La pharmacocinétique du granisétron administré oralement est linéaire jusqu'à 2,5 fois la dose recommandée chez l'adulte. D'après les études de recherche de doses, il est à noter cependant que l'efficacité antiémétique du granisétron n'est pas explicitement corrélée aux doses administrées ou aux concentrations plasmatiques du granisétron.
Une quadruple augmentation de la dose prophylactique initiale de granisétron ne présente pas de différence en termes de proportion de patients répondant au traitement ou de durée de contrôle des symptômes.
Absorption
L'absorption du granisétron est rapide et complète, bien que la biodisponibilité orale soit réduite à environ 60 % à la suite du premier passage hépatique. La biodisponibilité orale n'est généralement pas modifiée par la prise d'aliments.
Distribution
La distribution du granisétron est importante, avec un volume de distribution moyen d'environ 3l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 %.
Biotransformation
Le granisétron est essentiellement métabolisé dans le foie par oxydation suivie d'une conjugaison. Les composés principaux sont le 7-OH-granisétron et ses conjugués sulfates et glucuronides. Bien que des propriétés anti-émétiques aient été observées pour le 7-OH-granisétron et le granisétron N-dimethyl indazoline, il est peu probable qu'ils contribuent de manière significative à l'activité pharmacologique du granisétron chez l'adulte. Des études in vitro sur microsomes hépatiques ont montré que la principale voie métabolique du granisétron était inhibée par le kétoconazole, suggérant ainsi que son métabolisme est médié par la sous-famille 3A du cytochrome P450 .
Élimination
Le granisétron est essentiellement éliminé par métabolisation hépatique. En moyenne 12 % d'une dose administrée se retrouvent sous forme de granisétron inchangé dans les urines, tandis que la proportion de ses métabolites atteint 47 % de la dose. Le reste est excrété dans les fèces sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique moyenne, par voies orale et intraveineuse, est d'environ 9 heures, avec une large variabilité inter-sujets.
Pharmacocinétique dans des populations particulières
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, les données montrent que les paramètres pharmacocinétiques enregistrés après une dose intraveineuse unique sont généralement comparables à ceux observés chez les sujets sains.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique secondaire à un envahissement tumoral, la clairance plasmatique totale d'une dose intraveineuse a été quasiment 50% inférieure à celle de patients ne présentant pas d'atteinte hépatique. Néanmoins, aucun ajustement posologique n'est nécessaire .
Population pédiatrique
Ces comprimés ne sont pas recommandés chez l'enfant.
Patients âgés
Chez les patients âgés ayant reçu une dose intraveineuse unique, les paramètres pharmacocinétiques se sont situés dans les limites de ceux observés chez des patients plus jeunes.
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec KYTRIL sont les céphalées et la constipation pouvant être transitoires. Des modifications de l'ECG, dont l'allongement du QT, ont été rapportées avec KYTRIL .
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau des effets indésirables suivants a été établi à partir des essais cliniques et des données post-commercialisation concernant KYTRIL et d'autres antagonistes des récepteurs 5-HT3.
Conventions MedDRA en matière de fréquence :
Très fréquent : ≥ 1/10
Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10
Peu fréquent : ≥ 1 /1000 à < 1 /100
Rare : ≥ 1 /10 000 à < 1 /1000
Très rare : < 1/10 000
Affections du système immunitaire |
Peu fréquent | Réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie, urticaire, par exemple) |
Affections psychiatriques |
Fréquent | Insomnie |
Affections du système nerveux |
Très fréquent | Céphalées |
Peu fréquent | Réactions extrapyramidales |
Peu fréquent | |
Affections cardiaques |
Peu fréquent | Allongement du QT |
Affections gastro-intestinales |
Très fréquent | Constipation |
Fréquent | Diarrhée |
Affections hépatobiliaires |
Fréquent | Augmentation des transaminases hépatiques* |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Peu fréquent | Eruption cutanée |
* fréquence similaire chez les patients recevant le traitement comparateur
Description de certains effets indésirables
Comme avec d'autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modifications de l'ECG, dont l'allongement du QT ont été rapportées avec le granisétron .
Comme avec d'autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des cas de syndrome sérotoninergique (avec troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés suite à l'utilisation concomitante de KYTRIL et d'autres médicaments sérotoninergiques .
Le granisétron pouvant diminuer la motricité intestinale, les patients présentant des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent être surveillés après son administration.
Comme avec d'autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modifications de l'ECG, dont l'allongement du QT, ont été rapportées avec le granisétron. Ces modifications peuvent avoir des conséquences cliniques chez les patients souffrant de troubles du rythme ou de la conduction cardiaque préexistants. Il convient donc d'être prudent chez les patients atteints de comorbidités cardiaques, recevant une chimiothérapie cardiotoxique et/ou présentant des troubles électrolytiques concomitants .
Des cas de sensibilité croisée entre antagonistes des récepteurs 5-HT3 (par exemple, dolasétron, ondansétron) ont été rapportés.
Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors de l'utilisation d'antagonistes des récepteurs 5-HT3 utilisés seuls mais plus particulièrement en association à des médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)). Une surveillance appropriée des patients est recommandée afin de détecter les symptômes de type syndrome sérotoninergique.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) du par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Population pédiatrique
Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'administration de ces comprimés chez l'enfant.
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