Imipénème
Concentrations plasmatiques
Après une perfusion intraveineuse de IMIPENEM CILASTATINE HOSPIRA 500 mg/500mg, poudre pour solution pour perfusion en 20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d'imipénème ont été de 12 à 20 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été respectivement de 17 µg/ml, 39 µg/ml et 66 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses, les taux plasmatiques de l'imipénème diminuent en dessous de 1 µg/ml ou moins en quatre à six heures.
Distribution
La liaison de l'imipénème aux protéines sériques humaines est d'environ 20 %.
Biotransformation et élimination
Lorsqu'il est administré seul, l'imipénème est métabolisé dans le rein par la déhydropeptidase I. L'élimination urinaire a été de 5 à 40 %, avec une récupération moyenne de 15 à 20 % selon plusieurs études.
La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l'enzyme déhydropeptidase I qui inhibe efficacement le métabolisme de l'imipénème ; l'administration concomitante d'imipénème et de cilastatine permet ainsi d'atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques d'imipénème dans les urines et dans le plasma.
La demi-vie plasmatique de l'imipénème est d'une heure. Environ 70 % de la dose d'antibiotique administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les dix heures et l'élimination urinaire de l'imipénème est ensuite indétectable. Après administration d'une dose de 500 mg/500 mg d'IMIPENEM CILASTATINE HOSPIRA, la concentration urinaire d'imipénème est supérieure à 10 µg/ml jusqu'à la huitième heure. Le reste de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d'activité antibactérienne et l'élimination fécale est pratiquement nulle.
Aucune accumulation de l'imipénème dans le plasma ou les urines n'a été observée lorsqu'IMIPENEM CILASTATINE HOSPIRA a été administré à intervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénale normale.
Cilastatine
Concentrations plasmatiques
Après une perfusion intraveineuse d'IMIPENEM CILASTATINE HOSPIRA, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont été de 21 à 26 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont été respectivement de 22 µg/ml, 42 µg/ml et 72 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.
Distribution
La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est d'environ 40 %.
Biotransformation et élimination
La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ une heure. Environ 70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 10 heures suivant l'administration d'MIPENEM CILASTATINE HOSPIRA. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10ème heure. Environ 10 % sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L'activité de la déhydropeptidase-I dans le rein revient rapidement à un niveau normal après l'élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.
Insuffisance rénale
Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d'IMIPENEM CILASTATINE HOSPIRA, l'aire sous la courbe (ASC) de l'imipénème est multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m²), modérée (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m²) et sévère (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine est multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d'IMIPENEM CILASTATINE HOSPIRA administrée 24 heures après une séance d'hémodialyse, les ASC de l'imipénème et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration intraveineuse d'IMIPENEM CILASTATINE HOSPIRA, l'élimination urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de l'imipénème et de la cilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale .
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'imipénème chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. Du fait du métabolisme hépatique limité de l'imipénème, il n'est pas attendu que sa pharmacocinétique soit modifiée par l'insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n'est donc recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique .
Population pédiatrique
La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénème ont été environ 45 % plus élevés chez les enfants et les adolescents (âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénème/cilastatine à des enfants et des adolescents, l'ASC de l'imipénème a été environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénème/cilastatine à des enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.
Sujets âgés
Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans, ayant une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d'une dose unique d'IMIPENEM CILASTATINE HOSPIRA, administrée par voie intraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de l'imipénème et de la cilastatine ont été respectivement de 91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'imipénème ou de la cilastatine et il n'a pas été observé d'accumulation de l'imipénème/cilastatine .
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Imipenem/cilastatine en fonction de la voie d'administration
Imipénem
Concentrations plasmatiques
Après une perfusion intraveineuse d'imipénem / cilastatine en 20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d'imipénem ont été de 12 à 20 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été respectivement de 17 µg/ml, 39 µg/ml et 66 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses, les taux plasmatiques de l'imipénem diminuent jusqu'à moins de 1 µg/ml en quatre à six heures.
Distribution
La liaison de l'imipénem aux protéines sériques humaines est d'environ 20 %.
Biotransformation et élimination
Lorsqu'il est administré seul, l'imipénem est métabolisé dans le rein par la déhydropeptidase-I. L'élimination urinaire a été de 5 à 40 %, avec une récupération moyenne de 15‑20 % selon plusieurs études.
La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l'enzyme déhydropeptidase-I qui inhibe efficacement le métabolisme de l'imipénem ; l'administration concomitante d'imipénem et de cilastatine permet ainsi d'atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques d'imipénem dans les urines et dans le plasma.
La demi-vie plasmatique de l'imipénem est d'une heure. Environ 70 % de la dose d'antibiotique administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les dix heures et l'élimination urinaire de l'imipénem est ensuite indétectable. Après administration d'une dose de 500 mg/500 mg d'imipénem / cilastatine, la concentration urinaire d'imipénem est supérieure à 10 µg/ml jusqu'à la huitième heure. Le reste de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d'activité antibactérienne et l'élimination fécale est pratiquement nulle.
Aucune accumulation de l'imipénem dans le plasma ou les urines n'a été observée lorsque imipénem / cilastatine a été administré à intervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénale normale.
Cilastatine
Concentrations plasmatiques
Après une perfusion intraveineuse d'imipénem / cilastatine en 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont été de 21 à 26 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont été respectivement de 22 µg/ml, 42 µg/ml et 72 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.
Distribution
La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est d'environ 40 %.
Biotransformation et élimination
La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ une heure. Environ 70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 10 heures suivant l'administration d'imipénem / cilastatine, poudre pour solution pour perfusion. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10ème heure. Environ 10 % sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L'activité de la déhydropeptidase-I dans le rein revient rapidement à un niveau normal après l'élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.
Insuffisance rénale
Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg de imipénem / cilastatine l'aire sous la courbe (ASC) de l'imipénem est multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m²), modérée (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m²) et sévère (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine est multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d'imipénem / cilastatine administrée 24 heures après une séance d'hémodialyse, les ASC de l'imipénem et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration intraveineuse d'imipenem / cilastatine, l'élimination urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de l'imipénem et de la cilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale .
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'imipénem chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. Du fait du métabolisme hépatique limité de l'imipénem, il n'est pas attendu que sa pharmacocinétique soit modifiée par l'insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n'est donc recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique .
Population pédiatrique
La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénem ont été environ 45 % plus élevés chez les enfants et les adolescents (âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénem/cilastatine à des enfants et des adolescents, l'ASC de l'imipénem a été environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénem/cilastatine à des enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.
Sujets âgés
Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans, ayant une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d'une dose unique d'imipenem / cilastatine administrée par voie intraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de l'imipénem et de la cilastatine ont été respectivement de 91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'imipénem ou de la cilastatine et il n'a pas été observé d'accumulation de l'imipénem/cilastatine .
Imipénem
Absorption
Après une perfusion intraveineuse d'imipénem/cilastatine en 20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d'imipénem ont été de 12 à 20 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été respectivement de 17 µg/ml, 39 µg/ml et 66 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses, les taux plasmatiques de l'imipénem diminuent en dessous de 1 µg/ml ou moins en quatre à six heures.
Distribution
La liaison de l'imipénem aux protéines sériques humaines est d'environ 20 %.
Biotransformation
Lorsqu'il est administré seul, l'imipénem est métabolisé dans le rein par la déhydropeptidase I. L'élimination urinaire a été de 5 à 40 %, avec une récupération moyenne de 15 à 20 % selon plusieurs études.
La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l'enzyme déhydropeptidase I qui inhibe efficacement le métabolisme de l'imipénem ; l'administration concomitante d'imipénem et de cilastatine permet ainsi d'atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques d'imipénem dans les urines et dans le plasma.
Elimination
La demi-vie plasmatique de l'imipénem est d'une heure. Environ 70 % de la dose d'antibiotique administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les dix heures et l'élimination urinaire de l'imipénem est ensuite indétectable. Après administration d'une dose de 500 mg/500 mg d'imipénem/cilastatine, la concentration urinaire d'imipénem est supérieure à 10 µg/ml jusqu'à la huitième heure. Le reste de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d'activité antibactérienne et l'élimination fécale est pratiquement nulle.
Aucune accumulation de l'imipénem dans le plasma ou les urines n'a été observée lorsqu'IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY a été administré à intervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénale normale.
Cilastatine
AbsorptionAprès une perfusion intraveineuse d'imipénem/cilastatine en 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont été de 21 à 26 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont été respectivement de 22 µg/ml, 42 µg/ml et 72 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.
Distribution
La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est d'environ 40 %.
Biotransformation et élimination
La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ une heure. Environ 70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 10 heures suivant l'administration d'imipénem/cilastatine. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10ème heure. Environ 10 % sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L'activité de la déhydropeptidase I dans le rein revient rapidement à un niveau normal après l'élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.
Insuffisance rénale
Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d'imipénem/cilastatine, l'aire sous la courbe (ASC) de l'imipénem est multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m²), modérée (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m²) et sévère (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine est multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d'imipénem/cilastatine administrée 24 heures après une séance d'hémodialyse, les ASC de l'imipénem et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration intraveineuse d'imipénem/cilastatine, l'élimination urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de l'imipénem et de la cilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale .
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'imipénem chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. Du fait du métabolisme hépatique limité de l'imipénem, il n'est pas attendu que sa pharmacocinétique soit modifiée par l'insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n'est donc recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique .
Population pédiatrique
La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénem ont été environ 45 % plus élevés chez les enfants et les adolescents (âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénem/cilastatine à des enfants et des adolescents, l'ASC de l'imipénem a été environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénem/cilastatine à des enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.
Sujets âgés
Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans, ayant une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d'une dose unique d'imipénem/cilastatine 500 mg/500 mg, administrée par voie intraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de l'imipénem et de la cilastatine ont été respectivement de 91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'imipénem ou de la cilastatine et il n'a pas été observé d'accumulation de l'imipénem/cilastatine .
Chez l'adulte
1) Imipénem:
Distribution
La concentration plasmatique d'imipénem obtenue en fin de perfusion de cette association est:
pour une dose de 250 mg en 20 minutes, de 12 à 20 mg/l,
pour une dose de 500 mg en 20 minutes, de 21 à 58 mg/l,
pour une dose de 1000 mg en 20 minutes, de 41 à 83 mg/l.
La demi-vie plasmatique est d'une heure environ.
La diffusion dans le liquide interstitiel permet d'atteindre des concentrations dans ce milieu supérieures aux CMI. Par contre la diffusion dans le liquide céphalo-rachidien est variable.
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 20 %.
Biotransformation
Après l'administration de ce médicament, l'imipénem est éliminé par le rein: environ 70 % de la dose d'antibiotique administrée se retrouvent dans les urines dans les 10 heures suivantes. Au-delà de la 10ème heure, il n'est plus possible de détecter une excrétion urinaire. Le reste de la dose administrée se retrouve dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d'activité antibactérienne.
Après administration d'une dose de 500 mg d'imipénem (sous forme d'association imipénem/cilastatine), les concentrations urinaires d'imipénem restent supérieures à 10 mg/l jusqu'à la 8ème heure.
L'élimination fécale est pratiquement inexistante.
La clairance de l'imipénem est correlée à celle de la créatinine.
L'épuration par hémodialyse représente 80 à 90 % des quantités présentes dans l'organisme.
Lorsque le médicament est administré toutes les 6 heures, on n'observe pas d'accumulation dans le sang ni dans les urines chez les sujets ayant une fonction rénale normale.
2) Cilastatine:
Distribution:
Après une perfusion intraveineuse d'imipénem/cilastatine d'une durée de 20 minutes, les concentrations maximales de cilastatine sont:
pour une dose de 250 mg, de 21 à 26 mg/l,
pour une dose de 500 mg, de 21 à 55 mg/l,
pour une dose de 1000 mg, de 56 à 88 mg/l.
La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ une heure.
Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 40 %.
Biotransformation et excrétion:
Environ 70 % de la dose administrée de cilastatine est retrouvée inchangée dans les urines, dans les 10 heures qui suivent l'administration de l'association. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10ème heure.
Environ 10 % sont excrétés sous forme de métabolite N-acétyl qui a une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L'activité de la déhydropeptidase I dans le rein redevient rapidement normale après l'élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.
La clairance de la cilastatine est correlée à celle de la créatinine; la demi-vie est deux fois plus longue que celle de l'imipénem dans l'insuffisance rénale.
L'épuration par hémodialyse représente 60 % des quantités présentes dans l'organisme.
Chez l'enfant
1) Imipénem:
Après une perfusion intraveineuse (<1 heure), d'imipénem/cilastatine, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales d'imipénem observées chez l'enfant est de:
pour une dose de 15 mg/kg, 35 mg/l
pour une dose de 25 mg/kg, 60 mg/l
La demi-vie plasmatique est d'une heure environ, comme chez l'adulte.
L'élimination urinaire représente entre 40 et 70 % de la dose.
2) Cilastatine:
Après une perfusion intraveineuse (<1 heure) d'imipénem/cilastatine, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales de cilastatine observées chez l'enfant est de:
pour une dose de 15 mg/kg, de 30 mg/l
pour une dose de 25 mg/kg, de 50 mg/l
La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ 40 minutes.
L'élimination urinaire représente 60 à 80 % de la dose.
Le volume de distribution de l'imipénem et de cilastatine est chez l'enfant un peu plus grand que chez l'adulte.
L'absorption d'imipénem n'est pas significative après administration orale. Par administration intraveineuse, les niveaux de concentrations plasmatiques maximales d'une dose de 500 mg d'imipénem sont de l'ordre de 36 µg/ml. L'administration de doses multiples n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de l'imipénem ou de la cilastatine, et aucune accumulation d'imipénem/cilastatine n'est observée.
Distribution
L'imipénem se lie aux protéines plasmatiques à hauteur de 20 % et la cilastatine à hauteur de 40 %. Le volume de distribution est approximativement de 10 L pour les deux produits.
Métabolisme
L'imipénem est principalement métabolisé dans le rein au niveau du tubule proximal par la déhydropeptidase I en métabolite inactif par ouverture du cycle, ce qui entraîne des taux urinaires relativement faibles d'imipénem. Le métabolisme systémique de l'imipénem est de l'ordre de 30 %. La cilastatine, inhibiteur de cette enzyme, empêche efficacement le métabolisme rénal de l'imipénem, ce qui entraîne des concentrations plus élevées d'imipénem dans les urines.
La cilastatine est partiellement métabolisée en N-acétyl-cilastatin dans les reins.
Elimination
La clairance plasmatique de l'imipénem est de 225 ml/min, celle de la cilastatine 200 ml/min. L'administration concomitante entraîne une diminution de la clairance plasmatique de l'imipénem de l'ordre de 195 ml/min et une augmentation de la clairance rénale, de sa présence dans les urines et de sa concentration urinaire. La clairance plasmatique de la cilastatine n'est pas affectée. Les demi-vies d'élimination sont d'environ une heure pour l'imipénem et pour la cilastatine. Approximativement 70 % de la dose d'imipénem et 70-80 % de la dose de cilastatine administrées sont excrétées telles quelles dans les urines.
Groupes de patients spécifiques
Sujet âgé
Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans avec fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d'une dose unique d'imipénem et de cilastatine de 500 mg chacun administrée par voie intraveineuse pendant 20 minutes est cohérente avec celle attendue chez des sujets souffrant d'une légère insuffisance rénale pour lesquels aucune modification de posologique n'est envisagée.
Insuffisant rénal
La clairance plasmatique de l'imipénem est diminuée d'approximativement 40 % chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée à 70 % chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. De plus, la demi-vie d'élimination est augmentée d'approximativement 2,5 heures. Les patients hémodialysés ont une demi-vie d'élimination d'environ 3,4 heures.
La clairance de la cilastatine est diminuée d'approximativement 50 % chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée à 80 % chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. De plus, la demi-vie d'élimination est augmentée d'approximativement 4 heures. Les patients hémodialysés ont une demi-vie d'élimination d'environ 12 heures.
Une clairance plus importante de l'imipénem et de la cilastatine est observée au cours de l'hémodialyse.
Enfants
Le volume de distribution d'imipénem et de cilastatine chez les enfants est un peu plus élevé que chez les adultes. Les demi-vies d'élimination sont d'environ 1 h pour l'imipénem et d'environ 40 minutes pour la cilastatine. 50 à 70 % de la dose d'imipénem/cilastatin administrée est excrétée dans les urines.
1) IMIPENEM
Le pic de concentration plasmatique survient dans les 2 heures après une injection IM de 500 de IMIPENEM CILASTATINE GERDA avec de la lidocaïne à 1 % et atteint des valeurs comprises entre 6 et 13 mg/l. La biodisponibilité de IMIPENEM CILASTATINE GERDA par rapport à la forme intraveineuse est d'environ 75 %.
La voie IM permet d'obtenir des concentrations plasmatiques d'imipénem supérieures à 2 mg/l pendant 6 heures.
Ces taux sont supérieurs aux CMI90 des germes pathogènes rencontrés en clinique y compris les bacilles à Gram négatif aérobies ou anaérobies comme Serratia, Acinetobacter et Bacteroïdes fragilis, ainsi que les cocci à Gram positif avec une exception pour l'entérocoque.
Les taux urinaires d'imipénem sont supérieurs à 10 mg/l pendant les 8 heures suivant une injection intramusculaire de IMIPENEM CILASTATINE GERDA 500 mg.
L'excrétion urinaire totale de l'imipénem atteint 50 % de la dose.
La liaison de l'imipénem aux protéines plasmatiques est d'environ 20 %.
2) CILASTATINE
Le pic de concentration plasmatique de cilastatine après l'administration intramusculaire de IMIPENEM CILASTATINE GERDA 500 mg/500 mg avec de la lidocaïne à 1 % est d'environ 20 et 30 mg/l dans l'heure qui suit l'injection. La biodisponibilité absolue de la cilastatine par rapport à la forme intraveineuse est d'environ 95 %.
Il n'y a pas d'accumulation de cilastatine après l'administration IM biquotidienne de IMIPENEM CILASTATINE GERDA 500 mg/500 mg.
L'excrétion urinaire des 24 heures est de l'ordre de 75 %.
Le taux de fixation de la cilastatine aux protéines plasmatiques est d'environ 40 %.
| TABLEAU I CONCENTRATIONS PLASMATIQUES D'IMIPENEM APRES ADMINISTRATION DE IMIPENEM CILASTATINE GERDA PAR VOIE INTRAMUSCULAIRE (mg/l) | |
| Temps | 500 mg | |
25 min | 6,0 | |
1 heure | 9,4 | |
2 heures | 9,9 | |
4 heures | 5,6 | |
6 heures | 2,5 | |
12 heures | 0,5 | |
Générales
Le choix de l'imipénème/cilastatine pour traiter un patient donné doit répondre à la nécessité d'utiliser un carbapénème en prenant en compte des critères comme la sévérité de l'infection, la prévalence de la résistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risque de sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par des bêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à de multiples allergènes. Avant d'instaurer le traitement par IMIPENEM CILASTATINE HOSPIRA FRANCE, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réaction d'hypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à d'autres bêta-lactamines et à d'autres allergènes . La survenue d'une réaction allergique à IMIPENEM CILASTATINE FRANCE impose l'arrêt immédiat du traitement. Des réactions anaphylactiques graves nécessitent l'instauration immédiate d'un traitement d'urgence.
Fonction hépatique
La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par l'imipénème/cilastatine en raison du risque de toxicité hépatique (tel que augmentation des transaminases, insuffisance hépatique ou hépatite fulminante).
Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : les patients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement par l'imipénème/cilastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie .
Hématologie
Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours du traitement par l'imipénème/cilastatine.
Spectre antibactérien
Le spectre antibactérien de l'imipénème/cilastatine doit être pris en compte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avant l'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de la sensibilité diminuée de certains pathogènes à l'imipénème/cilastatine, par exemple au cours des infections bactériennes de la peau et des tissus mous, il conviendra d'être prudent. L'utilisation de l'imipénème/cilastatine n'est pas appropriée au traitement de ces infections sauf si le pathogène est déjà identifié et connu pour être sensible ou lorsqu'il existe une très forte probabilité que le traitement soit adapté à la plupart de ce (ces) pathogène(s). L'utilisation concomitante d'un traitement anti-SARM approprié peut être indiquée lorsqu'une infection à SARM est suspectée ou diagnostiquée dans les indications approuvées. L'utilisation concomitante d'un aminoside peut être indiquée en cas de suspicion ou de documentation d'infections à Pseudomonas aeruginosa dans les indications approuvées .
Interaction avec l'acide valproïque
L'administration concomitante d'imipénème/cilastatine et d'acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée .
Clostridium difficile
Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse, dont la sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à celle engageant le pronostic vital, ont été rapportés avec l'imipénème/cilastatine de même qu'avec presque tous les autres antibiotiques. Il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de l'imipénème/cilastatine . L'arrêt du traitement par l'imipénème/cilastatine et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagé. Il ne faut pas administrer de médicaments inhibant le péristaltisme.
Méningite
IMIPENEM CILASTATINE HOSPIRA est déconseillé dans le traitement des méningites.
Insuffisance rénale
L'imipénème/cilastatine s'accumule chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Des effets indésirables sur le système nerveux central peuvent survenir lorsque la dose n'est pas adaptée à la fonction rénale .
Système Nerveux Central
Des effets indésirables neurologiques centraux tels qu'activité myoclonique, états confusionnels ou convulsions ont été rapportés, en particulier en cas d'administration de doses supérieures aux doses recommandées basées sur la fonction rénale et le poids corporel. Ces cas ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par exemple lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération de la fonction rénale ayant pu entraîner une accumulation des molécules administrées. Un respect strict des schémas posologiques recommandés s'impose donc notamment chez ces patients . Le traitement anti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentant des troubles convulsifs connus.
Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiques ou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus de crises convulsives ou sous traitement concomitant par des médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène.
En cas d'apparition de tremblements localisés, de myoclonies ou de convulsions, une évaluation neurologique des patients doit être réalisée et un traitement antiépileptique doit être mis en place s'il n'a pas été déjà instauré. Si les symptômes neurologiques centraux persistent, il convient de diminuer la dose d'IMIPENEM CILASTATINE HOSPIRA ou d'arrêter IMIPENEM CILASTATINE HOSPIRA.
IMIPENEM CILASTATINE HOSPIRA ne doit pas être administré chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73 m2, sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM CILASTATINE HOSPIRA ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions .
Population pédiatrique
Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de IMIPENEM CILASTATINE HOSPIRA chez les enfants de moins de 1 an ou chez les enfants présentant une fonction rénale altérée (créatininémie > 2 mg/dl).
IMIPENEM CILASTATINE HOSPIRA 500 mg/500mg, poudre pour solution pour perfusion contient 37,6 mg de sodium (1,6 mEq). A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
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