Le paracétamol, la codéine et ses sels ont une absorption et une cinétique superposables qui ne sont pas modifiées lorsqu'ils sont associés.
PARACETAMOL
Absorption
L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion.
Distribution
Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est faible.
Biotransformation
Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les 2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par le cytochrome P450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.
Élimination
L'élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).
Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.
La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.
Variations physiopathologiques
Insuffisance rénale: en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée.
Sujet âgé: la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.
CODEINE
Après ingestion orale, la codéine est bien absorbée et sa biodisponibilité relative par rapport à la voie intramusculaire est de 40-70%. Les concentrations plasmatiques atteignent leur pic en 1 heure puis diminuent avec une demi-vie de 2 à 4 heures. La codéine est métabolisée pour donner la codéine-6-glucuronide, la morphine et la norcodéine.
L'émilination de la codéine et de ses métabolites se produit quasi-intégralement par voie rénale (85-90%), essentiellement sous forme de conjugués glucuroniques; l'élimination est considérée comme complète au bout de 48 heures. Les pourcentages de la dose administrée (produit libre+conjugué) retrouvés dans les urines sont les suivants : environ 10% sous forme de morphine, 10% de norcodéine, 50-70% de codéine. Près de 25-30% de la codéine administrée se lie aux protéines plasmatiques.
Les effets indésirables sont classés par système-organe. Leurs fréquences sont définies de la façon suivante :
Très fréquent (³ 1/10)
Fréquent (³ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100)
Rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
LIES AU PARACETAMOL
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares : thrombopénie, leucopénie et neutropénie
Affections du système immunitaire
Rares : réactions d'hypersensibilité à type de choc anaphylactique, dème de Quincke, érythème, urticaire, rash cutané. Leur survenue impose l'arrêt définitif de ce médicament et des médicaments apparentés.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares : réactions cutanées graves.
LIES A LA CODEINE
Aux doses thérapeutiques, les effets indésirables de la codéine sont de même type que ceux des autres opiacés mais ils sont plus rares et modérés.
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité (prurit, urticaire et rash).
Affections psychiatriques
Fréquence indéterminée : euphorie, dysphorie, dépendance, syndrome de sevrage.
Affections du système nerveux
Fréquence indéterminée : somnolence, états vertigineux, sédation.
Affections oculaires
Fréquence indéterminée : myosis
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence indéterminée : bronchospasme, dépression respiratoire .
Affections gastro-intestinales
Fréquence indéterminée : constipation, nausées, vomissements, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquence indéterminée : syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, évocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi, survenant particulièrement chez les patients cholécystectomisés.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée : Rétention urinaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquence indéterminée : Il existe un risque de dépendance et de syndrome de sevrage à l'arrêt brutal, qui peut être observé chez le nouveau-né de mère intoxiquée à la codéine .
Contre-indications
Enfant de moins de 15 ans
Liées au paracétamol
Hypersensibilité au paracétamol
insuffisance hépatocellulaire sévère.
Liées à la codéine
Hypersensibilité à la codéine.
chez les patients asthmatiques et insuffisants respiratoires quel que soit le degré de l'insuffisance respiratoire, en raison de l'effet dépresseur de la codéine sur les centres respiratoires.
au cours de l'allaitement ,
chez tous les patients de moins de 18 ans après amygdalectomie et/ou adénoïdectomie dans le cadre d'un syndrome d'apnée obstructive du sommeil, en raison de l'augmentation du risque d'évènement indésirable grave pouvant mettre en jeu le pronostic vital .
chez les patients connus pour être des métaboliseurs CYP2D6 ultra-rapides. .
Grossesse/Allaitement
Grossesse
L'utilisation ponctuelle de ce médicament peut être envisagée au cours de la grossesse, si besoin, quel que soit le terme, à la dose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte et le moins fréquemment possible. Son utilisation chronique doit être évitée.
En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétés morphino-mimétiques de ce médicament (risque théorique de dépression respiratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avant l'accouchement, risque de syndrome de sevrage en cas d'administration chronique en fin de grossesse).
Lié au paracétamol :
En clinique les études épidémiologiques portant sur un nombre important de grossesses n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou foetotoxique lié à l'utilisation du paracétamol aux posologies usuelles.
Lié à la codéine :
En clinique, bien que quelques études cas-témoin mettent en évidence une augmentation du risque de survenue de malformations cardiaques, la plupart des études épidémiologiques écartent un risque malformatif.
Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.
Allaitement
Ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement :
Le paracétamol et la codéine passent dans le lait maternel.
La conduite à tenir au cours de l'allaitement est conditionnée par la présence de codéine.
A des doses thérapeutiques normales, la codéine et son métabolite actif peuvent être présents dans le lait maternel à des doses très faibles et il est peu probable qu'elle entraîne des effets indésirables chez l'enfant allaité. Cependant, si la patiente est un métaboliseur CYP2D6 ultra-rapide, une quantité importante du métabolite actif, la morphine, peut être présente dans le sang maternel ainsi que dans le lait maternel. Dans de très rares cas, ces taux élevés peuvent entrainer des symptômes de toxicité opioïde chez l'enfant (somnolence, difficulté de succion, pauses voire dépressions respiratoires et hypotonie) qui peuvent être fatals.
Fertilité
Il n'existe pas d'étude chez les animaux menée dans le but d'évaluer l'effet de l'association du paracétamol et de la codéine sur la fertilité masculine ou féminine.
Lié au paracétamol :
En raison du mécanisme d'action potentiel sur les cyclo-oxygénase et la synthèse de prostaglandines, le paracétamol pourrait altérer la fertilité chez la femme, par un effet sur l'ovulation réversible à l'arrêt du traitement.
Des effets sur la fertilité des mâles ont été observés dans une étude chez l'animal. La pertinence de ces effets chez l'homme n'est pas connue.
Lié à la codéine :
Il n'y a pas de données chez l'animal concernant la fertilité mâle et femelle.
Surdosage
SURDOSAGE AU PARACETAMOL
Le risque d'une intoxication grave (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentelle) peut être particulièrement élevé chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les patients avec une atteinte hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique. Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle.
Symptômes
Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales apparaissent généralement dans les 24 premières heures.
Un surdosage à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chez l'adulte et 150 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l'enfant, provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complète et irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et à la mort.
Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion.
Conduite d'urgence
Arrêter le traitement.
Transfert immédiat en milieu hospitalier
Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial de paracétamol.
Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique
Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussi précoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie IV ou voie orale si possible avant la dixième heure.
Traitement symptomatique.
SURDOSAGE EN CODEINE:
Signes chez l'adulte:
Dépression aiguë des centres respiratoires (cyanose, ralentissement respiratoire), somnolence, rash, vomissements, prurit, ataxie, dème pulmonaire (plus rare).
Signes chez l'enfant: (seuil toxique: 2 mg/kg en prise unique):
Ralentissement de la fréquence respiratoire, pauses respiratoires, myosis, convulsions, signes d'histaminolibération: "bouffissure du visage", éruption urticarienne, collapsus, rétention urinaire.
Conduite d'urgence:
Arrêter le traitement.
Assistance respiratoire.
Administration de naloxone.
Interactions avec d'autres médicaments
LIEES AU PARACETAMOL
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Antivitamines K
Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j) pendant au moins 4 jours.
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt.
Interactions avec les examens paracliniques
La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalement élevées.
La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique.
LIEES A LA CODEINE
Associations déconseillées
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la codéine.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool.
+ Agonistes-antagonistes morphiniques : buprénorphine, nalbuphine, pentazocine
Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.
+ Morphiniques antagonistes partiels
Risque de diminution de l'effet antalgique.
Associations à prendre en compte
+ Barbituriques, benzodiazépines, autres dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution)
Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Autres dépresseurs du SNC : antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, clonidine et apparentés, hypnotiques, neuroleptiques, anxiolytiques
Majoration de la dépression centrale.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Mises en garde et précautions
Mises en garde spéciales
Pour éviter un risque de surdosage :
vérifier l'absence de codéine et de paracétamol dans la composition d'autres médicaments, y compris si ce sont des médicaments obtenus sans prescription.
respecter les doses maximales recommandées .
L'usage prolongé de codéine peut conduire à un état de dépendance.
Les douleurs par désafférentation (douleurs neurogènes) ne répondent pas à l'association codéine paracétamol.
Dans le cadre de la prise en charge de la douleur chez l'enfant, l'administration de codéine nécessite impérativement une prescription médicale
La surveillance doit porter notamment sur la vigilance de l'enfant : avant la prise de ce médicament, assurez-vous que l'enfant ne présente pas de tendance excessive ou anormale à la somnolence.
Ce médicament contient du « sulfite » et peut provoquer des réactions allergiques sévères et un bronchospasme.
Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E110) et peut provoquer des réactions allergiques.
Précautions d'emploi
Sujet âgé: diminuer la posologie initiale de moitié par rapport à la posologie recommandée, et l'augmenter éventuellement secondairement en fonction de la tolérance et des besoins .
Liées au paracétamol :
Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas de :
poids < 50 kg,
insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min ),
alcoolisme chronique,
malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique),
déshydratation .
En cas de découverte d'une hépatite virale aigüe, il convient d'arrêter le traitement.
Liées à la codéine :
L'absorption d'alcool pendant le traitement est déconseillée en raison de la présence de codéine.
En cas d'hypertension intracrânienne, la codéine risque d'augmenter l'importance de cette hypertension.
En cas de toux productive, la codéine peut entraver l'expectoration.
Chez le patient cholécystectomisé, la codéine peut provoquer un syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, le plus souvent associé à des anomalies biologiques, évocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi.
Insuffisance rénale : chez le patient atteint d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'intervalle entre deux doses devra être d'au moins 8 heures.
Métabolisme CYP2D6:
La codéine est métabolisée en morphine par l'enzyme hépatique CYP2D6, son métabolite actif. En cas de déficit ou d'absence de cette enzyme, l'effet analgésique attendu ne sera pas obtenu.
Il est estimé que jusqu'à 7% de la population caucasienne peut présenter ce déficit.
Cependant, si le patient est un métaboliseur rapide ou ultra-rapide, il a un risque augmenté, même à dose thérapeutique, de développer des effets indésirables dus à la toxicité des opioïdes. Ces patients transforment la codéine en morphine rapidement, en conséquence leur taux de morphine dans le sérum est plus élevé qu'attendu.
Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes incluent une confusion, une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, des nausées, des vomissements, une constipation et un manque d'appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter des symptômes de dépression respiratoire et circulatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et être dans de très rares cas fatals.
Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans les différentes populations sont résumées ci-dessous :
Population | Prévalence % |
Africains/Ethiopiens | 29% |
Afro-Américains | 3.4% to 6.5% |
Asiatiques | 1.2% to 2% |
Caucasiens | 3.6% to 6.5% |
Grecs | 6.0% |
Hongrois | 1.9% |
Européens du nord | 1%-2% |
Utilisation en post-opératoire chez les enfants
Des cas publiés dans la littérature ont montré que la codéine utilisée en post-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre d'un syndrome d'apnée obstructive du sommeil, entraine des effets indésirables rares mais pouvant mettre en jeu le pronostic vital voire entrainer le décès . Tous ces enfants avaient reçu de la codéine aux doses recommandées; cependant des éléments permettaient de mettre en évidence que ces enfants étaient des métaboliseurs rapides ou ultra-rapides de la codéine en morphine.
Enfants présentant une fonction respiratoire altérée
La codéine n'est pas recommandée chez les enfants pouvant présenter une fonction respiratoire altérée du fait de désordres neuromusculaires, d'affections cardiaques ou respiratoires sévères, d'infections des voies respiratoires supérieures ou pulmonaires, de traumatismes multiples ou de procédures chirurgicales longues. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômes de la toxicité de la morphine.
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