La pharmacocinétique de ISOLFAN a été étudiée. Les informations présentées sur la biotransformation et l'élimination sont basées sur le busulfan oral.
Pharmacocinétique chez les adultes
Absorption
La pharmacocinétique de busulfan intraveineux a été étudiée chez 124 patients évaluables après l'administration sur 4 jours de 16 doses en perfusions de 2 heures. Après la perfusion intraveineuse de busulfan, la biodisponibilité est immédiate et complète. Les expositions plasmatiques sont comparables chez les patients adultes ayant reçu du busulfan par voie orale et du busulfan par voie intraveineuse aux doses respectives de 1 mg/kg et 0,8 mg/kg. Une analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur 102 patients a démontré une faible variabilité inter-patient (CV =21 %) et intra-patient (CV =12 %) de l'exposition au busulfan.
Distribution
Le volume de distribution de la phase terminale Vz varie entre 0,62 et 0,85 l/kg.
Les concentrations de busulfan dans le liquide céphalorachidien sont comparables à celles observées dans le plasma, bien que ces concentrations soient probablement insuffisantes pour présenter une activité anti-tumorale.
La liaison réversible aux protéines plasmatiques est d'environ 7 %, tandis que la liaison irréversible, principalement à l'albumine, est d'environ 32 %.
Biotransformation
Le busulfan est principalement métabolisé par conjugaison au glutathion (spontanément et par l'intermédiaire de la glutathion-S-transférase). Le conjugué glutathion est ensuite métabolisé dans le foie par oxydation. Aucun des métabolites ne semble contribuer significativement à l'efficacité ou à la toxicité.
Elimination
La clairance totale dans le plasma est de 2,25 à 2,74 ml/minute/kg. La demi-vie terminale est de 2,8 à 3,9 heures.
Environ 30 % de la dose administrée est excrétée dans les urines pendant 48 heures, dont 1 % sous forme inchangée de busulfan. L'élimination dans les fèces est très faible. La liaison irréversible aux protéines peut expliquer le fait que l'élimination soit incomplète. La contribution de métabolites lents n'est pas exclue.
Linéarité
L'augmentation dose-proportionnelle de l'exposition au busulfan a été démontrée après l'administration intraveineuse de busulfan jusqu'à 1 mg/kg.
Par rapport à l'administration en 4 fois par jour, l'administration uniquotidienne est caractérisée par une concentration maximale plus élevée, une absence d'accumulation de médicament et une période d'élimination (sans concentration circulante de busulfan) entre les administrations consécutives. L'analyse de la littérature a permis une comparaison de séries PK réalisée soit dans une même étude ou entre différentes études. Elle a démontré des paramètres PK dose-dépendants inchangés, indépendamment de la posologie ou du schéma d'administration. Il semble que la dose recommandée de busulfan par voie intraveineuse, qu'elle soit administrée en une seule perfusion (3,2 mg/kg) ou divisée en 4 perfusions (0,8 mg/kg), fournisse une exposition plasmatique quotidienne équivalente avec une variabilité inter- et intra-patient similaire. Par conséquent, le contrôle de l'ASC du busulfan par voie intraveineuse dans la fenêtre thérapeutique est inchangé et une performance de ciblage similaire entre les deux schémas d'administration a été illustrée.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
La littérature sur le busulfan suggère une fenêtre thérapeutique pour l'ASC comprise entre 900 et 1 500 μmol/l.minute par administration (équivalent à une exposition quotidienne comprise entre 3 600 et 6 000 μmol/l.minute). Pendant les études cliniques avec du busulfan par voie intraveineuse à la dose de 0,80 mg/kg quatre fois par jour, 90 % des patients ont présenté une ASC inférieure à la limite supérieure de l'ASC (1 500 μmol/l.minute) et au moins 80 % ont présenté une ASC comprise dans la fenêtre thérapeutique ciblée (900-1 500 μmol/l.minute). Un taux cible similaire est obtenu avec l'exposition quotidienne de 3 600 à 6 000 μmol/l.minute après l'administration intraveineuse de busulfan 3,2 mg/kg une fois par jour.
Populations particulières
Insuffisance rénale ou hépatique
Les effets de l'insuffisance rénale sur l'élimination du busulfan par voie intraveineuse n'ont pas été évalués.
Les effets de l'insuffisance hépatique sur l'élimination du busulfan par voie intraveineuse n'ont pas été évalués. Cependant, le risque de toxicité hépatique pourrait être accru dans cette population.
Les données disponibles sur le busulfan par voie intraveineuse chez les patients de plus de 60 ans ne montrent pas d'effet lié à l'âge sur la clairance du busulfan.
Population pédiatrique
Une variation continue de la clairance entre 2,49 et 3,92 ml/minute/kg a été établie chez les enfants de moins de 6 mois jusqu'à 17 ans. La demi-vie terminale est de 2,26 à 2,52 heures.
Les variabilités inter- et intra-patient de l'exposition plasmatique sont respectivement inférieures à 20 % et à 10 %.
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée dans une cohorte de 205 enfants répartis de façon adéquate en fonction de leur poids (3,5 à 62,5 kg), des caractéristiques biologiques et des maladies (malignes et non malignes), représentant ainsi l'hétérogénéité importante des enfants subissant une greffe de CSH. Cette étude a démontré que le poids est la covariable qui prédomine sur l'âge ou la surface corporelle pour expliquer la variabilité pharmacocinétique du busulfan.
Chez les enfants < 9 kg, une plus forte variabilité a toutefois été observée. De ce fait, seuls 60 % des enfants ont atteint la fenêtre thérapeutique (900-1 500 μmol/l.minute). Pour les 40 % d'enfants < 9 kg en dehors de la cible, l'ASC est uniformément distribuée en dessous et au-dessus des limites ciblées, à savoir 20 % < 900 et 20 % >1 500 μmol/l.minute, après une dose de 1 mg/kg. A cet égard, pour les enfants < 9 kg, un suivi des concentrations plasmatiques de busulfan (suivi thérapeutique des concentrations) visant à ajuster les doses peut améliorer la performance de ciblage du busulfan, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveau-nés.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
La prise de greffe réussie chez tous les patients au cours des études de phase II suggère que les ASC ciblées étaient appropriées. La survenue d'une MVO n'a pas été associée à une surexposition. Une relation PK/PD a été observée entre la stomatite et l'ASC chez les patients ayant reçu une autogreffe et entre l'augmentation de la bilirubine et l'ASC dans une analyse combinée des patients ayant reçu une autogreffe et une allogreffe.
Résumé du profil de sécurité
ISOLFAN en association avec de la cyclophosphamide ou du melphalan
Patients adultes
Les informations sur les effets indésirables sont issues de deux études cliniques sur le busulfan (n =103).
Les toxicités graves impliquant les systèmes hématologique, hépatique et respiratoire ont été considérées comme des conséquences attendues du traitement de conditionnement et du processus de greffe. Elles comprennent les infections et la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) qui, bien que non directement liées, ont été les principales causes de morbidité et de mortalité, en particulier dans les allogreffes de CSH.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
La myélosuppression et l'immunosuppression ont été les effets thérapeutiques souhaités du traitement de conditionnement. Tous les patients ont donc présenté une profonde cytopénie : leucopénie 96 %, thrombopénie 94 % et anémie 88 %. Le délai médian de survenue de la neutropénie était de 4 jours chez les patients ayant reçu une autogreffe comme chez ceux ayant reçu une allogreffe. La durée médiane de la neutropénie était de 6 jours et de 9 jours respectivement chez les patients ayant reçu une autogreffe et chez ceux ayant reçu une allogreffe.
Affections du système immunitaire :
Les données sur l'incidence de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë ont été recueillies dans le cadre de l'étude OMC-BUS-4 (allogreffe) (n =61). Au total, 11 patients (18 %) ont présenté une GVHD aiguë. L'incidence des GVHD aiguës de grades I-II était de 13 % (8/61), tandis que l'incidence des GVHD aiguës de grades III-IV était de 5 % (3/61). La GVHD aiguë a été évaluée comme grave chez 3 patients. Seules les GVHD chroniques graves ou létales ont été rapportées : 3 patients en sont décédés.
Infections et infestations :
Au total, 39 % des patients (40/103) ont présenté un ou plusieurs épisodes d'infection, dont 83 % (33/40) ont été évaluées comme légères ou modérées. La pneumonie a été fatale dans 1 % des cas (1/103) et a menacé le pronostic vital chez 3 % des patients. D'autres infections ont été considérées comme sévères chez 3 % des patients. Une fièvre a été rapportée chez 87 % des patients (légère/modérée chez 84 % des patients et sévère chez 3 % des patients). 47 % des patients ont présenté des frissons (légers/modérés chez 46 % des patients et sévères chez 1 % des patients).
Affections hépatobiliaires :
Au total, 15 % des événements indésirables graves ont impliqué une toxicité hépatique. La MVOH est une complication potentielle reconnue du traitement de conditionnement survenant après la greffe. Six des 103 patients (6 %) ont présenté une MVOH. Une MVOH est survenue chez : 8,2 % (5/61) des patients ayant reçu une allogreffe (fatale chez 2 patients) et 2,5 % (1/42) des patients ayant reçu une autogreffe. Une augmentation du taux de bilirubine (n =3) et d'ASAT (n =1) a également été observée. Parmi ces quatre patients ayant présenté des signes graves d'hépatotoxicité au niveau du bilan sérique, deux présentaient un diagnostic de MVOH.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Dans les études sur le busulfan, un patient est décédé suite à un syndrome de détresse respiratoire aiguë ayant entraîné une insuffisance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle.
Population pédiatrique
Les informations sur les effets indésirables sont issues de l'étude clinique réalisée sur des patients pédiatriques (n =55). Les toxicités graves impliquant les systèmes hépatique et respiratoire ont été considérées comme des conséquences attendues du traitement de conditionnement et du processus de greffe.
Affections du système immunitaire :
Les données sur l'incidence de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë ont été recueillies chez des patients ayant reçu une allogreffe (n =28). Au total, 14 patients (50%) ont présenté une GVHD aiguë. L'incidence des GVHD aiguës de grades I-II était de 46,4% (13/28), tandis que l'incidence des GVHD aiguës de grades III-IV était de 3,6% (1/28). Seules les GVHD chroniques létales ont été rapportées : un patient est décédé 13 mois après la greffe.
Infections et infestations :
Au total, 89 % des patients (49/55) ont présenté des infections (neutropénie fébrile documentée ou non). Une fièvre faible/modérée a été rapportée chez 76 % des patients.
Affections hépatobiliaires :
Une augmentation des transaminases de grade 3 a été rapportée chez 24 % des patients.
Une maladie veino-occlusive (MVO) a été rapportée respectivement chez 15 % (4/27) et 7 % (2/28) des patients ayant reçu une autogreffe et une allogreffe. Les MVO observées n'ont été ni sévères ni fatales et ont dans tous les cas été réversibles.
ISOLFAN en association avec de la fludarabine (FB)
Patients adultes
Le profil de sécurité de l'association busulfan plus fludarabine (FB) provient de l'analyse des effets indésirables rapportés dans les données publiées d'études cliniques sur le traitement de conditionnement à intensité réduite (RIC). Dans ces études, 1 574 patients au total ont reçu de la FB comme RIC préalable à la greffe de cellules souches hématopoïétiques.
La myélosuppression et l'immunosuppression étant les effets thérapeutiques souhaités du traitement de conditionnement, ils n'ont pas été considérés comme des effets indésirables.
Infections et infestations :
La survenue d'épisodes infectieux ou la réactivation d'agents infectieux opportunistes reflète principalement le statut immunitaire du patient recevant un traitement de conditionnement.
Les effets indésirables infectieux les plus fréquemment observés ont été les suivants : réactivation du cytomégalovirus (CMV) [fourchette : 30,7 % - 80,0 %], réactivation du virus d'Epstein-Barr (EBV) [fourchette : 2,3 % - 61 %], infections bactériennes [fourchette : 32,0 % - 38,9 %] et infections virales [fourchette : 1,3 % - 17,2 %].
Affections gastro-intestinales :
Des nausées et vomissements ont été observés à une fréquence maximale de 59,1 % et des stomatites à une fréquence maximale de 11 %.
Affections du rein et des voies urinaires :
Les traitements de conditionnement contenant de la fludarabine semblent associés à une incidence plus élevée d'infections opportunistes post-greffe en raison de l'effet immunosuppresseur de la fludarabine. Les cystites hémorragiques tardives survenant 2 semaines après la greffe sont probablement liées à une infection ou une réactivation virale. Les cystites hémorragiques, y compris celles provoquées par une infection virale, ont été rapportées à une fréquence comprise entre 16 % et 18,1 %.
Affections hépatobiliaires :
Les MVO ont été rapportées à une fréquence comprise entre 3,9 % et 15,4 %.
La mortalité associée au traitement/mortalité non associée à une rechute (TRM/NRM) rapportée jusqu'au jour +100 après la greffe a également été examinée à partir d'une analyse des données publiées d'études cliniques. Elle a été définie comme les décès pouvant être attribués à des effets secondaires suite à la greffe de CSH et non associés à une rechute ou une progression d'hémopathies malignes sous-jacentes.
Les causes les plus fréquentes des TRM/NRM rapportées ont été les infections/septicémies, les GVHD, les affections pulmonaires et les insuffisances organiques.
Tableau résumant les effets indésirables
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables rapportés en pharmacovigilance ont été insérés dans les tableaux avec la fréquence « indéterminée ».
ISOLFAN en association avec de la cyclophosphamide ou du melphalan
Les effets indésirables rapportés chez les patients adultes et pédiatriques dans plus d'un cas isolé sont repris dans le tableau suivant, par classe de système d'organes et fréquence. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Classe de systèmes d'organes | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Fréquence indéterminée |
Infections et infestations | Rhinite Pharyngite | | | |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Neutropénie Thrombopénie Neutropénie fébrile Anémie Pancytopénie | | | |
Affections du système immunitaire | Réaction allergique | | | |
Affections endocriniennes | | | | Hypogonadisme** |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Anorexie Hyperglycémie Hypocalcémie Hypokaliémie Hypomagnésémie Hypophosphatémie | Hyponatrémie | | |
Affections psychiatriques | Anxiété Dépression Insomnie | Confusion | Delirium Nervosité Hallucination Agitation | |
Affections du système nerveux | Céphalées Vertiges | | Convulsions Encéphalopathie Hémorragie cérébrale | |
Affections oculaires | | | | Cataracte Amincissement de la cornée Troubles du cristallin*** |
Affections cardiaques | Tachycardie | Arythmie Fibrillation auriculaire Cardiomégalie Epanchement péricardique Péricardite | Extrasystoles ventriculaires Bradycardie | |
Affections vasculaires | Hypertension artérielle Hypotension Thrombose Vasodilatation | | Thrombose de l'artère fémorale Syndrome de fuite capillaire | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Dyspnée Epistaxis Toux Hoquet | Hyperventilation Insuffisance respiratoire Hémorragies alvéolaires Asthme Atélectasie Epanchement pleural | Hypoxie | Pneumonie interstitielle** |
Affections gastro-intestinales | Stomatite Diarrhée Douleur abdominale Nausées Vomissements Dyspepsie Ascites Constipation Gêne anale | Hématémèse Iléus sophagite) | Hémorragie gastro-intestinale | Hypoplasie dentaire** |
Affections hépatobiliaires | Hépatomégalie Ictère | Maladie veino-occlusive hépatique * | | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Eruption cutanée Prurit Alopécie | Desquamation Erythème Trouble de la pigmentation | | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Myalgie Douleur dorsale Arthralgie | | | |
Affections du rein et des voies urinaires | Dysurie Oligurie | Hématurie Insuffisance rénale modérée | | |
Affections des organes de reproduction et du sein | | | | Ménopause prématurée Insuffisance ovarienne** |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Asthénie Frissons Fièvre Douleurs thoraciques dème dème généralisé Douleur Douleur ou inflammation au site d'injection Mucosite | | | |
Investigations | Augmentation des transaminases Augmentation de la bilirubine Augmentation de la GGT Augmentation des phosphatases alcalines Prise de poids Bruits respiratoires anormaux Augmentation de la créatinine | Augmentation de l'azote uréique du sang Diminution de la fraction d'éjection | | |
* La maladie veino-occlusive hépatique est plus fréquente au sein de la population pédiatrique.
** rapportés en pharmacovigilance avec le busulfan par voie IV
*** rapportés en pharmacovigilance avec le busulfan par voie orale
ISOLFAN en association avec de la fludarabine (FB)
L'incidence de chaque effet indésirable présenté dans le tableau suivant a été définie selon la fréquence la plus élevée observée dans les études cliniques publiées sur le traitement de conditionnement RIC et dans lesquelles la population traitée par FB était clairement identifiée, indépendamment du schéma d'administration du busulfan et des critères d'évaluation. Les effets indésirables rapportés dans plus d'un cas isolé sont repris dans le tableau suivant, par classe de système d'organes et fréquence.
Classe de systèmes d'organes | Très fréquent | Fréquent | Fréquence indéterminée* |
Infections et infestations | Infection virale Réactivation du CMV Réactivation de l'EBV Infection bactérienne | Infection fongique invasive Infection pulmonaire | Abcès cérébral Cellulite Sepsie |
Affections hématologiques et du système lymphatique | | | Neutropénie fébrile |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hypoalbuminémie Troubles des électrolytes Hyperglycémie | | Anorexie |
Affections psychiatriques | | | Agitation Etat confusionnel Hallucination |
Affections du système nerveux | | Céphalées Affections du système nerveux [non classés ailleurs] | Hémorragie cérébrale Encéphalopathie |
Affections cardiaques | | | Fibrillation auriculaire |
Affections vasculaires | | Hypertension | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | Hémorragie pulmonaire | Insuffisance respiratoire |
Affections gastro-intestinales | Nausées Vomissements Diarrhée Stomatite | | Hémorragie gastro-intestinale Hypoplasie dentaire* |
Affections hépatobiliaires | Maladie veino-occlusive hépatique | | Ictère Troubles hépatiques |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Eruption cutanée | |
Affections du rein et des voies urinaires | Cystite hémorragique** | Affection rénale | Oligurie |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Mucosite | | Asthénie dème Douleur |
Investigations | Augmentation des transaminases Augmentation de la bilirubine Augmentation des phosphatases alcalines | Augmentation de la créatinine | Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase Augmentation du taux sanguin d'acide urique Augmentation de l'urée sanguine Augmentation de la GGT Prise de poids |
* rapportés en pharmacovigilance
** y compris la cystite hémorragique induite par une infection virale
La conséquence du traitement par ISOLFAN à la dose et au schéma recommandés est une myélosuppression profonde, rapportée chez tous les patients. Une granulocytopénie sévère, une thrombopénie, une anémie ou toute association de ces effets peuvent également survenir. Des hémogrammes fréquents, avec formule leucocytaire et numération plaquettaire, doivent être réalisés au cours du traitement et ce jusqu'au retour à la normale.
L'utilisation prophylactique ou empirique d'anti-infectieux (infections bactériennes, fongiques, virales) doit être envisagée pour la prévention et la prise en charge des infections pendant la période de neutropénie. En fonction de l'indication médicale, il est possible d'avoir recours à des transfusions de plaquettes et de globules rouges, ainsi qu'à l'utilisation de facteurs de croissance tel que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).
Chez les adultes, un nombre absolu de neutrophiles < 0,5x109/l a été observé en moyenne 4 jours après la greffe chez 100 % des patients. Le retour à la normale a été observé en moyenne 10 et 13 jours respectivement après l'autogreffe et l'allogreffe (durée médiane de la neutropénie de 6 et 9 jours respectivement). Une thrombopénie (< 25x109/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) a été observée en moyenne après 5 ou 6 jours chez 98 % des patients. Une anémie (hémoglobine < 8,0 g/dl) a été observée chez 69 % des patients.
Dans la population pédiatrique, un nombre absolu de neutrophiles < 0,5x109/l a été observé en moyenne 3 jours après la greffe chez 100 % des patients, pendant respectivement 5 et 18,5 jours après l'autogreffe et l'allogreffe. Chez les enfants, une thrombopénie (< 25x109/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) a été observée chez 100% des patients. Une anémie (hémoglobine < 8,0 g/dl) a été observée chez 100% des patients.
Chez les enfants de moins de 9 kg, un suivi thérapeutique des concentrations du médicament peut être justifié au cas par cas, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveau-nés .
Dans l'anémie de Fanconi, les cellules présentent une hypersensibilité aux agents de réticulation. L'expérience clinique de l'utilisation du busulfan en tant que composant d'un traitement de conditionnement préalable à une greffe de CSH chez les enfants présentant une anémie de Fanconi est limitée. ISOLFAN doit donc être utilisé avec précaution chez ce type de patients.
Insuffisance hépatique
ISOLFAN et le busulfan n'ont pas été étudiés chez les patients insuffisants hépatiques. Le busulfan étant principalement métabolisé par le foie, il convient d'être prudent lors de l'utilisation de ISOLFAN chez des patients présentant une altération préexistante de la fonction hépatique, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Chez ces patients, il est recommandé de contrôler régulièrement les transaminases sériques, les phosphatases alcalines et la bilirubine pendant les 28 jours suivant la greffe, afin de détecter toute hépatotoxicité de façon précoce.
La maladie veino-occlusive hépatique est une complication majeure pouvant survenir pendant le traitement par ISOLFAN. Les patients ayant reçu une radiothérapie préalable, par 3 cycles de chimiothérapie ou plus, ou ayant déjà reçu une greffe de cellules souches peuvent présenter un risque accru .
La prudence est recommandée en cas d'utilisation de paracétamol avant (moins de 72 heures) ou en même temps que ISOLFAN, le paracétamol pouvant diminuer le métabolisme du busulfan .
Tel que documenté dans les études cliniques, aucun patient traité n'a présenté de tamponnade cardiaque ou autres toxicités cardiaques spécifiques associées à ISOLFAN. La fonction cardiaque doit toutefois être contrôlée régulièrement chez les patients recevant ISOLFAN .
La survenue d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë suivi d'une insuffisance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle a été rapportée dans les études sur ISOLFAN chez un patient qui est décédé. Aucune étiologie n'a toutefois été clairement identifiée. De plus, le busulfan pourrait induire une toxicité pulmonaire pouvant s'ajouter aux effets produits par d'autres agents cytotoxiques. Par conséquent, une attention particulière doit être portée aux troubles pulmonaires chez les patients présentant des antécédents d'irradiation médiastinale ou pulmonaire .
Un contrôle périodique de la fonction rénale doit être envisagé pendant le traitement par ISOLFAN .
Des convulsions ont été rapportées avec le traitement par busulfan à haute dose. Des précautions doivent être prises en cas d'administration de la dose recommandée de ISOLFAN chez les patients présentant des antécédents de convulsions. Les patients doivent recevoir une prophylaxie adéquate par anticonvulsivants. Dans les études réalisées chez les adultes et les enfants, les données avec ISOLFAN ont été obtenues avec l'utilisation concomitante de phénytoïne ou de benzodiazépines pour la prévention des convulsions. Les effets de ces anticonvulsivants sur la pharmacocinétique du busulfan ont été étudiés dans une étude de phase II .
Le risque accru de développer une tumeur secondaire doit être expliqué au patient. D'après les données obtenues chez l'homme, le busulfan a été classé par l'Agence Internationale de Recherche Contre le Cancer (IARC) comme agent cancérogène pour l'homme. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a conclu qu'il existait une relation de causalité entre l'exposition au busulfan et le cancer. Les patients leucémiques traités par busulfan ont présenté de nombreuses anomalies cytologiques différentes et certains ont présenté des carcinomes. Le busulfan semble être leucémogène.
Fertilité
Le busulfan peut diminuer la fertilité. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ISOLFAN de ne pas concevoir d'enfant pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant le traitement, en raison de la possibilité d'une stérilité irréversible associée au traitement par ISOLFAN. La suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment chez les patientes pré-ménopausées. Chez une pré-adolescente, le traitement par busulfan a inhibé la puberté suite à l'arrêt de l'ovulation. Chez les hommes, des cas d'impuissance, de stérilité, d'azoospermie et d'atrophie testiculaire ont été rapportés. Le solvant diméthylacétamide (DMA) peut également diminuer la fertilité. Le DMA diminue la fertilité chez les rongeurs mâles et femelles .
Des cas de microangiopathie thrombotique après greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), dont des cas ayant une issue fatale, ont été rapportés avec des traitements de conditionnement à fortes doses dans lesquels le busulfan a été administré en association avec un autre traitement de conditionnement.
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