Kalosso - Résumé des caractéristiques du médicament

Les principaux effets pharmacologiques de l'acide ibandronique sur l'os ne sont pas directement liés aux concentrations plasmatiques observées, comme l'ont démontré diverses études réalisées chez l'animal et chez l'homme.

L'absorption de l'acide ibandronique au niveau de la partie haute du tube digestif est rapide après administration orale et les concentrations plasmatiques augmentent de façon proportionnelle à la dose jusqu'à une prise orale de 50 mg; au-delà de cette dose, les concentrations augmentent de façon plus importante que dose-dépendante. Les concentrations plasmatiques maximales observées ont été atteintes en 0,5 à 2 heures (médiane 1 heure) chez le sujet à jeun et la biodisponibilité absolue a été d'environ 0,6 %. L'absorption est diminuée lorsque le produit est pris avec des aliments ou des boissons (autres que l'eau plate). La biodisponibilité est réduite d'environ 90 % quand l'acide ibandronique est administré avec un petit déjeuner standard, par comparaison à la biodisponibilité observée chez les sujets à jeun. La biodisponibilité n'est pas significativement réduite si l'acide ibandronique est pris 60 minutes avant la première absorption d'aliments de la journée. La biodisponibilité et les gains en termes de DMO sont réduits lorsque des aliments ou des boissons sont pris moins de 60 minutes après l'absorption orale de l'acide ibandronique.

Après exposition systémique initiale, l'acide ibandronique se lie rapidement à l'os ou est excrété dans les urines. Chez l'homme, le volume de distribution terminal apparent est d'au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l'os est estimée à 40-50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 85 % - 87 % (déterminée in vitro aux concentrations thérapeutiques), il existe donc un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par déplacement.

Aucun métabolisme de l'acide ibandronique n'a été mis en évidence, ni chez l'animal ni chez l'homme.

La fraction absorbée de l'acide ibandronique est éliminée de la circulation par absorption osseuse (estimée à 40-50 % chez les femmes ménopausées), le reste étant éliminé sous forme inchangée par le rein. La fraction non absorbée de l'acide ibandronique est éliminée sous forme inchangée dans les fèces.

L'intervalle des demi-vies apparentes observées est large mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 72 heures. Les valeurs calculées dépendant largement de la durée de l'étude, de la dose administrée et de la sensibilité de la méthode de dosage, la demi-vie terminale réelle est vraisemblablement beaucoup plus longue, comme pour les autres bisphosphonates. Les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l'espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale.

La clairance totale de l'acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance totale et est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l'absorption osseuse.

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l'acide ibandronique sont similaires chez l'homme et chez la femme.

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n'a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'acide ibandronique. Peu de données sont disponibles sur les patients d'origine africaine.

La clairance rénale de l'acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale est corrélée de façon linéaire à la clairance de la créatinine.

Comme observé lors de l'étude BM 16549 au cours de laquelle la majorité des patientes était atteinte d'insuffisance rénale légère à modérée, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 30 ml/min).

Chez des insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ayant reçu quotidiennement 10 mg d'acide ibandronique per os pendant 21 jours, les concentrations plasmatiques ont été 2 à 3 fois plus élevées que chez des sujets à fonction rénale normale et la clairance totale de l'acide ibandronique a été de 44 ml/min. Après administration intraveineuse de 0,5 mg, les valeurs de la clairance totale, de la clairance rénale et de la clairance non rénale ont été respectivement réduites de 67 %, 77 % et 50 % chez les insuffisants rénaux sévères, mais cette augmentation de l'exposition ne s'est pas accompagnée d'une réduction de la tolérance. En raison d'une expérience clinique limitée, l'administration d'acide ibandronique n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère . La pharmacocinétique de l'acide ibandronique n'a pas été évaluée chez des patients présentant une insuffisance rénale à un stade terminal traitée par d'autres moyens que l'hémodialyse. La pharmacocinétique de l'acide ibandronique chez ces patients étant inconnue, celui-ci ne doit pas être utilisé chez ces patients.

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l'acide ibandronique chez l'insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l'acide ibandronique, qui n'est pas métabolisé mais éliminé par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique.

Dans une analyse multifactorielle, l'âge n'est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l'âge, il s'agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'acide ibandronique chez ces patients.

L'absorption de l'acide ibandronique au niveau de la partie haute du tube digestif est rapide après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales observées ont été atteintes en 0,5 à 2 heures (médiane 1 heure) chez le sujet à jeun et la biodisponibilité absolue a été d'environ 0,6 %. L'absorption est diminuée lorsque le produit est pris avec des aliments ou des boissons (autres que l'eau plate). La biodisponibilité est réduite d'environ 90 % quand l'acide ibandronique est administré avec un petit déjeuner standard, par comparaison à la biodisponibilité observée chez les sujets à jeun. Lorsqu'il est administré 30 minutes avant un repas, la réduction de la biodisponibilité est approximativement de 30 %. La biodisponibilité n'est pas significativement réduite si l'acide ibandronique est pris 60 minutes avant un repas.

La biodisponibilité a été réduite d'environ 75 % lorsque l'acide ibandronique 50 mg a été administré 2 heures après un repas standard. Par conséquent, il est recommandé que les comprimés soient pris à jeun le matin (après un jeûne d'au moins 6 heures) et que le jeûne soit poursuivi au moins 30 minutes après la prise du comprimé .

Après exposition systémique initiale, l'acide ibandronique se lie rapidement à l'os ou est excrété dans les urines. Chez l'homme, le volume de distribution terminal apparent est d'au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l'os est estimée à 40-50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 87 % aux doses thérapeutiques, donc les interactions médicamenteuses par déplacement sont peu probables.

Aucun métabolisme de l'acide ibandronique n'a été mis en évidence, ni chez l'animal ni chez l'homme.

La fraction absorbée de l'acide ibandronique est éliminée de la circulation par absorption osseuse (estimée à 40-50 %), le reste étant éliminé sous forme inchangée par le rein. La fraction non absorbée de l'acide ibandronique est éliminée sous forme inchangée dans les fèces.

La fourchette des demi-vies apparentes observées est large et dépend de la dose et de la sensibilité de la méthode de dosage, mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 60 heures. Toutefois, les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l'espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale.

La clairance totale de l'acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance totale et elle est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l'absorption osseuse.

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l'acide ibandronique sont similaires chez l'homme et chez la femme.

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n'a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'acide ibandronique. Très peu de données sont disponibles sur les patients d'origine africaine.

La clairance rénale de l'acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale est corrélée de façon linéaire à la clairance de la créatinine (CLcr). Aucune modification de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLcr ≥30 ml/min). Chez des insuffisants rénaux sévères (CLcr ≤30 ml/min) ayant reçu quotidiennement 10 mg d'acide ibandronique per os pendant 21 jours, les concentrations plasmatiques ont été 2 à 3 fois plus élevées que chez des sujets à fonction rénale normale. La clairance totale de l'acide ibandronique a été réduite à 44 ml/min chez les insuffisants rénaux sévères. Après administration par voie intraveineuse de 0,5 mg, les valeurs de la clairance totale, de la clairance rénale et de la clairance non rénale ont été respectivement réduites de 67 %, 77 % et 50 % chez les insuffisants rénaux sévères. Cependant, cette augmentation de l'exposition ne s'est pas accompagnée d'une réduction de la tolérance. Une réduction de la dose per os à un comprimé de 50 mg une fois par semaine est recommandée chez les insuffisants rénaux sévères (CLcr < 30 ml/min) .

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l'acide ibandronique chez l'insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l'acide ibandronique, qui n'est pas métabolisé mais éliminé de la circulation par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune modification de la posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique. De plus, comme la liaison de l'acide ibandronique aux protéines plasmatiques est approximativement de 87 % aux doses thérapeutiques, l'hypoprotéinémie chez les insuffisants hépatiques sévères est peu susceptible de conduire à des augmentations cliniquement significatives de la fraction libre plasmatique.

On ne dispose pas de données sur l'utilisation de l'acide ibandronique 50 mg chez les patients de moins de 18 ans.

La tolérance d'un traitement oral par l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour a été évaluée chez 1251 patientes incluses dans 4 études cliniques contrôlées versus placebo; 73 % de ces patientes provenaient de l'étude pivot évaluant le traitement sur trois ans (MF 4411). Dans toutes ces études, le profil général de tolérance de l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour a été similaire à celui du placebo. La proportion globale de patientes ayant présenté un effet indésirable, c'est-à-dire un événement indésirable ayant un lien possible ou probable avec le médicament à l'essai, dans l'étude pivot évaluant le traitement (MF 4411) a été de 19,8 % pour l'acide ibandronique et 17,9 % pour le placebo.

Dans l'étude BM 16549, étude effectuée sur deux ans dans l'ostéoporose post-ménopausique, la tolérance globale de l'acide ibandronique 150 mg une fois par mois a été similaire à celle de l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour. La proportion globale de patientes ayant présenté un effet indésirable a été respectivement à un an et deux ans de 22,7 % et 25,0 % sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois et de 21,5 % et 22,5 % sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour. La majorité des effets indésirables a été d'intensité légère à modérée. Dans la plupart des cas, ces effets n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement.

Le Tableau 1 et le Tableau 2 répertorient les effets indésirables intervenant chez plus de 1 % des patientes traitées par l'acide ibandronique 150 mg une fois par mois ou 2,5 mg une fois par jour dans l'étude BM 16549 et chez les patientes traitées par l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour dans l'étude MF 4411. Ces tableaux présentent les effets indésirables dans les deux études étant intervenus avec une fréquence supérieure à celle observée chez les patientes sous placebo dans l'étude MF 4411. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les données à un an de l'étude BM 16549 sont représentées dans le Tableau 1 et les données cumulées à deux ans de l'étude BM 16549 sont représentées dans le Tableau 2.

MedDRA version 6.1.

*Des symptômes pseudo-grippaux transitoires ont été rapportés avec l'acide ibandronique 150 mg une fois par mois, habituellement lors de la première administration. Ces symptômes ont généralement été de courte durée, d'intensité légère à modérée et ont disparu lors de la poursuite du traitement sans nécessiter de mesures particulières. Le syndrome pseudo-grippal inclut des effets rapportés en tant que réaction inflammatoire aiguë ou des symptômes tels que myalgies, arthralgies, fièvre, frissons, fatigue, nausées, perte d'appétit ou douleurs osseuses.

MedDRA version 7.1.

*Des symptômes pseudo-grippaux transitoires ont été rapportés avec l'acide ibandronique 150 mg une fois par mois, habituellement lors de la première administration. Ces symptômes ont généralement été de courte durée, d'intensité légère à modérée et ont disparu lors de la poursuite du traitement sans nécessiter de mesures particulières. Le syndrome pseudo-grippal inclut des effets rapportés en tant que réaction inflammatoire aiguë ou des symptômes tels que myalgies, arthralgies, fièvre, frissons, fatigue, nausées, perte d'appétit ou douleurs osseuses.

La liste suivante présente les effets indésirables survenant plus fréquemment sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour que sous placebo dans l'étude MF 4411, et plus fréquemment sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois que sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour dans l'étude BM 16549. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité:

L'étude du traitement une fois par mois a inclus des patientes ayant des antécédents digestifs, notamment ulcère gastro-duodénal sans hémorragie ou hospitalisation récentes, ainsi que des patientes ayant une dyspepsie ou un reflux contrôlés par un traitement. Chez ces patientes, il n'y a pas eu de différence d'incidence des effets indésirables digestifs hauts entre les deux schémas posologiques, 150 mg une fois par mois et 2,5 mg une fois par jour.

Lors de l'étude pivot effectuée sur trois ans avec l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour (MF 4411), aucune différence n'a été observée par rapport au placebo quant aux bilans biologiques pouvant évoquer une insuffisance hépatique ou rénale, un trouble hématologique, une hypocalcémie ou une hypophosphorémie. De même, aucune différence n'a été observée entre les groupes lors de l'étude BM 16549 à un an et à deux ans.

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par bisphosphonates. La majorité des cas rapportés concernait des patients atteints de cancer, néanmoins certains de ces cas ont été également rapportés chez des patients traités pour ostéoporose. L'ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite). Sont considérés également comme facteurs de risque un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, une corticothérapie et une mauvaise hygiène buccale .

La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux autres bisphosphonates.

L'hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être efficacement traités avant de débuter le traitement par KALOSSO. Il est important d'assurer à tous les patients des apports adéquats en calcium et en vitamine D. Les patients doivent recevoir un supplément de calcium et/ou de vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.

Les bisphosphonates par voie orale ont été associés à une dysphagie, une œsophagite et des ulcères œsophagiens ou gastriques. Par conséquent, les patients doivent faire particulièrement attention aux instructions posologiques .

Les médecins doivent être vigilants quant à l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réaction œsophagienne sous traitement. Ils doivent donner comme instruction aux patients d'arrêter le traitement par KALOSSO et de consulter s'ils présentent des symptômes d'irritation œsophagienne tels que l'apparition ou l'aggravation d'une dysphagie, d'une odynophagie, d'une douleur rétrosternale ou de brûlures épigastriques.

Les AINS étant associés à une irritation gastro-intestinale, la prudence sera de mise en cas d'administration par voie orale de façon concomitante à KALOSSO.

Les études cliniques n'ont pas mis en évidence de détérioration de la fonction rénale lors d'un traitement au long cours par l'acide ibandronique 50 mg. Néanmoins, en fonction de l'état clinique du patient, il est recommandé que la fonction rénale, la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie soient surveillées chez les patients traités par l'acide ibandronique 50 mg.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant des traitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. Beaucoup de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d'ostéoporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple: cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par le médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Les comprimés pelliculés de KALOSSO 50 mg contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose.