Absorption
Les mesures successives des taux sériques après administration d'une dose thérapeutique montrent que le kétoprofène est très rapidement absorbé.
Dans une étude de pharmacocinétique effectuée chez des volontaires sains avec KOTTAGE LP 100 mg, le délai d'obtention du taux sérique maximal était de 0,5 à 3 heures, respectivement après dose unique et doses répetées.
Distribution
La demi-vie plasmatique est d'environ 3 heures.
Le kétoprofène est lié à 99 % aux protéines plasmatiques.
Le kétoprofène passe dans le liquide synovial et y persiste à des taux supérieurs aux concentrations sériques après la 4ème heure suivant une prise orale.
Il traverse la barrière placentaire et la barrière hémato-encéphalique.
Le volume de distribution est d'environ 7 l.
Métabolisme
La biotransformation du kétoprofène s'effectue selon deux processus: l'un mineur (hydroxylation), l'autre largement prédominant (conjugaison à l'acide glucuronique).
Moins de 1 % de la dose de kétoprofène administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines, alors que le glucuroconjugué représente environ 65 à 75 %.
Excrétion
Dans les 5 jours suivant l'administration orale, 75 à 90 % de la dose sont excrétés par le rein et 1 à 8 % dans les fécès.
L'excrétion, essentiellement urinaire, est rapide, puisque 50 % de la dose administrée sont éliminés au cours des 6 heures suivant la prise, quelle que soit la voie d'administration.
Variations physio-pathologiques
Sujets âgés: Chez le sujet âgé, l'absorption du kétoprofène n'est pas modifiée, par contre la demi-vie d'élimination est allongée.
Insuffisants rénaux: chez ces patients, la clairance totale est allongée proportionnellement au degré d'insuffisance rénale.
Effets indésirables - application topique
Effets indésirables liés à la voie d'administration
Réactions cutanées locales à type de rougeur, prurit et sensations de brûlures.
Exceptionnellement, réactions à type d'eczéma bulleux ou phlycténulaire pouvant être graves et pouvant s'étendre ou se généraliser secondairement.
Réactions d'hypersensibilité
Dermatologiques: photosensibilisation.
Respiratoires: la survenue de crise d'asthme peut être liée chez certains sujets à une allergie à l'acide acétylsalicylique, à un A.I.N.S. ou au fénofibrate. Dans ce cas, ce médicament est contre-indiqué.
Générales: réactions de type anaphylactique.
Autres effets systémiques des A.I.N.S.
Ils sont fonction du passage transdermique du principe actif et donc de la quantité de gel appliquée, de la surface traitée, du degré d'intégrité cutanée, de la durée de traitement et de l'utilisation ou non d'un pansement occlusif (effets digestifs, rénaux).
Liés aux excipients
En raison de la présence d'éthanol (alcool), les applications fréquentes sur la peau peuvent provoquer des irritations et une sécheresse de la peau.
Effets indésirables - usage systémique
Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) .
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé .
Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn ont été rapportés à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.
dème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS. Très rarement des réactions bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) ont été observées.
Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante :
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections gastro-intestinales
Fréquent : dyspepsie, nausées, douleurs abdominales, douleurs gastriques, vomissements,
Peu fréquent : diarrhée, constipation, flatulence, gastrite,
Rare : stomatite, ulcère peptique, colite,
Fréquence indéterminée : exacerbation de colite et maladie de Crohn, hémorragie gastro-intestinale et perforation, pancréatite.
A la dose de 200 mg par jour, le kétoprofène par voie orale provoque une augmentation des pertes de sang digestives occultes : celles-ci sont d'autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée et la durée de traitement prolongée.
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : dème de Quincke, réactions anaphylactiques (incluant le choc anaphylactique).
Affections de la peau et du tissu sous cutané
Peu fréquent : éruption, rash, prurit,
Fréquence indéterminée : urticaire, aggravation d'urticaire chronique, photosensibilité, alopécie et dermatoses bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare : crise d'asthme,
Fréquence indéterminée : bronchospasme, en particulier chez les sujets allergiques à l'aspirine et aux autres AINS, rhinites.
Affections du système nerveux
Peu fréquent : céphalées, étourdissements, somnolence,
Rare : paresthésies,
Fréquence indéterminée : méningite aseptique, convulsions, vertige, troubles du goût.
Affections psychiatriques
Fréquence indéterminée : confusion, troubles de l'humeur.
Affections oculaires
Rare : flou visuel.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rare : acouphènes.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée : rétention hydrosodée.
Insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patients présentant des facteurs de risque .
Atteintes rénales organiques pouvant se traduire par une IRA : des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique, de nécrose papillaire ont été rapportés.
Anomalies de la fonction rénale.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare : anémie due à une hémorragie,
Fréquence indéterminée : agranulocytose, thrombocytopénie, insuffisance médullaire, anémie hémolytique, leucopénie.
Affections hépatobiliaires
Rare : augmentation du taux des transaminases, hépatite, augmentation de la bilirubine liée à des troubles hépatiques.
Affections cardiaques
Peu fréquent : dème,
Fréquence indéterminée : insuffisance cardiaque.
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée : hypertension, vasodilatation, vascularite (dont la vascularite leucocytoclasique).
Affections générales et anomalies au site d'administration
Peu fréquent : fatigue,
Rare : prise de poids.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée : hyperkaliémie .
Interactions avec d'autres médicaments
Risque lié à l'hyperkaliémie:
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.
L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mis en uvre les précautions recommandées.
Pour connaitre les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.
Toutefois certaines substances, comme le trimethoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, elles peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu'elles sont associées à d'autres médicaments comme ceux sus mentionnés.
L'administration simultanée de kétoprofène avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade:
Associations déconseillées
+ Autres AINS (y compris l'aspirine à dose élevée)
Augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergie additive).
Pour l'acide acétylsalicylique, sont concernées les doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) et les doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et ou < 3 g par jour).
+ Anticoagulants oraux
Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine .
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.
+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)
Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
+ Lithium
Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).
Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS.
+ Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par le kétoprofène et la prise de méthotrexate.
+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée, clairance de la créatinine comprise entre 45 ml / min et 80 ml /min))
Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II
Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS).
Par ailleurs, réduction de l'effet anti hypertenseur.
Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement;
+ Méthotrexate, utilisé à faibles doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate).
Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.
Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale)
Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénalé par les AINS).
Surveillance biologique de la fonction rénale.
+ Ciclosporine, tacrolimus
Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.
Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.
Associations à prendre en compte
+ Acide acétylsalicylique à doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)
Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)
Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale .
+ Antiagrégants plaquettaires
Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale .
+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale .
+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires (doses préventives)
Augmentation du risque hémorragique.
+ Deferasirox
Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)
Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).
+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale .
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