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Date de l'autorisation :2012-09-03
Statut:Autorisation active
Procédure:Procédure centralisée
L'état:Commercialisée

Inlyta 1 mg

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:
PFIZER (ROYAUME-UNI)
Principe actif:

Le médicament Inlyta 1 mg - PFIZER enregistré en France

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Dosage

Le médicament disponible dans les dosages suivants:

1 mg

Inlyta comprimé pelliculé

3 mgINLYTA 3 mg comprimé pelliculé
5 mgINLYTA 5 mg comprimé pelliculé
7 mgINLYTA 7 mg comprimé pelliculé

Forme pharmaceutique:
comprimé pelliculé

Autres formes pharmaceutiques:
pas présents

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Présentations et l’emballage extérieur

Inlyta 1 mg comprimé pelliculé 1 mg est disponible dans les emballages suivants:

2 plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 14 comprimé(s)Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
4 plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 14 comprimé(s)Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2012-10-24


Le Résumé des caractéristiques du médicament - Inlyta 1 mg

Composition et Présentations

Composition pour un comprimé:
AXITINIB1 mg
cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, magnésium stéarateColorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer rouge oxydePelliculage : hypromellose, triacétineExcipients à effet notoire : EEN sans dose seuil : lactose monohydrate

Indications

Inlyta est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de cancer du rein avancé (RCC) après échec d'un traitement antérieur par sunitinib ou cytokine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse :Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'axitinib chez la femme enceinte. Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques, l'axitinib peut être nocif chez le fœtus s'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, y compris des malformations (cf Sécurité préclinique). L'axitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par ce médicament.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à une semaine après l'arrêt du traitement.
Allaitement :On ne sait pas si l'axitinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. L'axitinib ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fécondité :Selon des données non cliniques, l'axitinib pourrait altérer la fonction de reproduction et la fécondité chez l'être humain (cf Sécurité préclinique).

Pharmacodynamique

Mécanisme d'action :L'axitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase puissant et sélectif des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3). Ces récepteurs sont impliqués dans l'angiogenèse pathologique, la croissance tumorale et la progression métastatique de cancers. Il a été montré que l'axitinib inhibait de façon puissante la prolifération et la survie des cellules endothéliales assurées par la médiation du VEGF. L'axitinib a inhibé la phosphorylation du VEGFR-2 dans le système vasculaire tumoral de xénogreffes ayant exprimé la cible in vivo, et a entraîné un retard et une régression de la croissance tumorale et une inhibition des métastases dans de nombreux modèles expérimentaux de cancers.
Effet sur l'intervalle QTc :Dans une étude randomisée et réalisée en cross over, 35 sujets sains ont reçu une dose orale unique d'axitinib (5 mg) en absence et en présence de 400 mg de kétoconazole pendant sept jours. Les résultats de cette étude ont indiqué que des expositions plasmatiques d'axitinib jusqu'à deux fois supérieures aux niveaux thérapeutiques attendus après une dose de 5 mg n'avaient pas induit d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.
Efficacité et sécurité clinique :La tolérance et l'efficacité d'axitinib ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique randomisée et réalisée en ouvert. Des patients (N = 723) atteints d'un RCC avancé ayant progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur à base de sunitinib, bévacizumab, temsirolimus ou cytokine, ont été randomisés (1/1) pour recevoir de l'axitinib (N = 361) ou du sorafénib (N = 362). Le critère principal (survie sans progression, PFS, progression free survival) a été évalué en aveugle par un comité centralisé indépendant. Les critères secondaires incluaient le taux de réponse objective (ORR, objective response rate) et la survie globale (OS, overall survival).Parmi les patients inclus dans cette étude, 389 (53,8 %) avaient reçu antérieurement un traitement à base de sunitinib, 251 (34,7 %) à base de cytokine (interleukine-2 ou interféron-alpha), 59 (8,2 %) à base de bévacizumab et 24 (3,3 %) à base de temsirolimus. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les groupes axitinib et sorafénib en ce qui concerne l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), la région géographique et le traitement antérieur.Dans la population totale de patients et dans les deux sous-groupes principaux (traitement antérieur par sunitinib et traitement antérieur par cytokine), une amélioration statistiquement significative du critère principal de PFS a été observée sous axitinib comparativement au sorafénib (voir tableau 2, et figures 1, 2 et 3). L'amplitude de l'effet sur la PFS médiane était différente selon les sous-groupes définis en fonction du traitement antérieur. Les effectifs de deux des sous-groupes étaient trop faibles pour donner des résultats suffisamment fiables (traitement antérieur par temsirolimus ou traitement antérieur par bévacizumab). Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative entre les 2 bras en terme de survie globale ni dans la population globale ni dans les sous-groupes définis en fonction du traitement antérieur.

Pharmacocinétique

Après administration orale de comprimés d'axitinib, la biodisponibilité absolue moyenne a été de 58 % comparativement à une administration intraveineuse. La demi-vie plasmatique d'axitinib est de 2,5 à 6,1 heures. L'administration d'axitinib à la dose de 5 mg deux fois par jour n'a pas entraîné un doublement de l'accumulation par rapport à l'administration d'une dose unique. En raison de la courte demi-vie d'axitinib, l'état d'équilibre est attendu deux ou trois jours après la dose initiale.
Absorption et distribution :La concentration plasmatique maximale (Cmax) d'axitinib est généralement atteinte dans les quatre heures suivant une administration orale, avec un Tmax médian de 2,5 à 4,1 heures. L'administration d'axitinib au cours d'un repas modérément riche en graisses a entraîné une diminution de l'exposition de 10 % par rapport à l'administration après une nuit de jeûne. Un repas riche en graisses et en calories a entraîné une augmentation de l'exposition de 19 % par rapport à l'administration après une nuit de jeûne. L'axitinib peut être administré pendant ou en dehors des repas (cf Posologie et Mode d'administration).La Cmax et l'aire sous la courbe (AUC, Area Under the Curve) moyennes ont augmenté de façon proportionnelle à la dose d'axitinib dans l'intervalle posologique de 5 à 10 mg. La liaison in vitro d'axitinib aux protéines plasmatiques humaines est supérieure à 99 %, avec une liaison préférentielle à l'albumine et une liaison modérée à l'α1-glycoprotéine acide. À la dose de 5 mg deux fois par jour administrée en période postprandiale, les moyennes géométriques de la concentration plasmatique maximale et de l'AUC sur 24 heures ont été respectivement de 27,8 ng/ml et 265 ng x h/ml chez des patients atteints de RCC avancé. Les moyennes géométriques de la clairance orale et du volume de distribution apparent ont été respectivement de 38 l/h et 160 l.
Biotransformation et élimination :L'axitinib est principalement métabolisé par les isoenzymes hépatiques du CYP3A4/5 et dans une moindre mesure par les CYP1A2, CYP2C19 et UGT1A1.Après l'administration orale d'une dose de 5 mg d'axitinib radiomarqué, 30 à 60 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 23 % dans les urines.L'axitinib sous forme inchangée, représentant 12 % de la dose, a été le principal composant identifié dans les fèces. L'axitinib sous forme inchangée n'a pas été retrouvé dans les urines ; les métabolites acide carboxylique et sulfoxyde ont représenté la majorité de la radioactivité dans les urines. Dans le plasma, le métabolite N-glucuronide a représenté la fraction radioactive prédominante (50 % de la radioactivité circulante), et l'axitinib sous forme inchangée et le métabolite sulfoxyde ont représenté chacun approximativement 20 % de la radioactivité circulante.La puissance inhibitrice in vitro des métabolites sulfoxyde et N-glucuronide sur le VEGFR-2 a été respectivement environ 400 et 8000 fois inférieure à celle de l'axitinib.
Populations particulières :Sujets âgés, sexe et origine ethnique :Des analyses de pharmacocinétique de population menées chez des patients atteints de cancer avancé (notamment de RCC avancé) et chez des volontaires sains ont indiqué l'absence d'effet cliniquement pertinent de l'âge, du sexe, du poids corporel, de la race, du génotype d'UGT1A1 ou de celui de CYP2C19.Population pédiatrique :L'axitinib n'a pas été étudié chez des patients âgés de moins de 18 ans.Insuffisants hépatiques :Des données in vitro et in vivo indiquent que l'axitinib est principalement métabolisé par le foie.Comparativement à des sujets présentant une fonction hépatique normale, l'exposition systémique après prise unique d'axitinib a été similaire chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), et supérieure (environ deux fois supérieure) chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). L'axitinib n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être administré à ces patients (cf Posologie et Mode d'administration pour les recommandations relatives aux ajustements de dose).Insuffisants rénaux :L'axitinib sous forme inchangée n'a pas été détecté dans les urines.L'axitinib n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance rénale. Dans les études cliniques évaluant l'axitinib chez les patients atteints de RCC, les patients présentant une créatinémie > 1,5 fois l'ULN ou une clairance de la créatinine calculée < 60 ml/min ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que la clairance d'axitinib n'était pas modifiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale et par conséquent, aucun ajustement de dose d'axitinib n'est requis.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par l'axitinib.
Dans une étude contrôlée évaluant l'axitinib chez des patients atteints de RCC, un patient inclus a accidentellement reçu une dose de 20 mg deux fois par jour pendant quatre jours et a présenté des sensations vertigineuses (grade 1).
Dans une étude clinique de recherche de dose d'axitinib, des patients ayant reçu une dose initiale de 10 mg d'axitinib deux fois par jour ou de 20 mg deux fois par jour ont présenté des effets indésirables dont hypertension, convulsions associées à une hypertension et hémoptysie fatale. En cas de suspicion de surdosage, l'administration d'axitinib doit être suspendue et un traitement symptomatique instauré.

Conditions de conservation

Avant ouverture : durant 36 mois.

Inlyta 1 mg, comprimé pelliculé 1 mg - PFIZER, effets indésirables, Les analogues - Repertoire Medzai.net

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