Inexium - Résumé des caractéristiques du médicament

Les données cliniques lors de grossesses exposées à INEXIUM sont insuffisantes.

Les données issues d'études épidémiologiques sur un nombre élevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique, n'ont révélé aucun effet malformatif ni foetotoxique.

Les études chez l'animal avec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatif ou embryonnaire/fœtal. Les études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l'accouchement ou le développement postnatal. INEXIUM doit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né dû à l'ésoméprazole.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction

L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'ésoméprazole chez le nouveau-né/nourrisson. L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

Des études conduites chez l'animal avec un mélange racémique d'oméprazole, administré par voie orale, n'indiquent pas d'effets sur la fertilité.

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est très limitée. Les symptômes décrits lors d'une prise d'une dose 280 mg par voie orale sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses orales uniques de 80 mg par jour et des doses de 308 mg d'ésoméprazole sur 24 heures par voie intraveineuse ont été bien tolérées. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas de surdosage le traitement sera symptomatique et des mesures générales de support devront être utilisées.

Les études d'interaction ont uniquement été réalisées chez l'adulte.

Effets de l'ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autres médicaments

La diminution de l'acidité intra-gastrique au cours du traitement avec l'ésoméprazole pourrait augmenter ou diminuer l'absorption de médicaments si le mécanisme d'absorption est influencé par l'acidité gastrique. Comme lors de l'administration concomitante avec d'autres anti-sécrétoires gastriques ou avec des anti-acides, l'absorption du kétoconazole et de l'itraconazole peut être diminuée et l'absorption de la digoxine peut augmenter pendant le traitement avec l'ésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l'oméprazole (20 mg/jour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la de 10 % (jusqu'à 30 % chez deux des dix sujets). La toxicité de la digoxine a rarement été rapportée. Cependant une attention particulière doit être portée lorsque l'ésoméprazole est donné à fortes doses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit donc être renforcée.

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéases ont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de ces interactions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastrique observée lors du traitement par l'oméprazole peut modifier l'absorption des inhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interaction qui se font via l'inhibition du CYP2C19. Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu'ils sont associés à l'oméprazole ; l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est donc pas recommandée. L'oméprazole (40 mg une fois par jour) administré en association avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a entraîné une diminution substantielle de l'exposition à l'atazanavir (diminution d'environ 75 % de l'ASC, la Cmax et la Cmin). L'augmentation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'a pas compensé l'effet de l'oméprazole sur l'exposition à l'atazanavir.

L'association d'oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l'atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminué d'environ 30 % l'exposition à l'atazanavir en comparaison avec l'exposition observée avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour administré seul. L'association d'oméprazole (40 mg une fois par jour) a diminué de 36–39 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir, et de 75–92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8.

Pour le saquinavir (associé au ritonavir), une augmentation de la concentration plasmatique (80–100 %) a été rapportée en association avec l'oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l'oméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l'amprénavir (associé au ritonavir).

Un traitement avec l'ésoméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition à l'amprénavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement par l'oméprazole de 40 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au lopinavir (associé au ritonavir).

Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, l'administration concomitante d'ésoméprazole et d'atazanavir n'est pas recommandée, et l'administration concomitante d'ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée.

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principale enzyme de métabolisation de l'ésoméprazole. Par conséquent, lors d'une administration concomittante d'ésoméprazole avec des médicaments métabolisées par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l'imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc., les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en compte lorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.

L'administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19.

L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole entraîne une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de la phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en oeuvre ou à l'arrêt du traitement avec l'ésoméprazole. L'oméprazole (40 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques du voriconazole (substrat du CYP2C19) avec la Cmax et l'ASCτ augmentés respectivement de 15 % et 41 %.

Un essai clinique a montré que lors de l'administration de 40 mg d'ésoméprazole chez des patients traités par la warfarine, les temps de coagulation restent les valeurs normales. Cependant, depuis la mise sur le marché, quelques cas isolés d'élévation de l'INR cliniquement significatifs ont été rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant de l'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.

Des études à court terme évaluant l'administration concomitante d'ésoméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n'ont pas montré d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Dans une étude clinique en cross-over, le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg/jour) a été administré seul ou en association avec l'oméprazole (80 mg en prise simultanée avec le clopidogrel) pendant 5 jours. L'exposition au métabolite actif du clopidogrel a diminué de 46 % (Jour 1) et de 42 % (Jour 5) lorsque le clopidogrel et l'oméprazole ont été administrés simultanément. L'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire a diminué de 47 % (24 heures) et de 30 % (Jour 5) lorsque le clopidogrel et l'oméprazole ont été administrés simultanément. Une autre étude a montré que la prise de clopidogrel et d'oméprazole à des moments différents n'a pas évité cette interaction, qui est probablement liée à l'effet inhibiteur de l'oméprazole sur le CYP2C19. Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études cliniques et observationnelles.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ésoméprazole

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.

L'administration concomitante d'ésoméprazole et de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur du CYP3A4, entraîne un doublement de l'exposition (ASC) à l'ésoméprazole.

L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de plus du double de l'exposition à l'ésoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur du CYP2C19 et du CYP3A4, a entraîné une augmentation de l'ASC de l'oméprazole de 280 %.

Un ajustement de la posologie de l'ésoméprazole n'est pas systématiquement nécessaire dans l'une ou l'autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère et si un traitement prolongé est nécessaire.

Des médicaments connus pour avoir un effet inducteur sur le CYP2C19, le CYP3A4 ou les deux (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent entraîner une diminution des taux sériques d'ésoméprazole par augmentation du métabolisme de l'ésoméprazole.