Aucune interaction entre le métoprolol et l'ivabradine n'a été observée dans une étude d'interactions conduite chez des volontaires sains. Les informations sur les interactions avec d'autres produits, connues pour les substances actives prises individuellement, sont référencées ci-dessous :
Population pédiatrique
LIEE A L'IVABRADINE
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Associations contre-indiquées
LIEES A L'IVABRADINE
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tel que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et la néfazodone est contre-indiquée . Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1g deux fois par jour), augmentent l'exposition plasmatique moyenne de 7 à 8 fois.
LIEES A L'IVABRADINE ET AU METOPROLOL
Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : des études spécifiques d'interaction chez les volontaires sains et chez des patients ont montré que l'association de l'ivabradine avec des médicaments diminuant la fréquence cardiaque tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l'exposition à l'ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois l'Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec ces médicaments est contre-indiquée .
Les inhibiteurs du canal calcique tels que le vérapamil ou le diltiazem, administrés en intraveineuse, peuvent aggraver l'effet dépresseur des béta-bloquants sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la contractilité myocardique et la conduction auriculo-ventriculaire. Une augmentation de l'effet chronotrope et inotrope négatif peut apparaître. Les antagonistes calciques type vérapamil ne doivent pas être administrés par voie intraveineuse chez les patients traités par béta-bloquants .
Associations déconseillées
LIEES A L'IVABRADINE
Médicaments allongeant l'intervalle QT :
Médicaments à visée cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT (ex : quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).
Médicaments non cardiovasculaires allongeant l'intervalle QT (ex : pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine en intraveineux).
L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec des médicaments à visée cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT doit être évitée car l'allongement de l'intervalle QT peut être exacerbé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si l'association apparaît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place .
Jus de pamplemousse : l'exposition à l'ivabradine double lors de la consommation de jus de pamplemousse. La prise de jus de pamplemousse doit donc être évitée.
LIEES AU METOPROLOL
Les associations suivantes avec le métoprolol doivent être évitées :
Dérivés de l'acide barbiturique : Barbituriques (études avec le pentobarbital) accélèrent le métabolisme du metoprolol par une induction enzymatique. Une diminution des concentrations plasmatiques de métoprolol accompagnée d'une diminution des effets cliniques (augmentation du métabolisme hépatique) a été observée avec le phénobarbital.
Les agents antihypertenseurs centraux (ex : clonidine) : une augmentation significative de la pression artérielle peut survenir si le traitement avec des antihypertenseurs d'action centrale est soudainement arrêté. Il faut éviter d'arrêter le traitement par antihypertenseurs d'action centrale brutalement. Un arrêt brutal, en particulier avant l'arrêt du béta-bloquant, peut entraîner une augmentation du risque d'hypertension rebond.
L'utilisation concomitante de la clonidine avec un béta-bloquant non sélectif, et potentiellement avec un béta-bloquant cardiosélectif, augmente le risque de d'hypertension rebond. Si la clonidine est administrée de manière concomitante, elle doit être continuée quelques temps après l'arrêt des béta-bloquants.
Antiarythmiques de classe 1 (ex : quinidine, tocainide, procainamide, aimaline, amiodarone, flécainide et disopyramide). Les béta-bloquants peuvent augmenter l'effet inotrope négatif des antiarythmiques et leur effet sur le temps de conduction auriculaire. L'administration concomitante d'amiodarone peut causer des effets électrophysiologiques supplémentaires/additionnels dont la bradycardie, un arrêt sinusal et un bloc auriculo-ventriculaire, en particulier chez les patients ayant un dysfonctionnement préexistant du nud sinusal. L'amiodarone a une demi-vie extrêmement longue (environ 50 jours), de ce fait les interactions peuvent survenir longtemps après l'arrêt de ce médicament. Les antiarythmiques comme la quinidine, le tocainide, le procainamide, l'aimaline, l'amiodorane, la flécainide et le disopyramide peuvent renforcer l'effet du métoprolol sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
LIEES A L'IVABRADINE
Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse) : l'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie. Comme l'ivabradine peut provoquer une bradycardie, l'association de l'hypokaliémie et de la bradycardie constitue un facteur prédisposant à la survenue d'arythmies sévères, en particulier chez les patients présentant un syndrome du QT long, d'origine congénitale ou iatrogène.
Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : l'utilisation concomitante de l'ivabradine avec d'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex : le fluconazole) peut être envisagée à la posologie initiale de 2.5 mg deux fois par jour et si la fréquence cardiaque est supérieure à 70 bpm, avec un contrôle de la fréquence cardiaque.
Inducteurs du CYP3A4 : les inducteurs du CYP3A4 (ex : rifampicine, barbituriques, phénytoine, hypericum perforatum (millepertuis)) peuvent diminuer l'exposition à l'ivabradine et son activité. L'utilisation concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 peut nécessiter un ajustement posologique de l'ivabradine. L'association de l'ivabradine à la posologie de 10 mg deux fois par jour avec le millepertuis a montré une diminution de l'ASC de l'ivabradine de moitié. La consommation de millepertuis doit être limitée durant le traitement par l'ivabradine.
LIEES AU METOPROLOL
Le métoprolol est un substrat du CYP2D6, une isoenzyme du cytochrome P450. Les inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques peuvent influencer la concentration plasmatique du métoprolol.
La rifampicine diminue la concentration plasmatique du métoprolol
La cimétidine, l'alcool et l'hydralazine peuvent augmenter la concentration plasmatique du métoprolol. Celui-ci est essentiellement, mais non exclusivement, métabolisé par le cytochrome CYP 2D6 hépatique .
Les substances ayant un effet inhibiteur sur le CYP 2D6, comme par exemple les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine tels que la paroxétine, la fluoxétine et la sertraline tout comme la diphenhydramine, l'hydroxychloroquine, le célécoxib, la terbinafine, les neuroleptiques (ex : chlorpromazine, triflupromazine, chlorprothixène) et possiblement la propafénone peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du métoprolol.
L'effet inhibiteur du CYP 2D6 a également été rapporté pour l'amiodarone et la quinidine (antiarythmiques).
Le métoprolol peut ralentir l'élimination d'autres médicaments (ex : lidocaine).
Chez les patients sous béta-bloquants l'effet bradycardisant est potentialisé par les anesthésiques inhalés.
A l'instauration des médicaments suivants, chez les patients traités par métoprolol, la posologie du métoprolol doit être diminuée :
Les dérivés nitrés peuvent augmenter l'effet hypotenseur du métoprolol
Les digitaliques (digoxine)
Les digitaliques en association aux béta-bloquants peuvent augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire et induire une bradycardie.
Les antagonistes des récepteurs béta (ex : collyres) et les inhibiteurs de MAO
Les patients traités à la fois par métoprolol et autre antagoniste des récepteurs béta (collyres) ou IMAO doivent être étroitement surveillés. L'administration concomitante de béta-bloquants peut entrainer une bradycardie et augmenter l'effet hypotenseur.
Adrénaline : si, dans certaines circonstances, l'adrénaline est administrée aux patients qui prennent des béta-bloquants, les béta-bloquants cardiosélectifs ont un impact nettement moindre sur le contrôle de la pression artérielle que les béta-bloquants non cardiosélectifs .
Médicaments parasympathomimétiques
L'utilisation concomitante de médicaments parasympathomimétiques peut entrainer une bradycardie à long terme.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)/ Médicaments antirhumatismaux
L'utilisation concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que l'indométacine peut diminuer l'effet antihypertenseur du métoprolol.
Insuline et autres antidiabétiques
Le métoprolol peut augmenter leur effet hypoglycémiant et les symptômes de l'hypoglycémie peuvent être masqués. Dans ce cas, la posologie des antidiabétiques oraux doit être ajustée.
Associations à prendre en compte
LIEES A L'IVABRADINE
Des études spécifiques d'interactions n'ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre l'ivabradine et les médicaments suivants : inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif de l'ivabradine n'a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l'amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l'aspirine.
Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont été régulièrement associés à l'ivabradine sans manifestation de problèmes de sécurité d'emploi : inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, béta-bloquants, diurétiques, anti-aldostérone, dérivés nitrés d'action courte et prolongée, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres médicaments antiplaquettaires.
Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)
L'ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un très faible inhibiteur de ce cytochrome. Il a été démontré que l'ivabradine n'influence pas le métabolisme et les concentrations plasmatiques des autres substrats du CYP3A4 (qu'ils soient des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants). En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 risquent d'interagir avec l'ivabradine en influant sur son métabolisme et sa pharmacocinétique de manière cliniquement significative.
Les études d'interactions médicamenteuses ont établi que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques d'ivabradine, alors que les inducteurs les diminuent. L'augmentation des concentrations plasmatiques d'ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive .
LIEES AU METOPROLOL
Antidépresseurs tricycliques et neuroleptiques : augmentation de l'effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique (effet additif)
Méfloquine : risque de bradycardie excessive (effets bradycardisants additifs)
Dipyramidole (IV) : Augmentation de l'effet antihypertenseur
Alpha-bloquants urologiques (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, terazosine) : Augmentation de l'effet hypotenseur. Risque accru d'hypotension orthostatique.
Ergotamine : Augmentation de l'effet vasoconstricteur
Myorelaxant : Myorelaxant type curare augmente le blocage neuromusculaire.
Floctafénine : Les béta-bloquants peuvent empêcher la compensation cardiovasculaire secondaire à une hypotension ou un choc cardiogénique induit par la floctafénine.
Antiacide : Une augmentation des concentrations plasmatiques de métoprolol ont été observées lorsque celui-ci est administré avec un antiacide.
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