Expérience clinique
Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec KLIOGEST étaient des saignements vaginaux et des douleurs/tensions mammaires, rapportés chez environ 10 à 30 % des patientes. Les saignements vaginaux survenaient habituellement dans les premiers mois de traitement. Les douleurs mammaires disparaissaient en général après quelques mois de traitement. Tous les effets indésirables observés lors des essais cliniques randomisés, dont la fréquence était plus élevée chez les patientes traitées par KLIOGEST ou par un THS similaire, par rapport au placebo, et considérés comme probablement liés au traitement, sont présentés ci-dessous.
Classes de systèmes d'organes | Très fréquents ≥ 1/10 | Fréquents ≥ 1/100 ; < 1/10 | Peu fréquents ≥ 1/1 000 ; < 1/100 | Rares ≥ 1/10 000 ; < 1/1 000 |
Infections et infestations | | Candidose génitale ou vaginite, voir aussi « Affections des organes de reproduction et du sein » | | |
Affections du système immunitaire | | | Hypersensibilité, voir aussi « Affections de la peau et du tissu sous-cutané » | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | | Rétention hydrique, voir aussi « Troubles généraux et anomalies au site d'administration » | | |
Affections psychiatriques | | Dépression ou aggravation d'une dépression | Nervosité | |
Affections du système nerveux | | Céphalée, migraine ou aggravation d'une migraine | | |
Affections vasculaires | | | Thrombophlébite superficielle | Embolie pulmonaire Thrombophlébite profonde |
Affections gastro-intestinales | | Nausées Douleur abdominale, gonflement ou gêne abdominale | Flatulence ou ballonnement | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | | Alopécie, hirsutisme ou acné Prurit ou urticaire | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | Douleur dorsale Crampes aux membres inférieurs | | |
Affections des organes de reproduction et du sein | Douleur ou tension mammaire Hémorragie vaginale | dème mammaire ou hypertrophie mammaire Apparition, réapparition ou aggravation de fibromes utérins | | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | | dème périphérique | Inefficacité du médicament | |
Investigations | | Prise de poids | | |
Expérience après commercialisation
En plus des évènements précédemment mentionnés, les effets indésirables présentés ci-dessous ont été rapportés spontanément et sont considérés comme probablement liés à KLIOGEST. La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rare (< 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)). Le recueil des effets indésirables après commercialisation est susceptible d'être sous-évalué particulièrement en ce qui concerne les effets indésirables bien connus. Les fréquences présentées doivent donc être interprétées dans ce contexte :
tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) : cancer de l'endomètre,
affections du système immunitaire : réactions d'hypersensibilité généralisée (par exemple : réaction/choc anaphylactique),
affections psychiatriques : insomnie, anxiété, augmentation ou diminution de la libido,
affections du système nerveux : vertiges, accident vasculaire cérébral,
affections oculaires : troubles visuels,
affections vasculaires : aggravation de l'hypertension artérielle,
affections cardiaques : infarctus du myocarde,
affections gastro-intestinales : dyspepsie, vomissement,
affections hépatobiliaires : maladie de la vésicule biliaire, lithiase biliaire, aggravation de lithiase biliaire, récidive d'une lithiase biliaire,
affections de la peau et du tissu sous-cutané : séborrhée, rash, dème angioneurotique,
affection des organes de reproduction et du sein : hyperplasie endométriale, prurit vulvovaginal,
investigations : perte de poids, augmentation de la pression artérielle.
D'autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif :
affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire
probable démence après 65 ans
sécheresse oculaire
changements de la composition du film lacrymal.
Risque de cancer du sein
Un risque multiplié jusqu'à 2 de diagnostiquer un cancer du sein a été rapporté chez les femmes prenant une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.
L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.
Le niveau de risque est dépendant de la durée d'utilisation .
Les résultats de la plus grande étude randomisée contrôlée versus placebo (l'étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (l'étude MWS) sont présentés ci-après :
Étude « Million Women Study » Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation
Tranche d'âge (ans) | Incidence pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans* | Risque relatif** | Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
THS à base d'estrogènes seuls |
50-65 | 9-12 | 1,2 | 1-2 (0-3) |
Association estroprogestative |
50-65 | 9-12 | 1,7 | 6 (5-7) |
*Par rapport à l'incidence de base dans les pays développés.
**Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas fixe mais il peut augmenter en fonction de la durée d'utilisation.
Remarque : L'incidence de base de cancer du sein diffère entre les différents pays européens. Le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein change donc proportionnellement.
Études américaines WHI Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation
Tranche d'âge (ans) | Incidence pour 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans | Risque relatif et IC 95 % | Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
Estrogènes conjugués équins seuls |
50-79 | 21 | 0,8 (0,7-1,0) | -4 (-6-0)* |
Association d'estrogènes conjugués équins et de médroxyprogestérone** |
50-79 | 17 | 1,2 (1,0-1,5) | +4 (0-9) |
*Étude WHI chez les femmes sans utérus n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.
**Lorsque l'analyse était restreinte aux femmes n'ayant pas pris de THS avant l'étude, il n'y avait pas d'augmentation du risque pendant les 5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque était supérieur aux non-utilisatrices.
Risque de cancer de l'endomètre
Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.
Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre .
Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle peut éviter cette augmentation du risque. Dans l'étude « Million Women Study », l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).
Risque de cancer ovarien
L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué .
Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.
Risque de thromboembolie veineuse
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel évènement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés ci-dessous :
Études WHI Risque supplémentaire de TEV sur une période d'utilisation de 5 ans
Tranche d'âge (ans) | Incidence pour 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans | Risque relatif et IC 95 % | Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
Estrogènes seuls par voie orale* |
50-59 | 7 | 1,2 (0,6-2,4) | 1 (-3-10) |
Association estroprogestative par voie orale |
50-59 | 4 | 2,3 (1,2-4,3) | 5 (1-13) |
*Étude chez les femmes sans utérus.
Risque de maladie coronarienne
Le risque de développer une maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices d'une association estroprogestative après 60 ans .
Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique
L'utilisation d'une association estroprogestative ou d'un traitement à base d'estrogènes seuls est associée à une augmentation du risque relatif d'accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.
Le risque relatif ne dépend pas de l'âge ou de la durée du traitement, mais le risque de base de survenue d'un accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge. Le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes prenant un THS augmente avec l'âge .
Études WHI combinées Risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébral ischémique* sur une période d'utilisation de 5 ans
Tranche d'âge (ans) | Incidence pour 1 000 femmes dans le groupe placebo sur une période de 5 ans | Risque relatif et IC 95 % | Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
50-59 | 8 | 1,3 (1,1-1,6) | 3 (1-5) |
*Sans distinction entre les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques.
Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que Ie bénéfice est supérieur au risque encouru.
Les preuves concernant les risques associés à l'utilisation d'un THS chez les femmes en ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque peut être plus favorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.
Examen clinique et surveillance
Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (incluant Ie recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant ou à l'infirmier/ère (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d'imagerie appropriés, par exemple une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Conditions nécessitant une surveillance
Si l'une des conditions suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les conditions suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par KLIOGEST en particulier :
léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,
facteurs de risque thromboemboliques (voir ci-dessous),
facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein,
hypertension artérielle,
troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique),
diabète avec ou sans atteinte vasculaire,
lithiase biliaire,
migraine ou céphalée (sévère),
lupus érythémateux disséminé,
antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),
épilepsie,
asthme,
otospongiose.
Arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être arrêté en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :
ictère ou altération de la fonction hépatique,
augmentation significative de la pression artérielle,
céphalée inhabituelle de type migraine,
grossesse.
Hyperplasie endométriale et carcinome
Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie et de carcinome endométriaux est augmenté en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Une augmentation du risque de cancer de l'endomètre a été rapportée chez les utilisatrices d'estrogènes seuls par rapport aux non-utilisatrices, de 2 à 12 fois en fonction de la durée de traitement et de la dose d'estrogène . Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.
Chez les femmes non hystérectomisées, l'ajout d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois sur un cycle de 28 jours ou l'instauration d'une association estroprogestative continue prévient l'augmentation du risque associée à un traitement à base d'estrogènes seuls.
Des métrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces évènements persistent après les premiers mois de traitement, débutent un certain temps après le début du traitement ou s'ils persistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'exclure une pathologie maligne.
Cancer du sein
Les données disponibles suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.
L'essai randomisé contrôlé versus placebo, Women's Health Initiative Study (WHI) et les études épidémiologiques confirment une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné. Cette augmentation du risque devient significative après environ 3 ans d'utilisation .
L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et retourne à la normale dans les années suivant l'arrêt du traitement (au plus 5 ans).
Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs combinés, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.
Cancer de l'ovaire
Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement. D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés .
Thromboembolie veineuse
Le THS est associé à un risque de 1,3 à 3 fois plus élevé de survenue d'une thromboembolie veineuse (TEV), par exemple une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel évènement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS .
Les patientes présentant un état thrombophilique connu ont un risque augmenté de TEV et la prise d'un THS pourrait augmenter ce risque. Les THS sont donc contre-indiqués chez ces patientes .
Généralement, les facteurs de risque reconnus de TEV sont : utilisation d'estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.
Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après une intervention chirurgicale. Si une immobilisation prolongée doit suivre une intervention chirurgicale programmée, l'arrêt provisoire du THS, 4 à 6 semaines avant l'intervention, est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.
Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de TEV à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après avoir attentivement présenté ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).
Si une anomalie thrombophilique est identifiée, associée à une TEV chez des membres de la famille ou si le déficit est « sévère » (par exemple : déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou association de déficits), le THS est contre-indiqué.
Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.
Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un évènement thromboembolique (par exemple : gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).
Maladie coronarienne
Les essais randomisés contrôlés n'ont pas mis en évidence de protection contre les infarctus du myocarde chez les femmes ayant ou non une maladie coronarienne et prenant une association estroprogestative ou un THS à base d'estrogènes seuls.
Le risque relatif de maladie coronarienne lors de l'utilisation d'une association estroprogestative est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base d'une maladie coronarienne est fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne liés à l'utilisation d'une association estroprogestative est très bas chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge.
Accident vasculaire cérébral ischémique
L'utilisation d'une association estroprogestative ou d'un traitement à base d'estrogènes seuls est associée à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou la durée de la ménopause. Cependant, comme le risque de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes prenant un THS augmente avec l'âge .
Hypothyroïdie
Les patientes nécessitant une hormonothérapie thyroïdienne substitutive doivent faire contrôler régulièrement leur fonction thyroïdienne pendant la prise du THS afin de s'assurer que les taux d'hormones thyroïdiennes restent dans une mesure acceptable.
Angidème
Les estrogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d'un angidème, en particulier chez les femmes ayant un angidème héréditaire.
Autres pathologies
Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une anomalie rénale ou cardiaque doivent donc être étroitement surveillées.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement estrogénique substitutif ou pendant le traitement hormonal substitutif car de rares cas d'augmentation importante du taux plasmatique des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, conduisant à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou biologiquement actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine et céruloplasmine).
L'utilisation d'un THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Des données suggèrent que le risque de probable démence est augmenté chez les femmes débutant une association estroprogestative continue ou un THS à base d'estrogènes seuls après 65 ans.
KLIOGEST contient du lactose monohydraté. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).