Sections du site

Langue

- Français



Irinotecan - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Irinotecan appartient au groupe appelés Alcaloïdes végétaux et autre produits naturel. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L01XX19.

Principe actif: IRINOTÉCAN
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE) - Irinotecan ACCORD 20 mg/mL- solution à diluer pour perfusion - 17,33 mg - - 2017-10-16

ARROW GENERIQUES (FRANCE) - Irinotecan ARROW 20 mg/ml- solution à diluer pour perfusion - 17,33 mg - - 2008-05-30

Chemical farma (FRANCE) - Irinotecan CHEMICAL FARMA 20 mg/ml- solution à diluer pour perfusion - 17,33 mg - - 2013-09-06

Montrer plus >>>

Partager sur les réseaux sociaux:



Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • solution à diluer pour perfusion - 17,33 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Irinotecan enregistré en France

Irinotecan ACCORD 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion

ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Dosage: 17,33 mg

Composition et Présentations

IRINOTÉCAN17,33 mg
sous forme de :CHLORHYDRATE D'IRINOTÉCAN TRIHYDRATÉ20 mg

Posologie et mode d'emploi Irinotecan ACCORD 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion

Solution à diluer pour perfusion
Réservé à l'adulte.
La solution d'irinotécan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.
Posologie recommandée
En monothérapie (chez les patients prétraités
La posologie recommandée est de 350 mg/m2 administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines .
En association (chez les patients non prétraités)

Comment utiliser Irinotecan Montrer plus >>>

Présentations et l’emballage extérieur

Irinotecan ARROW 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 17,33 mg

Composition et Présentations

IRINOTÉCAN17,33 mg
sous forme de :CHLORHYDRATE D'IRINOTÉCAN TRIHYDRATÉ20,00 mg

Posologie et mode d'emploi Irinotecan ARROW 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Réservé à l'adulte. Après dilution, la solution d'IRINOTECAN ARROW doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.
Posologie recommandée
En monothérapie (chez les patients traités précédemment)
La posologie recommandée est de 350 mg/m2 de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines .
En association (chez les patients non traités précédemment)
L'efficacité et la tolérance de l'irinotecan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant .
irinotecan et 5-FU/AF: schéma toutes les 2 semaines.

Comment utiliser Irinotecan Montrer plus >>>

Présentations et l’emballage extérieur

Irinotecan EBEWE 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 17,33 mg

Composition et Présentations

IRINOTÉCAN17,33 mg
sous forme de :CHLORHYDRATE D'IRINOTÉCAN TRIHYDRATÉ20 mg

Posologie et mode d'emploi Irinotecan EBEWE 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Réservé à l'adulte. La solution d'IRINOTECAN EBEWE doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.
Posologie recommandée
En monothérapie (chez les patients prétraités)
En association (chez les patients non prétraités)
L'efficacité et la tolérance de l'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir section 5.1):
Irinotécan et 5- FU/AF, schéma toutes les 2 semaines.
La dose recommandée d'IRINOTECAN EBEWE est 180 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5- FU.

Comment utiliser Irinotecan Montrer plus >>>

Présentations et l’emballage extérieur

Irinotecan EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 17,33 mg

Composition et Présentations

IRINOTÉCAN17,33 mg
sous forme de :CHLORHYDRATE D'IRINOTÉCAN TRIHYDRATÉ20,00 mg

Posologie et mode d'emploi Irinotecan EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Réservé à l'adulte. La solution d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.
Posologie recommandée
En monothérapie (chez les patients prétraités):
La posologie recommandée est de 350 mg/m2 d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines .
En association (chez les patients non prétraités):
L'efficacité et la tolérance de l'irinotecan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant : Irinotecan et 5-FU/AF: schéma toutes les 2 semaines.
La dose recommandée est de 180 mg/m2 d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-FU.

Comment utiliser Irinotecan Montrer plus >>>

Présentations et l’emballage extérieur

Irinotecan CHEMICAL FARMA 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Chemical farma (FRANCE)
Dosage: 17,33 mg

Irinotecan DISPERSUS 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

FAIR MED HEALTHCARE GMBH (ALLEMAGNE)
Dosage: 17,33 mg

Irinotecan IBIGEN 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

IBIGEN S.r.l. (ITALIE)
Dosage: 17,33 mg

Irinotecan KABI 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI)
Dosage: 17,33 mg

Irinotecan MYLAN 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 17,33 mg

Irinotecan MYLAN PHARMA 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 17,33 mg

Irinotecan RATIOPHARM 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 17,33 mg

Irinotecan SANDOZ 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 17,33 mg

Irinotecan SEACROSS 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

SEACROSS PHARMACEUTICALS LTD (ROYAUME-UNI)
Dosage: 17,33 mg

Irinotecan SERVIPHARM 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 17,33 mg

Irinotecan SUN 20 mg/ ml solution à diluer pour perfusion

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 17,33 mg

Irinotecan TEVA 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 17,33 mg

Irinotecan TEVA SANTE 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 17,33 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Irinotecan

Indications

IRINOTECAN EBEWE est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal avancé:
en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,
en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile.
IRINOTECAN EBEWE en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), n'ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan (se reporter à la section 5.1).
IRINOTECAN EBEWE en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.
IRINOTECAN EBEWE en association avec la capecitabine avec ou sans bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique.

Pharmacodynamique

L'irinotécan est un dérivé hemi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique que l'irinotécan sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotecan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps de contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.
In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine (MDR) et l'irinotécan exerce des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.
Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine (MDR) (leucémies P388 résistantes à la vincristine et à la doxorubicine).
En plus de son activité antitumorale, le principal effet pharmacologique de l'irinotécan est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Mécanisme d'action

L'irinotécan est un dérivé hemi-synthétique de l'irinotécan thécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.
In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.
Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).
Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Irinotecan

L'irinotécan est un dérivé hemi-synthétique de la campothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.
In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.
Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).
Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.
Données expérimentales
L'irinotecan est un dérivé hémi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotecan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotecan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotecan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.
In vitro, l'irinotecan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.
De plus, l'irinotecan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotecan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).
Le principal effet pharmacologique de l'irinotecan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Pharmacocinétique

Absorption
Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2 sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml.
Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée pour le SN-38.
Distribution
Chez les 60 patientes de l'étude de phase I traités par perfusion de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m2 toutes les 3 semaines, le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) : 157 L /m2
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'irinotécan et de 95 % pour le SN 38.
Biotransformation
L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le C14 ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.
Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose :
l'hydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan), le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin,
l'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau piperidine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire) .
L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.
Elimination
Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités par perfusions intraveineuses de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines, l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique.
La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures.
Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.
La clairance d'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².
Linéarité/non-linéarité
Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.
Données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques
L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l'irinotécan (par ex. la leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (ASC) à la molécule-mère et au métabolite SN38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des globules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (ASC) de l'irinotécan et de son métabolite SN 38 en monothérapie.

Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Irinotecan en fonction de la voie d'administration

Distribution
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques de l'irinotécan et du SN‑38 était d'environ 65 % et 95 %, respectivement.
L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec du médicament marqué C14 ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fèces via la bile et 22 % dans les urines.
Biotransformation
Deux voies métabolisent chacune au moins 12 % de la dose :
l'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif SN‑38. Le SN‑38 étant principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan). Le SN‑38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin.
Les oxydations dépendantes des enzymes du cytochrome P450 3A aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec formation d'APC (dérivé de l'acide aminopentanoïque) et de NPC (dérivé de l'amine primaire) .
L'irinotécan inchangé est l'entité principale retrouvée dans le plasma, suivie par l'APC, le SN‑38 glucuroconjugué et le SN‑38. Seul le SN‑38 possède une activité cytotoxique significative.
Elimination
Au cours d'une étude de phase I chez 60 patients traités par perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines, l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne était de 15 L/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 157 L/m². La demi‑vie plasmatique moyenne de la première phase du modèle triphasique était de 12 minutes, celle de la seconde phase était de 2,5 heures et la demi‑vie terminale de 14,2 heures. Le SN‑38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi‑vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures. A la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m², les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN‑38 ont été de 7,7 µg/mL et 56 ng/mL, respectivement, et les valeurs moyennes de l'aire sous la courbe (AUC) ont été de 34 µgh/mL et de 451 ngh/mL, respectivement. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée avec le SN‑38.
Linéarité/non-linéarité
Une étude pharmacocinétique de population de l'irinotécan a été réalisée chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, traités avec des doses et des schémas thérapeutiques différents au cours d'essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient similaires à ceux observés dans les études de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan et au SN‑38 augmente proportionnellement avec la dose d'irinotécan administrée ; leur pharmacocinétique étant indépendante du nombre de cycles antérieurs et du schéma d'administration.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l'irinotécan (ex. neutropénie et diarrhée) est liée à l'exposition (AUC) à la molécule mère et au métabolite SN‑38. Des corrélations significatives ont été observées entre l'apparition de la toxicité hématologique (diminution du taux de globales blancs et de polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité de la diarrhée et les valeurs de l'AUC de l'irinotécan et du métabolite SN‑38 en monothérapie.
La clairance d'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, une dose de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique à la substance active comparable à celle observée avec une dose de 350 mg/m² chez des patients cancéreux ayant des paramètres hépatiques normaux.
Dans une étude de phase I menée chez 60 patients traités selon le schéma posologique de 100 à 750 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les trois semaines, il a été observé un profil d'élimination biphasique ou triphasique de l'irinotécan. La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m2 et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 157 l/m2. La demi-vie plasmatique moyenne est de 12 minutes pour la première phase du modèle triphasique, de 2,5 heures pour la deuxième phase et la demi-vie terminale est de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures. A la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de l'irinotécan et du SN-38 ont été respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (ASC) de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml respectivement.Une forte variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée pour le SN-38.
Une étude pharmacocinétique de population de l'irinotécan a été réalisée chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique traités à différentes doses et selon différents schémas d'administration dans des études de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient comparables à ceux observés dans les études de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement à la dose de CPT-11 administrée ; leur pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65% pour l'irinotécan et 95% pour le SN-38.
L'équilibre de masse et les études de métabolisme du médicament marqué au C14 ont montré que plus de 50 % d'une dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse sont excrétés sous forme inchangée, dont 33 % dans les fèces, essentiellement par voie biliaire, et 22 % dans les urines.
Deux voies métabolisent chacune au moins 12 % de la dose :
- Hydrolyse par une carboxylestérase avec formation du métabolite actif, le SN-38. Le SN-38 est éliminé essentiellement par glucuroconjugaison, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan). Le SN-38 glucuroconjugué est ensuite probablement hydrolysé dans l'intestin.
- Oxydation dépendante des enzymes 3A du cytochrome P450 qui entraîne l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec formation d'APC (dérivé de l'acide aminopentanoïque) et de NPC (dérivé de l'amine primaire) .
L'irinotécan inchangé est la principale molécule retrouvée dans le plasma, suivie par l'APC, le SN-38 glucuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.
La clairance de l'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale. Chez ces patients, une dose de 200 mg/m2 d'irinotécan induit une exposition plasmatique comparable à celle observée avec la dose de 350 mg/m2 chez les patients cancéreux ayant des paramètres hépatiques normaux.
Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités avec le schéma posologique recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase du modèle triphasique est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.
Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenues à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m² sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (ASC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml. Une grande variabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN-38.
Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'irinotécan et de 95 % pour le SN-38.
L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le Carbone 14 ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotecan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % dans les fécès principalement via la bile et 22 % dans les urines.
Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose :
l'hydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan). Le SN-38 glucuroconjugué est ensuite probablement hydrolysé dans l'intestin.
l'oxydation dépendante des enzymes du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture du noyau pipéridine extérieur avec la formation d'APC (le dérivé de l'acide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire .
L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glucuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.
La clairance de l'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure normale. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients cancéreux ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².
Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités avec le schéma d'administration recommandé d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m2 toutes les 3 semaines, l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m2 et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m2. La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures. Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenues à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2 sont respectivement de 7,7µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN-38.
Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'irinotécan et de 95 % pour le SN 38.
L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le 14C ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fèces via la bile et 22 % dans les urines.
Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose:
L'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan), le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin.
L'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acide aminopentanoïque) et du dérivé de l'amine primaire (NPC) .
L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.
La clairance de l'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m2 d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m2.
Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités avec le schéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines), l'irinotécana montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures. Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenues à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2 sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, et les valeurs des aires moyennes sous la courbe (AUC) étaient de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN-38.
Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I.
Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan(CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65% pour l'irinotécanet de 95% pour le SN‑38.
L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le 14C ont montré que plus de 50% de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33% principalement dans les fèces via la bile et 22% dans les urines.
Deux voies métabolisent chacune au moins 12% de la dose :
L'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5% de la dose d'irinotécan), le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin,
L'oxydation dépendante des enzymes CYP3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec la formation du dérivé de l'acide aminopentanoïque (APC) et du dérivé de l'amine primaire (NPC) .
L'irinotécaninchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.
La clairance de l'irinotécanest diminuée d'environ 40% chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².
Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités par perfusions intraveineuses de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m2 toutes les 3 semaines, l'irinotecan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique.
La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m2 et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m2. La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures.
Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.
Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotecan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2 sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml.
Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée pour le SN-38.
Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotecan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'irinotecan et de 95 % pour le SN-38.
L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le Carbone 14 ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotecan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.
Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose:
l'hydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotecan). Le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin.
l'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau piperidine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire) .
L'irinotecan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.
La clairance d'irinotecan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limite normale supérieure (LSN). Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m2 d'irinotecan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m2.
Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités par perfusions intraveineuses de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines, l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne est de 15 L/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 L/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures. Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2 sont respectivement de 7,7µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée pour le SN-38.
Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11 ; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'irinotécan et de 95 % pour le SN-38.
L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le Carbone 14 ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.
Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose :
l'hydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan). Le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin.
l'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau piperidine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire) .
L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.
La clairance d'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².
Au curs d'un essai de phase I chez 60 patients traités par perfusins intraveineuses de 30 minutes à raisn de 100 à 750 mg/m2 toutes les 3 semaines, l'irinotécan a montré un profil d'éliminatin biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne est de 15 L/h/m2et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 L/m2. La demi-vie plasmatique myenne de la première phase, du mdèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un prfil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures. Les myennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusin à la dose recommandée de 350 mg/m2 sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sus la curbe (AUC) crrespondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée pur le SN-38.
Une étude pharmacocinétique de ppulation a été réalisée, chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des dses et des schémas d'administratin différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un mdèle à trois cmpartiments étaient semblables à ceux bservés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont mntré que l'expsitin à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportinnellement avec la dse administrée de CPT-11; la pharmaccinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.
In vitr, la liaisn aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'irinotécan et de 95 % pour le SN-38.
L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le carbone 14 ont montré que plus de 50 % de la dse d'irinotécan administrée par vie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dnt 33 % principalement dans les fèces via la bile et 22 % dans les urines.
Deux vies métablisent chacune, au moins 12 % de la dse :
l'hydrlyse par carboxylesterase avec formation du métablite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dse d'irinotécan). Le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysédans l'intestin.
l'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, abutissant à l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acide aminopentanoïque) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire) .
L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.
La clairance d'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m2 d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m2.

Effets indésirables

ESSAIS CLINIQUES
Les données sur les effets indésirables sont principalement issues des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique ; les fréquences sont présentées ci-dessous. Il est attendu que les effets indésirables dans les autres indications soient similaires à ceux décrits dans le cancer colorectal.
Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥1/10) sont la diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) et les troubles hématologiques dont la neutropénie, l'anémie et la thrombocytopénie.
La neutropénie constitue une toxicité dose-limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.
Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été très fréquemment observé. Les principaux symptômes ont été une diarrhée précoce et d'autres symptômes variés tels que douleur abdominale, sudation, myosis et salivation excessive survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration de CAMPTO. Les symptômes disparaissent à l'administration d'atropine .
MONOTHERAPIE
Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration de CAMPTO ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie.
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), et très rare (< 1/10000).
Effets indésirables rapportés avec CAMPTO en monothérapie (350 mg/m2 toutes les 3 semaines)
Classes de systèmes d'organes MedDRA
Fréquence
Terme préférentiel
Infections et infestations
Fréquent
Infection
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie
Très fréquent
Anémie
Fréquent
Thrombocytopénie
Fréquent
Neutropénie fébrile
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l'appétit
Affections du système nerveux
Très fréquent
Syndrome cholinergique
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Diarrhée
Très fréquent
Vomissements
Très fréquent
Nausées
Très fréquent
Douleur abdominale
Fréquent
Constipation
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Alopécie (réversible)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Inflammation des muqueuses
Très fréquent
Pyrexie
Très fréquent
Asthénie
Investigations
Fréquent
Augmentation de la créatininémie
Fréquent
Augmentation des transaminases (ALAT et ASAT)
Fréquent
Augmentation de la bilirubine
Fréquent
Augmentation des phosphatases alcalines
Description de certains effets indésirables (monothérapie)
Diarrhée sévère
Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14% des cycles évaluables. Le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de CAMPTO.
Nausées et vomissements
Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10 % des patients ayant reçu un traitement antiémétique.
Constipation
Une constipation a été observée chez moins de 10 % des patients.
Neutropénie
La neutropénie est observée chez 78,7 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) chez 22,6 % des patients. Parmi les cycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 7,6 % d'une neutropénie < 500/mm3.
La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.
Fièvre avec neutropénie sévère
Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles.
Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles) ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles) et ont entraîné 2 décès.
Anémie
Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).
Thrombocytopénie
Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤ 50 000 /mm3, soit 0,2 % des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.
Syndrome de type cholinergique
Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 9 % des patients traités par monothérapie.
Asthénie
L'asthénie sévère est observée chez moins de 10 % des patients traités par monothérapie. Le lien de causalité dû à CAMPTO n'est pas clairement établi. Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie.
Examens biologiques
Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sanguins des transaminases, des phosphatases alcalines, ou de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques.
Une augmentation transitoire légère à modérée de la créatininémie est observée chez 7,3% des patients.
EN ASSOCIATION
Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent l'irinotécan.
Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l'irinotécan, et vice versa n'a été mise en évidence. En association avec le cetuximab, d'autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cetuximab (comme éruption acnéïforme chez 88% des patients). Par conséquent, pour les effets indésirables de l'irinotécan en association avec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.
Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotécan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :
Très fréquents, tous grades : thrombose / embolie ;
Fréquents, tous grades : réaction d'hypersensibilité, ischémie cardiaque / infarctus ;
Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie fébrile.
Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.
Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 rapportés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotécan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :
Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie, thrombose / embolie, hypertension, et ischémie cardiaque / infarctus.
Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bévacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.
L'hypertension de grade 3 était la principale toxicité significative liée à l'ajout du bévacizumab au bolus CAMPTO/5-FU/FA. De plus, il y a eu une légère augmentation des diarrhées et des leucopénies de grade 3/4 avec l'association par rapport aux patients recevant le bolus CAMPTO/5-FU/FA seul.
Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les informations relatives aux effets indésirables en association avec ce médicament.
CAMPTO a été étudié en association avec le 5-FU et FA dans le cancer colorectal métastatique.
Les données de sécurité issues des essais cliniques démontrent une survenue très fréquente d'effets indésirables de grade 3 ou 4 selon les critères NCI, possiblement ou probablement liés, au sein des classes de systèmes d'organes MedDRA suivants : affections hématologiques et du système lymphatique, affections gastro-intestinales, et affections de la peau et du tissus sous-cutané.
Les effets indésirables suivants sont considérés comme possiblement ou probablement liés à l'administration de CAMPTO et ont été rapportés chez 145 patients traités par CAMPTO en association avec FU/FA administré toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m2.
Effets indésirables rapportés avec CAMPTO en association (schéma de 180 mg/m2 toutes les 2 semaines)
Classes de systèmes d'organes MedDRA
Fréquence
Terme préférentiel
Infections et infestations
Fréquent
Infection
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Thrombocytopénie
Très fréquent
Neutropénie
Très fréquent
Anémie
Fréquent
Neutropénie fébrile
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l'appétit
Affections du système nerveux
Très fréquent
Syndrome cholinergique
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Diarrhée
Très fréquent
Vomissements
Très fréquent
Nausées
Fréquent
Douleur abdominale
Fréquent
Constipation
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent
Alopécie (réversible)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Inflammation des muqueuses
Très fréquent
Asthénie
Fréquent
Pyrexie
Investigations
Très fréquent
Augmentation des transaminases (ALAT et ASAT)
Très fréquent
Augmentation de la bilirubine
Très fréquent
Augmentation des phosphatases alcalines
Description de certains effets indésirables (en association)
Diarrhée sévère
Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.
Nausées et vomissements
Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée (respectivement 2,1% et 2,8% des patients).
Constipation
Une constipation relative à CAMPTO et/ou au lopéramide est observée chez 3,4% des patients traités.
Neutropénie
Une neutropénie est observée chez 82,5 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7 % d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en général atteinte dans les 7 à 8 jours.
Fièvre avec neutropénie
Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné 1 décès.
Anémie
Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avec une hémoglobine < 8 g/dl).
Thrombocytopénie
Une thrombocytopénie (< 100000/mm3) a été observée chez 32,6 % des patients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a été observée (< 50000 mm3).
Syndrome cholinergique aigu
Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 1,4 % des patients traités par association.
Asthénie
L'asthénie sévère est observée chez 6,2 % des patients traités par association. Le lien de causalité dû à CAMPTO n'est pas clairement établi.
Fièvre sans infection
Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 6,2 % des patients traités par association.
Examens biologiques
En association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15%, 11%, 11% et 10% des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0%, 0%, 0% et 1% des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.
Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de la lipase sérique a été rapportée.
De rares cas d'hypokaliémie et d'hyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.
AUTRES EFFETS INDESIRABLES RAPPORTES DANS LES ESSAIS CLINIQUES AVEC CAMPTO EN SCHEMA HEBDOMADAIRE
Les effets additionnels suivants liés au médicament ont été rapportés dans les essais cliniques avec irinotécan : douleur, sepsis, affection rectale, candidose gastro-intestinale, hypomagnésémie, rash, signes cutanés, démarche anormale, confusion, céphalée, syncope, rougeur, bradycardie, infection du tractus urinaire, douleur à la poitrine, augmentation des gamma glutamyl transférases, extravasation, syndrome de lyse tumorale, affections cardiovasculaires (angor, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, trouble vasculaire périphérique, trouble vasculaire) et évènements thromboemboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, embolies aux extrémités inférieures, embolies pulmonaires, thrombophlébite, thrombose et mort soudaine) .
SURVEILLANCE APRES COMMERCIALISATION
Les fréquences issues de la surveillance après commercialisation ne sont pas connues (ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes d'organes MedDRA
Terme préférentiel
Infections et infestations
Colite pseudomembraneuse dont un cas documenté au niveau bactériologique (Clostridium difficile)
Sepsis
Infections fongiques a
Infections virales b
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombocytopénie périphérique avec anticorps anti-plaquettaires
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Déshydratation (en raison de la diarrhée et des vomissements)
Hypovolémie
Affections du système immunitaire
Réaction d'hypersensibilité
Réaction anaphylactique
Affections du système nerveux
Trouble de la parole généralement transitoire en nature, dans certains cas, l'évènement a été attribué au syndrome cholinergique observé pendant ou peu de temps après la perfusion d'irinotécan
Paresthésie
Affections cardiaques
Hypertension (pendant ou après la perfusion)
Collapsus cardio-vasculaire*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pneumopathie interstitielle se présentant comme des infiltrats pulmonaires, peu fréquents pendant la thérapie avec irinotécan ; des effets précoces tels que des dyspnées ont été rapportés .
Dyspnée
Hoquets
Affections gastro-intestinales
Obstruction intestinale
Iléus : des cas d'iléus sans colite préalable ont aussi été rapportés
Mégacolon
Hémorragie gastro-intestinale
Colite, dans certains cas, la colite est compliquée d'ulcération, de saignement, d'un iléus ou d'une infection
Typhlite
Colite ischémique
Colite ulcérative
Saignement gastro-intestinal
Augmentation des enzymes pancréatiques symptomatique ou asymptomatique
Perforation intestinale
Affections hépatobiliaires
Stéatose hépatique
Stéatohépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Réactions cutanées
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Réactions au site de perfusion
Investigations
Augmentation de l'amylasémie
Augmentation de la lipase
Hypokaliémie
Hyponatrémie principalement liée à la diarrhée et aux vomissements
Augmentations des taux sériques de transaminases (i.e. ASAT et ALAT) en l'absence de métastases hépatiques progressives très rarement rapportés
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Contraction musculaire ou crampes
Affections du rein et des voies urinaires
Dysfonctionnement rénal et insuffisance rénale aiguë généralement chez les patients chez qui survient une infection et/ou de volume faible en raison de toxicités gastro-intestinales sévères*
Insuffisance rénale*
Affections vasculaires
Hypotension*
*De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou des vomissements, ou un sepsis.
a Par exemple, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, aspergillose bronchopulmonaire, candidose systémique.
b par exemple, zona, grippe, réactivation de l'hépatite B, colite à cytomégalovirus.

Contre-indications

Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale
Hypersensibilité au chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ou à l'un des excipients d'Irinotécan Teva, solution à diluer pour perfusion
Grossesse et allaitement
Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure à la normale
Insuffisance médullaire sévère
Indice de performance OMS de grade > 2.
Pour les autres contre-indications du cétuximab ou du bévacizumab ou de la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'irinotécan chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Aussi, au vu des résultats des études menées chez l'animal et du mécanisme d'action de l'irinotécan, l'irinotécan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec l'irinotécan. Dans chaque cas, les bénéfices du traitement doivent être mis en balance avec le risque possible pour le fœtus .
Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement, et ce jusqu'à 1 mois et 3 mois respectivement après l'arrêt du traitement.
Allaitement
Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de l'irinotécan dans lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'irinotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement .
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles sur l'effet de l'irinotécan sur la fertilité chez l'homme. Chez l'animal, des effets indésirables de l'irinotécan sur la fertilité de la progéniture ont été mis en évidence .

Surdosage

Des cas de surdosage pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés. Les effets indésirables les plus significatifs rapportés étaient une neutropénie sévère et une diarrhée sévère. Il n'existe aucun antidote connu à l'irinotécan. Un traitement symptomatique de soutien intensif doit être mis en place pour prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et pour traiter les éventuelles complications infectieuses.

Interactions avec d'autres médicaments

On ne peut pas exclure l'existence d'une interaction entre l'irinotécan et les bloquants neuromusculaires. Du fait de l'activité anticholinestérase de l'irinotécan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et antagoniser le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants.
Plusieurs études ont montré que l'administration concomitante d'anticonvulsivants inducteurs du cytochrome P450 3A4 (comme la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraînait une diminution de l'exposition à l'irinotécan, au SN-38 ainsi qu'au SN-38 glucuroconjugué et réduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anticonvulsivants se traduisent par une diminution de 50 % ou plus des aires sous la courbe (ASC) du SN-38 et du SN-38 glucuroconjugué.
En plus de l'induction des enzymes du CYP450 3A4, l'augmentation de la glucuronidation et de l'excrétion biliaire peut jouer un rôle sur la réduction de l'exposition à l'irinotécan et à ses métabolites.
Une étude a montré que la co-administration d'irinotécan et de kétoconazole, comparée à l'administration d'irinotécan seul, a entraîné une diminution de 87 % de l'ASC de l'APC et à une élévation de 109 % de l'ASC du SN-38.
Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (comme le kétoconazole) ou induire (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) le métabolisme du CYP450 3A4. L'administration concomitante d'irinotécan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée .
Dans une étude pharmacocinétique avec un petit nombre de patients (n=5), dans laquelle l'irinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan, a été observée.
Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l'irinotécan .
L'administration concomitante de 5-fluorouracile et d'acide folinique dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.
Sulfate d'atazanavir : l'administration concomitante de sulfate d'atazanavir, un inhibiteur du CYP3A4 et de l'UGT1A1, est susceptible augmenter l'exposition systémique au SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan. Il est recommandé d'en tenir compte en cas d'administration concomitante de ces médicaments.
Interactions communes à tous les cytotoxiques :
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par AVK, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (International Normalised Ratio).
Administration concomitante contre-indiquée
Vaccin antimalarile ( fièvre jaune) : risque de réaction générale fatale aux vaccins.
Administration concomitante déconseillée
Vaccins à virus vivant atténué (sauf antimalarile) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Il est recommandé d'utiliser un vaccin inactivé lorsque celui-ci existe poliomyélite).
Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne): Risque de survenue de convulsions en raison de la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le médicament cytotoxique, ou risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Associations à prendre en compte
Ciclosporine, Tacrolimus : immunosuppression excessive accompagnée d'un risque de syndrome lymphoprolifératif.
Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l'irinotécan, et vice versa, n'a été mise en évidence.
Dans une étude, les concentrations d'irinotécan ont été similaires chez des patients recevant l'association irinotécan/5FU/AF (IFL : 125 mg/m2 d'irinotécan, 500 mg/m2 de 5-FU et 20 mg/m2 de leucovorine, administrées au cours de cycles répétés de 6 semaines comprenant un traitement hebdomadaire pendant 4 semaines, suivies d'une période de repos de 2 semaines de repos) en en bolus seul ou en association avec le bevacizumab. Les concentrations plasmatiques du SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan, ont été analysées dans un sous-ensemble de patients (environ 30 par bras de traitement). Les concentrations de SN-38 ont été en moyenne de 33 % plus élevées chez les patients recevant l'association IFL en bolus + bevacizumab par rapport aux patients à ceux recevant l'association IFL en bolus seul. En raison d'une importante variabilité inter-individuelle et de l'échantillonnage limité, il n'est pas possible de conclure avec certitude que l'augmentation des concentrations SN-38 était due au bevacizumab. Une légère augmentation des diarrhées de grades 3 ou 4 et des leucopénies a été observée dans le bras recevant IFL + bevacizumab.
De plus nombreuses réductions posologiques de l'irinotécan ont été rapportées pour les patients recevant l'association IFL + bevacizumab.

Mises en garde et précautions

L'utilisation d'IRINOTECAN ARROW doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation d'IRINOTECAN ARROW ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :
chez les patients présentant un facteur de risque, notamment un indice de performance de grade OMS = 2.
dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement anti-diarrhéique immédiat et prolongé associé à une prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict à l'hôpital est recommandé pour de tels patients.
Lorsqu'IRINOTECAN ARROW est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.
Diarrhée tardive
Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration d'irinotecan et à tout moment avant le cycle suivant. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.
Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.
Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement anti-diarrhéique approprié. Ce traitement anti-diarrhéique sera prescrit par le service où le chlorhydrate d'irinotecan trihydraté a été administré. A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré le chlorhydrate d'irinotecan trihydraté de l'apparition de la diarrhée.
Le traitement anti-diarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne doit pas être modifié. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.
En plus du traitement anti-diarrhéique, une antibiothérapie prophylactique à large spectre doit être administrée quand la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).
En plus du traitement antibiotique, une hospitalisation est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :
diarrhée accompagnée de fièvre,
diarrhée sévère (demandant une réhydratation intraveineuse),
diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.
Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.
Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants .
Hématologie
Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de grades 3 et 4, selon les critères NCI CTC, a été significativement plus élevée chez les patients qui avaient eu une radiothérapie pelvienne/abdominale préalable par rapport à ceux qui n'en avaient pas eue. Les patients dont les taux de base de bilirubine totale étaient supérieurs ou égal à 1,0 mg/dL ont également eu une plus grande probabilité de survenue de neutropénies de grade 3 ou 4 au cours du premier cycle par rapport à ceux dont les taux étaient inférieurs à 1,0 mg/dL.
Une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine est recommandée pendant le traitement par l'irinotecan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température >38° C et nombre de neutrophiles ≤ 1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.
Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de posologie est recommandée pour les administrations suivantes .
Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.
Insuffisance hépatique
Un bilan hépatique doit être réalisé avant la première administration d'irinotecan et avant chaque cycle.
Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotecan et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité dans cette population.
L'irinotecan ne doit pas être administré aux patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN .
Nausées et vomissements
Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d'irinotecan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible pour être traités.
Syndrome cholinergique aigu
Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis, et salivation) du sulfate d'atropine (250 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques .
Ces symptômes peuvent être observés pendant ou peu de temps après la perfusion d'irinotécan, ils seraient liés à l'activité anticholinestérase du composé parent de l'irinotécan et sont attendus avec une survenue plus fréquente lors de l'administration de doses supérieures d'irinotécan.
Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Chez les patients ayant eu un syndrome cholinergique aigu sévère, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'irinotecan
Troubles respiratoires
Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents durant le traitement avec l'irinotecan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l'administration de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l'administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'irinotecan.
Extravasation
Bien que l'irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'inflammation. En cas de survenue d'une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d'appliquer de la glace.
Personnes âgées
En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie d'IRINOTECAN ARROW doit être fait avec précaution dans cette population .
Maladie inflammatoire chronique intestinale et/ou occlusion intestinale
Ces patients ne doivent pas être traités par IRINOTECAN ARROW avant la résolution de l'occlusion intestinale .
Fonction rénale
Des augmentations de la créatininémie ou de l'azotémie ont été observées. Il y a eu des cas d'insuffisances rénales aiguës. Ces évènements ont généralement été attribués à des complications d'infections ou à une déshydratation due aux nausées, aux vomissements ou à la diarrhée. De rares cas de dysfonctionnement rénal dus à un syndrome de lyse tumorale ont également été rapportés.
Radiothérapie
Les patients ayant préalablement reçu une radiothérapie pelvienne/abdominale ont un risque accru de myélosuppression après administration d'irinotécan. Les médecins devront être prudents lors du traitement des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie étendue (par ex >25% de moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines avant initiation du traitement par irinotécan). Des ajustements de posologie peuvent être applicables dans cette population .
Troubles cardiaques
Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après un traitement par l'irinotécan, principalement chez des patients présentant une maladie cardiaque sous-jacente ou d'autres facteurs de risque de maladie cardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapie cytotoxique antérieure .
Par conséquent, il conviendra d'exercer une surveillance étroite chez les patients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesures nécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex., tabac, hypertension et hyperlipidémie).
Troubles vasculaires
L'irinotécan a rarement été associé à des évènements thromboemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboembolie artérielle) chez les patients présentant des facteurs de risque multiples en plus du néoplasme sous-jacent.
Effets immunosuppresseurs/ sensibilité accrue aux infections
L'administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, dont l'irinotécan, est susceptible d'entraîner des infections graves ou fatales. Il convient d'éviter les vaccinations à l'aide de vaccins vivants chez les patients recevant de l'irinotécan. L'administration de vaccins à virus inactivés reste possible. Cependant la réponse à ces vaccins pourrait être diminuée.
Autres
Ce médicament contenant du sorbitol, il n'est pas conseillé en cas d'intolérance héréditaire au fructose.
De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.
Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement.
L'administration concomitante d'irinotecan avec de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis) peut altérer le métabolisme de l'irinotecan et doit être évitée .
Ce médicament contenant moins de1 mmol de sodium (23 mg) par dose, il est dit essentiellement « sans sodium ».
Les patients avec des problèmes héréditaires d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Irinotecan solution à diluer.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net

Analogues du médicament "Irinotecan" qui a la même composition

  • Analogues Irinotecan en Russie

    Laboratorios FILAXIS (ARGENTINE)

    solution à diluer pour perfusion 20 mg/ml;

    MEDAC (ALLEMAGNE)

    solution à diluer pour perfusion 20 mg/ml;

    BIOCAD (Fédération de Russie)

    solution à diluer pour perfusion 20 mg/ml;

    ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
    Иринотекан solution à diluer pour perfusion ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)

    solution à diluer pour perfusion 20 mg/ml;

    PLIVA HRVATSKA d.o.o. (Croatie)

    solution à diluer pour perfusion 20 mg/ml;

    TEVA Pharmaceutical Industries (Israël)

    solution à diluer pour perfusion 20 mg/ml;

    FRESENIUS KABI DEUTSCHLAND (ALLEMAGNE)

    solution à diluer pour perfusion 20 mg/ml;

    Veropharm (Fédération de Russie)

    solution à diluer pour perfusion 20 mg/ml;

    DR. REDDY`S LABORATORIES (Inde)

    solution à diluer pour perfusion 20 mg/ml;

  • Analogues Irinotecan en France

    MEDIPHA SANTE (FRANCE)

    solution à diluer pour perfusion 17,33 mg;

    PFIZER HOLDING FRANCE (FRANCE)

    solution à diluer pour perfusion 17,33 mg;

    solution à diluer pour perfusion 17,33 mg;

    MEDIPHA SANTE (FRANCE)

    solution à diluer pour perfusion 17,33 mg;

    BAXALTA INNOVATIONS (AUTRICHE)

    solution à diluer pour perfusion 4,3 mg;

L'accès aux informations contenues dans ce Site est ouvert à tous les professionnels de santé.
Les informations données sur le site le sont à titre purement informatif.
Toutefois l'utilisateur exploite les données du site Medzai.net sous sa seule responsabilité : ces informations ne sauraient être utilisées sans vérification préalable par le l’internaute et Medzai.net ne pourra être tenue pour responsable des conséquences directes ou indirectes pouvant résulter de l'utilisation, la consultation et l'interprétation des informations fournies.

Repertoire des medicaments - Medzai.net, © 2016-2019