PARACETAMOL
Absorption
L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Les concentrations plasmatiques sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion.
Distribution
Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est faible.
Biotransformation
Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les deux voies majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par le cytochrome P450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.
Élimination
L'élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %). Moins de 5 % est éliminée sous forme inchangée.
La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.
Variations physiopathologiques
Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et de ces métabolites est retardée.
Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.
POUDRE D'OPIUM
Absorption
Les alcaloïdes de l'opium sont rapidement absorbés après administration orale.
Les concentrations sériques maximales de morphine, principal alcaloïde de la poudre d'opium, sont obtenues en 2 à 4 heures. L'effet de premier passage hépatique est supérieur à 50 %.
Distribution
Après absorption, la morphine est liée aux protéines plasmatiques dans la proportion de 30 %.
Biotransformation
Les alcaloïdes de l'opium sont métabolisés de façon importante en dérivés glucuronoconjugués qui subissent un cycle entérohépatique. Le 6-glucuronide est un métabolite de la morphine environ 50 fois plus actif que la substance-mère. La morphine est également déméthylée, ce qui conduit à un autre métabolite actif, la normorphine.
La codéine est métabolisée pour donner la codéine-6-glucuronide, la morphine (seul métabolite actif) et la norcodéine. La codéine étant présente dans la poudre d'opium à des quantités dix fois inférieures à celles de la morphine, sa transformation hépatique a peu de conséquence sur la biodisponibilité globale en morphine.
Élimination
L'élimination des dérivés glucuronoconjugués se fait essentiellement par voie urinaire, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.
L'élimination fécale est faible (< 10 %).
CAFEINE
Elle est rapidement et complètement absorbée. Ses concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes entre quelques minutes et 60 minutes après ingestion. Elle est métabolisée par le foie, son élimination est urinaire.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Lamaline en fonction de la voie d'administration
PARACETAMOL
Absorption
Résorption prolongée par voie rectale.
La biodisponibilité de la voie rectale est comparable à celle de la voie orale.
Pic plasmatique atteint en 2 h 30 environ.
Distribution
Distribution rapide aux milieux liquidiens.
Liaison faible aux protéines plasmatiques.
Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est faible.
Biotransformation
Métabolisme hépatique: le paracétamol suit deux voies métaboliques majeures. Il est éliminé dans les urines sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sous forme sulfoconjuguée (20 à 30 %) et pour moins de 5 % sous forme inchangée. Une petite fraction (moins de 4 %) est transformée avec l'intervention du cytochrome P.450 en un métabolite qui subit une conjugaison avec le glutathion. Lors des intoxications massives, la quantité de ce métabolite est augmentée.
D'après des données récentes, il ne semble pas que le métabolisme du paracétamol soit modifié en cas d'insuffisance hépatique.
Élimination
Le paracétamol est éliminé sous forme conjuguée; la capacité de conjugaison n'est pas modifiée chez le sujet âgé.
Demi-vie plasmatique d'élimination de l'ordre de 4 heures.
Variations physiopathologiques
Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et de ces métabolites est retardée.
Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.
EXTRAIT D'OPIUM
Absorption
Les concentrations sériques maximales de morphine, principal alcaloïde de l'extrait d'opium, sont obtenues en 2 à 4 heures après administration par voie orale et en 20 à 60 minutes après administration rectale.
Distribution
Après absorption, la morphine est liée aux protéines plasmatiques dans la proportion de 30 %.
Biotransformation
Les alcaloïdes de l'opium sont métabolisés de façon importante en dérivés glucuronoconjugués qui subissent un cycle entérohépatique. Le 6-glucuronide est un métabolite de la morphine environ 50 fois plus actif que la substance-mère. La morphine est également déméthylée, ce qui conduit à un autre métabolite actif, la normorphine.
La codéine est métabolisée pour donner la codéine-6-glucuronide, la morphine (seul métabolite actif) et la norcodéine. La codéine étant présente dans l'extrait d'opium à des quantités dix fois inférieures à celles de la morphine, sa transformation hépatique a peu de conséquence sur la biodisponibilité globale en morphine.
Élimination
L'élimination des dérivés glucuronoconjugués se fait essentiellement par voie urinaire, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.
L'élimination fécale est faible (< 10 %).
CAFEINE
Elle est rapidement et complètement absorbée. Ses concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes entre quelques minutes et 60 minutes après ingestion. Elle est métabolisée par le foie, son élimination est urinaire.
LIES AU PARACETAMOL
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients traités par paracétamol seul :
Quelques rares réactions d'hypersensibilité à type de choc anaphylactique, dème de Quincke, érythème, urticaire, rashs cutanés. Leur survenue impose l'arrêt définitif de ce médicament et des médicaments apparentés.
Des très rares cas de réactions cutanées graves (par exemple, toxidermies bulleuses de type syndrome de Stevens Johnson et Lyell, pustulose exanthématique aiguë). Leur survenue impose l'arrêt définitif de ce médicament et des médicaments apparentés.
De très exceptionnels cas de thrombopénie, leucopénie et neutropénie ont été signalés.
LIES A LA POUDRE D'OPIUM
Les effets indésirables de la poudre d'opium sont comparables à ceux des autres opiacés. Possibilité de :
Somnolence, confusion, sédation, excitation, euphorie, dysphorie, cauchemars, en particulier chez le sujet âgé, avec éventuellement hallucinations.
Dépression respiratoire, bronchospasme .
Augmentation de la pression intracrânienne.
Nausées, vomissements, constipation.
Syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, évocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi, survenant particulièrement chez les patients cholécystectomisés.
Pancréatite aiguë.
Myosis, états vertigineux.
Dysurie et rétention urinaire.
Prurit, urticaire et rash.
Hyperalgésie : en cas d'augmentation de la sensibilité à la douleur ou d'aggravation de la douleur initiale après une augmentation de la dose du traitement ou en cas d'apparition d'une douleur anormale, de qualité et de localisation anatomique différente de la douleur initiale, le traitement doit être arrêté.
Pharmacodépendance et syndrome de sevrage (lors d'une utilisation prolongée à des doses supra-thérapeutiques).
LIES A LA CAFEINE
Possibilité d'excitation, d'insomnies et de palpitations.
Surdosage
LIE AU PARACETAMOL :
Le risque d'une intoxication grave (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentelle fréquente), pouvant conduire à une insuffisance hépatique sévère, potentiellement mortelle, est particulièrement élevé chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants et les adolescents, chez les patients présentant une affection hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients dénutris, chez les patients de moins de 50 kg.
Symptômes
A une phase précoce, l'intoxication peut être totalement asymptomatique.
Généralement dans les 24 premières heures apparaissent des nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales.
Dans les 12 à 48 heures après l'ingestion, peuvent apparaître une augmentation des transaminases hépatiques, de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine.
Un surdosage peut provoquer une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et à la mort. Une atteinte toxique rénale avec nécrose tubulaire aiguë et insuffisance rénale peut survenir même en absence d'insuffisance hépatique.
Une hyperamylasémie et plus rarement des pancréatites aiguës ont été observées.
Des arythmies cardiaques ont été rapportées.
Conduite d'urgence
Transfert immédiat en milieu hospitalier.
Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial de paracétamol.
Evacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique.
Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussi précoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie IV ou voie orale si possible avant la dixième heure.
Traitement symptomatique.
LIE A LA POUDRE D'OPIUM :
Symptômes :
Surdosage léger à modéré : une euphorie, une somnolence, une constipation, des nausées, des vomissements et un myosis. Une bradycardie ou une hypotension légère peuvent être présents.
Surdosage sévère : une dépression respiratoire pouvant aboutir à une apnée, une hypoxie, un coma, une bradycardie, ou une lésion pulmonaire aiguë. Rarement, des crises convulsives peuvent se déclencher suite à la survenue d'une hypoxie. La nécrose tubulaire aiguë secondaire à la rhabdomyolyse et une myoglobinurie peuvent survenir chez les patients dans un coma prolongé ou présentant des convulsions. Ces complications peuvent entraîner la mort.
Traitement :
Décontamination
Un surdosage en opiacés peut engager le pronostic vital. L'administration de charbon actif devrait être envisagé rapidement après une ingestion orale importante, si le patient peut protéger ses voies respiratoires et ne présente pas de signes sévères de toxicité. Si un patient présente des signes de toxicité modérée à sévère, il ne faut pas administrer de charbon actif, en raison du risque d'inhalation.
Prise en charge d'une intoxication d'intensité légère à modérée
Une surveillance du patient peut suffire.
Prise en charge d'une intoxication sévère
Un traitement de soutien intensif peut être nécessaire pour corriger une insuffisance respiratoire et un choc. De plus, l'antagoniste spécifique naloxone est utilisé pour inverser rapidement la dépression respiratoire sévère et le coma provoqués par des doses excessives d'analgésiques opioïdes. La naloxone ayant une durée d'action plus courte que beaucoup d'opioïdes, de nombreux patients répondeurs doivent être gardés sous surveillance étroite à la recherche de signes de rechute et les injections devront être répétées en fonction de la fréquence respiratoire et de la sévérité du coma. Alternativement, dans des situations où l'administration répétée est nécessaire, par exemple lorsqu'un opioïde à action prolongée est la cause ou est soupçonné d'être la cause des symptômes, une perfusion intraveineuse continue de naloxone peut être réalisée et sera adaptée à la réponse. Tous les patients doivent être surveillés pendant au moins 6 heures après la dernière dose de naloxone. L'utilisation des antagonistes des opioïdes comme la naloxone chez les personnes physiquement dépendantes aux opiacés peut provoquer des symptômes de sevrage.
Interactions avec d'autres médicaments
LIEES AU PARACETAMOL
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Anticoagulant oraux :
Risque d'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/jour) pendant au moins 4 jours. Contrôle régulier de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt.
Interférence avec les examens paracliniques
La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalement élevées.
La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique.
LIEES A L'OPIUM
Associations contre-indiquées
+ Morphiniques agonistes-antagonistes (nalbuphine, buprénorphine, pentazocine) :
Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.
+ Morphiniques antagonistes partiels (naltrexone, nalméfène) :
Risque de diminution de l'effet antalgique.
Associations déconseillées
+ Alcool (boisson ou excipient) :
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation des machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Associations à prendre en compte
+ Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine-like, antitussifs morphiniques vrais, barbituriques :
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés :
L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'un effet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées .
+ Autres dépresseurs du SNC : antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, anxiolytiques et hypnotiques, neuroleptiques, clonidine et apparentés, thalidomide :
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation des machines.
LIEES A LA CAFEINE
Associations déconseillées
+ Enoxacine :
Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine pouvant entraîner excitations et hallucinations, par diminution de son métabolisme hépatique.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Dipyridamole :
Avec le dipyridamole par voie injectable : réduction de l'effet vasodilatateur du dipyridamole par la caféine. Interrompre un traitement à base de caféine au moins 5 jours avant une imagerie myocardique avec le dipyridamole et éviter la consommation de café, thé, chocolat ou cola dans les 24 heures qui précèdent le test.
Associations à prendre en compte
+ Lithium :
En cas d'arrêt brutal de la consommation de café ou de médicaments contenant de la caféine, risque d'augmentation de la lithémie.
+ Stiripentol :
Augmentation possible des concentrations plasmatiques de caféine par diminution du métabolisme hépatique de la caféine.
+ Mexilétine, norfloxacine, ciprofloxacine :
Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, par diminution du son métabolisme hépatique
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