doit être évitée. Une prudence particulière s'impose pour la surveillance des patients recevant le méthotrexate en association avec de l'azathioprine ou des rétinoïdes.
Le risque de pancytopénie peut être majoré en cas d'association du méthotrexate avec le léflunomide.
Les antibiotiques tels que les pénicillines, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, chez certains patients, diminuer la clairance rénale du méthotrexate, induisant une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate associée à une toxicité hématologique et gastro-intestinale.
Les AINS ne doivent pas être pris avant ou en même temps que le méthotrexate à dose élevée. L'administration concomitante de certains AINS et de méthotrexate à doses élevées augmente et prolonge la concentration sérique du méthotrexate et majore la toxicité gastro-intestinale et hématologique. Dans les études animales avec des doses plus faibles de méthotrexate, il a été observé une diminution de la sécrétion tubulaire du méthotrexate par ces médicaments, ce qui peut augmenter sa toxicité. Cependant, des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant le méthotrexate ont généralement été traités efficacement par des AINS sans présenter d'effets indésirables. Il faut toutefois noter que les doses de méthotrexate utilisées dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (7,5 mg à 15 mg par semaine) sont légèrement inférieures à celles administrées pour le psoriasis et que des doses plus élevées peuvent induire une toxicité inattendue.
Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.
En cas de (pré)traitement par des substances susceptibles d'avoir des effets indésirables au niveau de la moelle osseuse (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), il faut envisager la possibilité de troubles hématopoïétiques importants.
L'administration concomitante de médicaments qui induisent un déficit en acide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut accroître la toxicité du méthotrexate. Une prudence toute particulière est également recommandée en cas de déficit en acide folique préexistant.
Une aplasie médullaire et une diminution des concentrations d'acide folique ont été décrites en cas d'administration concomitante de triamtérène et de méthotrexate.
L'administration d'autres médicaments hématotoxiques (par exemple métamizole) accroît la probabilité d'effets hématotoxiques sévères du méthotrexate.
La co-administration de méthotrexate et d'oméprazole prolonge l'élimination du méthotrexate par voie urinaire. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole ou le pantoprazole peut provoquer des interactions. En association avec le pantoprazole, une inhibition de l'élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate s'accompagnant de myalgies et de frissons a été observée chez un patient.
Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les concentrations de théophylline doivent être surveillées en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate. La consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement par méthotrexate car l'efficacité du méthotrexate peut se trouver diminuée suite à une interaction potentielle entre méthotrexate et méthylxanthines au niveau des récepteurs de l'adénosine.
Il faudra surveiller les interactions pharmacocinétiques entre méthotrexate, médicaments anticonvulsivants (réduction des concentrations sanguines de méthotrexate) et 5-fluoro-uracile (augmentation du t½ du 5-fluoro-uracile).
Il a été rapporté que l'administration concomitante de lévétiracétam et de méthotrexate diminuait la clairance du méthotrexate, entraînant une augmentation/une prolongation des concentrations sanguines de méthotrexate, jusqu'à des niveaux potentiellement toxiques. Les concentrations plasmatiques de méthotrexate et de lévétiracétam doivent être surveillées attentivement chez les patients traités de façon concomitante par les deux médicaments.
L'utilisation de protoxyde d'azote potentialise l'effet du méthotrexate sur le métabolisme des folates, ce qui se traduit par une toxicité accrue, par exemple une myélosuppression sévère et imprévisible, ainsi qu'une stomatite. Bien qu'il soit possible d'atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l'utilisation concomitante doit être évitée.
La colestyramine peut augmenter l'élimination non rénale du méthotrexate par interruption de la circulation entérohépatique.
Une diminution de la clairance du méthotrexate doit être envisagée en cas d'association avec d'autres médicaments cytostatiques.
La radiothérapie au cours d'un traitement par le méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou des os.
Le méthotrexate augmente les concentrations plasmatiques de la mercaptopurine. Il peut donc être nécessaire d'adapter la posologie en cas d'association de ces deux médicaments.
En raison de ses effets potentiels sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser les résultats de la vaccination et les résultats d'analyses (procédures immunologiques visant à mesurer la réaction immunitaire).
Il existe un risque d'aggravation des convulsions dû à la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par l'agent cytotoxique ou un risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité de l'agent cytotoxique dû à l'augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.
La ciclosporine peut potentialiser l'efficacité et la toxicité du méthotrexate. Il peut se produire une immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération en cas d'association des deux médicaments.
En particulier lors d'interventions de chirurgie orthopédique associées à un risque élevé d'infection, l'association de méthotrexate et de médicaments immunomodulateurs doit être utilisée avec prudence.
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