Absorption
Des études avec de la thioguanine radioactive montrent que les pics plasmatiques de radioactivité totale sont atteints 8 à 10 heures après une administration orale puis décroissent lentement. D'autres études utilisant une technique de dosage par HPLC ont montré que la thioguanine est le composé thiopurine majeur présent au moins pendant les 8 premières heures après une administration intraveineuse. Des pics de concentration plasmatique de 61 à 118 nmol/ml peuvent être obtenus après une administration intraveineuse de thioguanine à la dose de 1 à 1,2 g/m2 de surface corporelle. Les taux plasmatiques diminuent selon une courbe bi-exponentielle avec des demi-vies d'élimination de 3 et 5,9 heures respectivement.
Après une administration orale de 100 mg/m2 de thioguanine, les taux plasmatiques maxima mesurés par HPLC apparaissent entre 2 et 4 heures et vont de 0,03 à 0,94 nmol/ml. Les taux plasmatiques sont diminués par la prise simultanée de nourriture (ainsi que par les vomissements).
Distribution
Les textes scientifiques de référence comportent peu de données sur la distribution de la thioguanine chez l'homme.
Après l'administration par perfusion intraveineuse constante de 20 mg/m2/h sur 24 heures dans une population pédiatrique atteinte de leucémie aiguë lymphoblastique, la thioguanine se retrouve dans le liquide céphalorachidien (LCR).
Biotransformation
In vivo, la thioguanine est rapidement et largement métabolisée dans le foie et les tissus. Les enzymes responsables du métabolisme de la thioguanine sont les suivantes : hypoxanthine (guanine) phosphoribosyl transférase (H(G)PRT), qui convertit la thioguanine en thioguanine monophosphate (6-TGMP), laquelle est encore métabolisée par les kinases (protéines) en espèces réactives : les thioguanine nucléotides (6-TGN) ; TPMT, qui convertit la thioguanine en 6-méthylthioguanine (6-MTG, métabolite inactive) ainsi que la 6-TGMP en 6-méthyl-TGMP (métabolite inactive), la xanthine oxydase (XDH ou XO) et l'aldéhyde oxydase (AO), qui convertissent également la thioguanine en métabolites inactives. La thioguanine est initialement désaminée par la guanine désaminase (GDA) pour former la 6-thioxanthine (6-TX) qui devient un substrat pour la formation catalysée par la XDH de l'acide 6-thiourique (6-TUA).
Interactions avec d'autres médicaments
Interactions communes à tous les cytotoxiques
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
Associations contre-indiquées
Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux).
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Vaccin contre la fièvre jaune
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente . Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
Au cours de l'administration concomitante d'autres substances myélotoxiques ou d'une radiothérapie, le risque d'aplasie médullaire est accru.
Associations à prendre en compte
Dérivés du 5-ASA
Mésalazine, Olsalazine, Sulfasalazine .
Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide).
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Associations à ne pas prendre en compte
Allopurinol
L'administration concomitante d'allopurinol pour inhiber la formation d'acide urique ne nécessite pas de réduire la posologie de thioguanine comme c'est le cas avec la mercaptopurine et l'aziathioprine.
La thioguanine est un agent cytotoxique.
L'utilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable doit se faire dans le cadre de protocoles thérapeutiques actualisés et par des praticiens expérimentés dans le traitement des leucémies.
La thioguanine peut être utilisée à tous les stades précédant le traitement d'entretien : dans les cycles courts comme l'induction, la consolidation ou l'intensification.
La vaccination par un vaccin vivant est susceptible de provoquer des infections chez les individus immunodéprimés. Par conséquent, la vaccination par un vaccin vivant n'est pas recommandée. Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas être vaccinés par un vaccin vivant avant au moins trois mois après la fin de leur traitement par chimiothérapie.
Effets hématologiques
Le traitement par thioguanine provoque une aplasie médullaire qui entraîne une leucopénie et une thrombocytopénie (voir les effets hépatiques). L'anémie est moins fréquemment rapportée.
L'aplasie médullaire est aisément réversible si le traitement par la thioguanine est interrompu suffisamment tôt.
Dans les rares cas de patients présentant un déficit génétique en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) et traités par de la thioguanine, une surveillance étroite est indiquée en raison du risque de développement rapide d'une myélosuppression.
Cet effet hématologique peut être exacerbé lors de la co-administration de médicaments inhibant la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), comme l'olsalazine, la mésalazine, ou la sulfasalazine .
Certains laboratoires disposent de tests permettant d'identifier le déficit en thiopurine S-méthyltransférase. Mais il n'a pas été démontré que ces tests permettent d'identifier tous les patients présentant un risque de toxicité sévère de développer une myélosuppression.
Ainsi, une surveillance étroite de l'hémogramme reste nécessaire.
Après l'administration du traitement d'induction dans les leucémies aiguës myéloïdes, une aplasie médullaire est fréquemment observée. Il est important qu'un traitement et une prise en charge adéquats soient mis en place.
Les patients traités par une chimiothérapie myélosuppressive sont particulièrement susceptibles de développer des infections.
Pendant l'administration du traitement d'induction, en particulier lorsqu'une lyse cellulaire rapide se produit, le patient doit bénéficier d'une prise en charge adaptée pour prévenir l'hyperuricémie, l'hyperuricosurie et le risque de néphropathie liée à l'hyperuricémie .
Surveillance
Comme la thioguanine est fortement myélosuppressive, il est nécessaire de réaliser des numérations formules sanguines au cours de l'induction de la rémission et de surveiller étroitement les patients pendant leur traitement.
Le nombre de leucocytes et de plaquettes continuant à baisser après l'arrêt du traitement, il est nécessaire d'arrêter temporairement l'administration de LANVIS 40 mg, comprimé sécable dès les premiers signes de diminution anormalement importante de ces cellules.
Effets hépatiques
L'utilisation du LANVIS 40 mg, comprimé sécable au long cours expose les patients à un risque élevé de toxicité hépatique se manifestant par des atteintes de l'endothélium vasculaire . Par conséquent, l'utilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable au long cours n'est pas recommandée. Cette toxicité hépatique a été observée chez une proportion importante de la population pédiatrique traitée par du LANVIS 40 mg, comprimé sécable dans le cadre d'un traitement d'entretien d'une leucémie aiguë lymphoïde ou lors d'autres utilisations au long cours. Cette toxicité hépatique est plus fréquente chez les sujets de sexe masculin. Cette toxicité hépatique se manifeste habituellement par un syndrome clinique de maladie veino-occlusive hépatique (hyperbilirubinémie, hépatomégalie sensible, prise de poids liée à une rétention hydrique et ascite) ou par des signes d'hypertension portale (splénomégalie, thrombocytopénie et varices sophagiennes). Les caractéristiques histopathologiques en rapport avec cette toxicité hépatique sont une sclérose hépatoportale, une hyperplasie nodulaire régénératrice, une péliose hépatique et une fibrose périportale.
En cas de toxicité hépatique avérée, le traitement par la thioguanine doit être arrêté car les signes cliniques et les symptômes en rapport avec cette toxicité sont réversibles.
Surveillance
Les patients doivent être rigoureusement surveillés pendant le traitement par des hémogrammes et des contrôles hebdomadaires de la fonction hépatique. Les manifestations précoces de la toxicité hépatique sont des signes d'hypertension portale tels qu'une thrombocytopénie disproportionnée par rapport à la neutropénie et une splénomégalie. Des élévations des enzymes hépatiques ont également été rapportées en association avec ce tableau de toxicité hépatique, mais celles-ci n'apparaissent pas systématiquement.
Syndrome de Lesch-Nyhan
L'enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transférase est responsable de la conversion de la thioguanine en son métabolite actif, il est donc possible que les patients déficients en cet enzyme, comme ceux souffrant du syndrome de Lesch-Nyhan, soient résistants à ce médicament. Une résistance à l'azathioprine a été démontrée chez deux enfants souffrant du syndrome de Lesch-Nyhan, l'azathioprine et la thioguanine ayant un métabolite actif commun.
Exposition aux UV
Les patients traités par la thioguanine sont plus sensibles au soleil. L'exposition au soleil et aux rayonnements UV doit être limitée et il convient de recommander aux patients de porter des vêtements de protection et d'appliquer un écran solaire avec un indice de protection élevé.
Intolérants au lactose
Les patients qui présentent une intolérance au lactose doivent être informés que LANVIS 40 mg, comprimé sécable contient une faible quantité de lactose. Ce médicament est contre-indiqué pour les patients qui présentent une intolérance au galactose, une déficience en lactase des Lapons ou une malabsorption du glucose-galactose (maladies héréditaires rares).
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