Absorption :Le fentanyl est une substance fortement lipophile. Le fentanyl présente une cinétique de distribution à trois compartiments. Les données obtenues chez l'animal montrent qu'après absorption, le fentanyl est rapidement distribué dans le cerveau, le cœur, les poumons, les reins et la rate, suivie par une redistribution dans les muscles et les graisses plus lente. La liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est d'environ 80 %. La biodisponibilité absolue d'Instanyl est d'environ 89 %. Les données cliniques montrent que le fentanyl est absorbé très rapidement à travers la muqueuse nasale. L'administration d'Instanyl à des doses uniques allant de 50 à 200 µg de fentanyl par dose chez des patients cancéreux, tolérant les opioïdes, produit rapidement une Cmax de 0,35 à 1,2 ng/ml. Le Tmax médian correspondant est de 12-15 minutes. Cependant, des valeurs supérieures de Tmax ont été observées dans une étude de proportionnalité de dose chez les volontaires sains.
Distribution :Après administration intraveineuse de fentanyl, la demi-vie de distribution initiale est d'environ 6 minutes et une demi-vie similaire est observée après administration nasale d'Instanyl. La demi-vie d'élimination est d'environ 3-4 heures pour Instanyl chez les patients cancéreux.
Biotransformation :Le fentanyl est métabolisé principalement dans le foie sous l'effet de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Son principal métabolite, le norfentanyl, est inactif.
Élimination :Environ 75 % du fentanyl est excrété dans les urines, principalement sous forme de métabolites inactifs, et moins de 10 % sous forme inchangée. Environ 9 % de la dose est retrouvée dans les fèces, principalement sous forme de métabolites.
Linéarité :Instanyl présente une cinétique linéaire. La linéarité de dose d'Instanyl de 50 à 400 µg a été démontrée chez des sujets sains.Une étude d'interaction médicamenteuse a été réalisée avec un vasoconstricteur nasal (oxymétazoline). Des sujets atteints de rhinite allergique ont reçu de l'oxymétazoline, administrée avec un flacon pulvérisateur, une heure avant Instanyl. La biodisponibilité (ASC) du fentanyl a été comparable avec et sans oxymétazoline, tandis que la Cmax diminuait et que le Tmax doublait suite à l'administration d'oxymétazoline. L'exposition globale au fentanyl chez les sujets atteints de rhinite allergique sans traitement préalable par vasoconstricteur nasal est comparable à celle observée chez les sujets sains. L'utilisation concomitante d'un vasoconstricteur nasal doit être évitée .
Bioéquivalence : Une étude de pharmacocinétique a montré la bioéquivalence entre les solutions pour pulvérisation nasale d'Instanyl en flacons pulvérisateurs unidose et multidose.
Effets indésirables - application topique
La fréquence des réactions indésirables est définie comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000)
L'effet indésirable le plus grave du fentanyl est la dépression respiratoire.
Affections cardiaques
Peu fréquent: tachycardie, bradycardie.
Rare: arythmie.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées, sensations vertigineuses.
Peu fréquent: tremblement, paresthésies, anomalies du langage.
Très rare: ataxie, crises convulsives (y compris crises cloniques et crises de grand mal).
Affections oculaires
Très rare: amblyopie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent: dyspnée, hypoventilation.
Très rare: dépression respiratoire, apnée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées, vomissements, constipation.
Fréquent: sécheresse de la bouche, dyspepsie.
Peu fréquent: diarrhée.
Rare: hoquet.
Très rare: flatulences douloureuses, iléus.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: rétention d'urine.
Très rare: cystalgie, oligurie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: sueurs, prurit.
Fréquent: réactions cutanées au site d'application.
Peu fréquent: exanthème, érythème.
Le rash, l'érythème et le prurit disparaissent généralement en l'espace d'une journée après le retrait du patch.
Affections vasculaires
Peu fréquent: hypertension, hypotension.
Rare: vasodilatation.
Troubles généraux
Rare: oedèmes, sensation de froid.
Affections du système immunitaire
Très rare: anaphylaxie.
Affections psychiatriques
Très fréquent: somnolence.
Fréquent: sédation, nervosité, perte de l'appétit
Peu fréquent: euphorie, amnésie, insomnie, hallucinations, agitation.
Très rare: idées délirantes, états d'excitation, asthénie, dépression, anxiété, confusion, troubles sexuels, syndrome de sevrage.
Autres effets indésirables
Pas d'informations (impossible à évaluer à la lumière des données disponibles): L'usage prolongé du fentanyl peut conduire à l'apparition d'une accoutumance et d'une dépendance physique et psychique. Après le relais par Instanyl d'autres analgésiques opioïdes ou après l'arrêt brutal du traitement, les patients peuvent présenter le syndrome de sevrage des opioïdes (avec par exemple les symptômes suivants: nausées, vomissements, diarrhée, anxiété et frissons).
Le profil des évènements indésirables chez les enfants et les adolescents traités par Instanyl a été similaire à celui observé chez les adultes. Chez l'enfant, il n'a pas été identifié de risque supérieur à celui attendu lors de l'utilisation d'opioïdes dans le traitement des douleurs d'origine cancéreuse et il ne semble pas qu'il y ait de risque pédiatrique spécifique associé à l'utilisation de Instanyl chez l'enfant dès 2 ans dès lors qu'il est utilisé selon les recommandations définies.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques chez l'enfant ont été la fièvre, les vomissements, et les nausées.
Effets indésirables - usage systémique
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables attendus avec Instanyl sont les effets indésirables typiques des opioïdes. Le plus souvent, ces effets cesseront ou diminueront d'intensité avec la poursuite du traitement une fois la titration effectuée de façon à définir la dose appropriée. Cependant, les effets indésirables les plus graves associés à tous les opioïdes, dont Instanyl, sont la dépression respiratoire (pouvant entraîner un arrêt respiratoire), la dépression circulatoire, l'hypotension et l'état de choc; l'apparition éventuelle de ces effets indésirables doit être étroitement surveillée chez tous les patients.
Les études cliniques menées avec Instanyl ayant pour but d'évaluer l'efficacité et la sécurité de ce médicament dans le traitement des accès douloureux paroxystiques d'origine cancéreuse, les patients inclus recevaient en même temps d'autres opioïdes (morphine à libération prolongée, oxycodone à libération prolongée ou fentanyl par voie transdermique) pour traiter leurs douleurs chroniques. Par conséquent, il n'est pas possible d'isoler avec certitude les effets indésirables dus au seul traitement par Instanyl.
Les données sur les effets indésirables présentées ici ont été observées d'une part lors de l'expérience acquise avec Instanyl dans le traitement des accès douloureux paroxystiques, avec administration conjointe d'un opioïde pour le traitement des douleurs chroniques. D'autre part, les événements indésirables mentionnés comme très rares ont été précédemment associés au fentanyl, mais n'ont pas été observés à ce jour lors des études cliniques avec Instanyl. Aucune tentative de correction en fonction de l'administration conjointe d'un autre opioïde, de la durée du traitement par Instanyl ou des troubles liés au cancer n'a été effectuée.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été les nausées, la somnolence et des vertiges.
Liste tabulée des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables est évaluée de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les événements indésirables considérés comme liés de façon au moins possible au traitement ont été les suivants :
Classes de systèmes d'organes | Fréquent | Peu fréquent | Très rare, ou fréquence indéterminée# |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | | Anorexie | |
Affections psychiatriques | Syndrome confusionnel | Anxiété, hallucinations, délires, rêves inhabituels, nervosité, insomnie, agitation | Troubles de la pensée, dépersonnalisation, dépression, labilité émotionnelle, euphorie Pharmacodépendance (addiction), Utilisation abusive |
Affections du système nerveux | Somnolence, vertiges, céphalées, sédation | Dysgueusie, léthargie, amnésie, troubles cognitifs | Myoclonies, paresthésies (dont hyperesthésies/paresthésies péribuccales), anomalie de la démarche/incoordination, convulsion |
Affections oculaires | Vision anormale (vision floue, diplopie) | | |
Affections vasculaires | | Bouffée de chaleur, rougeur | Vasodilatation |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | Dépression respiratoire, congestion sinusale | Dyspnée |
Affections gastro-intestinales | Nausée, constipation, vomissements, sécheresse buccale | Diarrhée, stomatite, gingivorragie, dyspepsie, ulcération buccale, douleur buccale, dysphagie | Douleurs abdominales, flatulences, augmentation du volume de l'abdomen |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Prurit | Hyperhidrose, augmentation d'une tendance aux ecchymoses | Eruption |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | Contractions musculaires, arthralgie, faiblesse musculaire, douleurs musculo-squelettiques, douleurs des membres, douleurs maxillaires | |
Affections du rein et des voies urinaires | | Incontinence urinaire | Rétention urinaire |
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales | | | Syndrome de sevrage néonatal |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fatigue | Asthénie, frissons, pyrexie, soif | Malaise, dème périphérique, syndrome de sevrage* |
Investigations | | Augmentation de la pression artérielle | |
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | | Blessure accidentelle (par exemple chutes) | |
# fréquence indéterminée : uniquement pour le syndrome de sevrage*
* des symptômes de sevrage des opioïdes tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété, frissons, tremblements, et sudation ont été observés avec le fentanyl administré par voie transmuqueuse.
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