Posologie et mode d'emploi Lepsitam 1000 mg comprimé pelliculé
Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique la plus appropriée, la présentation et le dosage en fonction du poids et de la dose. Une solution buvable doit être utilisée pour des doses inférieures à 250 mg et pour les patients incapables d'avaler des comprimés.
Posologie
En monothérapie, pour adulte et adolescent à partir de 16 ans
La dose initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour, elle doit être augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 fois par jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de 1500 mg 2 fois par jour.
Traitement en association, pour adulte (≥ 18 ans) et adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus
La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette dose peut être débutée dès le premier jour de traitement.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à 1500 mg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.
Populations particulières
Sujet âgé (65 ans et plus)
Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction rénale (voir "Insuffisance rénale" ci-après).
Insuffisance rénale
La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.
Pour l'adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie comme indiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl), chez l'adulte et l'adolescent de plus de 50 kg selon la formule suivante :
[140-âge (années)] x poids (kg)
CLcr (ml/min) = ------------------------------------------- (x 0,85 pour les femmes)
72 x créatinine sérique (mg/dl)
Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporelle comme suit :
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------- x 1,73
Surface corporelle (m2)
Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent pesant plus de 50 kg ayant une insuffisance rénale
Groupe
Clairance de la créatinine
(ml/min/1,73 m2)
Posologie et fréquence d'administration
Fonction rénale normale
Insuffisance rénale légère
Insuffisance rénale modérée
Insuffisance rénale sévère
Insuffisance rénale terminale
sous dialyse (1)
> 80
50-79
30-49
< 30
-
500 à 1500 mg 2 fois par jour
500 à 1000 mg 2 fois par jour
250 à 750 mg 2 fois par jour
250 à 500 mg 2 fois par jour
500 à 1000 mg une fois par jour (2)
(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour du traitement par lévétiracétam.
(2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.
Chez l'enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit être ajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam est dépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chez l'adulte insuffisant rénal.
La CLcr en ml/min/1,73 m² peut être estimée à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent, l'enfant et le nourrisson, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz) :
ks = 0,45 chez le nourrisson né à terme et jusqu'à 1 an ; ks = 0,55 chez l'enfant jusqu'à moins de 13 ans et chez l'adolescente ; ks = 0,7 chez l'adolescent.
Adaptation posologique chez le nourrisson, l'enfant et l'adolescent pesant moins de 50 kg atteint d'insuffisance rénale
Groupe
Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²)
Dose et fréquence (1)
Nourrissons de 1 à moins de 6 mois
Nourrissons de 6 à 23 mois, enfants et adolescents pesant moins de 50 kg
Fonction rénale normale
> 80
7 à 21 mg/kg (0,07 à 0,21 ml/kg) 2 fois par jour
10 à 30 mg/kg (0,10 à 0,30 ml/kg) 2 fois par jour
Insuffisance rénale légère
50-79
7 à 14 mg/kg (0,07 à 0,14 ml/kg) 2 fois par jour
10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) 2 fois par jour
Insuffisance rénale modérée
30-49
3,5 à 10,5 mg/kg (0,035 à 0,105 ml/kg) 2 fois par jour
5 à 15 mg/kg (0,05 à 0,15 ml/kg) 2 fois par jour
Insuffisance rénale sévère
< 30
3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) 2 fois par jour
5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) 2 fois par jour
Patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal sous dialyse
--
7 à 14 mg/kg (0,07 à 0,14 ml/kg) une fois par jour (2) (4)
10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) une fois par jour (3) (5)
(1) Le lévétiracétam en solution buvable doit être utilisé pour les doses inférieures à 250 mg ainsi que pour les patients ne pouvant pas avaler de comprimé.
(2) Une dose de charge de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.
(3) Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.
(4) Après dialyse, une dose supplémentaire de 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) est recommandée.
(5) Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le patient atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteint d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut sous-estimer l'insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 % de la dose quotidienne d'entretien est recommandée en cas de clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m2.
Population pédiatrique
Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus adaptés en fonction de l'âge, du poids et de la dose.
La forme comprimé n'est pas adaptée à l'utilisation chez le nourrisson ou l'enfant de moins de six ans. Lévétiracétam solution buvable est la forme pharmaceutique adaptée à l'utilisation dans cette population. De plus, les dosages disponibles en comprimé ne sont pas appropriés au traitement initial des enfants pesant moins de 25 kg, aux patients ne pouvant pas avaler de comprimé ou à l'administration de doses inférieures à 250 mg. Dans tous ces cas, lévétiracétam solution buvable doit être utilisée.
En monothérapie
La sécurité et l'efficacité de LEPSITAM chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans n'ont pas été établies en monothérapie.
Il n'y a pas de donnée disponible.
Traitement en association chez le nourrisson de 6 à 23 mois, l'enfant (2 à 11 ans) et l'adolescent (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg
Lévétiracétam solution buvable est la forme à utiliser de préférence chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans.
La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.
La posologie chez l'enfant de 50 kg ou plus est la même que chez l'adulte.
Recommandations posologiques chez le nourrisson à partir de 6 mois, l'enfant et l'adolescent
Poids
Dose initiale :
10 mg/kg 2 fois par jour
Dose maximale :
30 mg/kg 2 fois par jour
6 kg (1)
60 mg (0,6 ml) 2 fois par jour
180 mg (1,8 ml) 2 fois par jour
10 kg (1)
100 mg (1 ml) 2 fois par jour
300 mg (3 ml) 2 fois par jour
15 kg (1)
150 mg 2 fois par jour
450 mg 2 fois par jour
20 kg (1)
200 mg 2 fois par jour
600 mg 2 fois par jour
25 kg
250 mg 2 fois par jour
750 mg 2 fois par jour
À partir de 50 kg (2)
500 mg 2 fois par jour
1 500 mg 2 fois par jour
(1) Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence initier le traitement avec Lévétiracétam 100 mg/ml, solution buvable.
(2) La posologie chez l'enfant et l'adolescent de 50 kg ou plus est la même que chez l'adulte.
Traitement en association chez le nourrisson âgé de 1 mois à moins de 6 mois
La solution buvable est la forme à utiliser chez le nourrisson.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. La posologie quotidienne sera administrée en deux prises égales.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Lepsitam comprimé pelliculé est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 10 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 20 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 30 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 50 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 60 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 100 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 200 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Lepsitam 250 mg comprimé pelliculé
PHARMATHEN (GRECE)
Dosage: 250 mg
Lepsitam 500 mg comprimé pelliculé
PHARMATHEN (GRECE)
Dosage: 500 mg
Lepsitam 750 mg comprimé pelliculé
PHARMATHEN (GRECE)
Dosage: 750 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Lepsitam
Indications
LEPSITAM est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.
LEPSITAM est indiqué en association
dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte, l'enfant et le nourrisson à partir de 1 mois présentant une épilepsie
dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile
dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique
Pharmacodynamique
Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètement élucidé mais semble être différent des mécanismes d'action des médicaments antiépileptiques existants. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.
Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et GLYCINergiques. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'excrétion cellulaire des neurotransmetteurs. Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d'affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d'épilepsie des souris audiogènes. Cette découverte suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d'action antiépileptique du médicament.
Effets pharmacodynamiques
Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grand nombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primaires généralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principal est inactif. Chez l'homme, une activité dans les épilepsies partielles et généralisées (décharge épileptiforme / réponse photoparoxystique) a confirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.
Pharmacocinétique
Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profil pharmacocinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- et inter-individuelle. Il n'y a pas de modification de la clairance après une administration répétée. Il n'existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique est comparable chez le volontaire sain et le patient épileptique.
Du fait de l'absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques du produit peuvent être prédits à partir de la dose orale exprimée en mg/kg de poids corporel. Il n'est donc pas nécessaire de surveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.
Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été montrée chez l'adulte et l'enfant (rapport des concentrations salivaire/plasmatique de 1 à 1,7 pour la forme comprimé et 4 heures après l'administration pour la solution buvable).
Adultes et adolescents
Absorption
Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. La biodisponibilité orale absolue est proche de 100 %.
Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1,3 heures après la prise. L'état d'équilibre est obtenu après 2 jours d'un schéma d'administration biquotidienne.
Les concentrations maximales (Cmax) sont généralement égales à 31 et 43 µg/ml après respectivement une dose unique de 1000 mg et une dose répétée de 1000 mg 2 fois par jour.
L'ampleur de l'absorption est indépendante de la dose et n'est pas modifiée par les aliments.
Distribution
Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n'est disponible chez l'homme.
Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal, ne se lient de façon significative aux protéines plasmatiques (< 10 %).
Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5 à 0,7 l/kg, une valeur proche de celui de l'eau échangeable.
Métabolisme
Le lévétiracétam n'est pas métabolisé de façon importante chez l'homme. La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métabolite principal, ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450 hépatique. L'hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveau d'un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.
Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L'un obtenu par hydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose), et l'autre par l'ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés, non identifiés, n'ont représenté que 0,6 % de la dose.
In vivo, aucune interconversion énantiomérique n'a été mise en évidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.
In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'ont pas montré d'inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l'enzyme glucuronyl transferase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l'hydroxylase époxyde. En outre, in vitro le lévétiracétam n'affecte pas la glucuronidation de l'acide valproïque.
Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pas d'effet sur le CYP1A2, SULTIE1 ou UGTIA1. Le lévétiracétam a causé une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4. Les données in vitro et les données d'interaction in vivo sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu'aucune induction enzymatique significative n'est attendue in vivo. En conséquence, une éventuelle interaction de LEPSITAM avec d'autres molécules ou vice versa est peu probable.
Elimination
La demi-vie plasmatique chez l'adulte est de 7±1 heures et ne varie pas avec la dose, la voie d'administration ou la répétition des doses. La clairance corporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.
La principale voie d'élimination est urinaire, représentant environ 95 % de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures). L'élimination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose.
L'élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de son métabolite principal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose au cours des 48 premières heures.
La clairance rénale du lévétiracétam et de l'ucb L057 est respectivement de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire suivie d'une réabsorption tubulaire, et que le métabolite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire active en sus d'une filtration glomérulaire. L'élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la créatinine.
Sujet âgé
Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d'environ 40 % (10 à 11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale dans cette population .
Insuffisance rénale
La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métabolite principal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'ajuster la dose quotidienne d'entretien de LEPSITAM en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère .
Chez les sujets anuriques adultes ayant une insuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie a été d'environ 25 heures entre les séances de dialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse.
L'élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au cours d'une séance classique de dialyse de 4 heures.
Insuffisance hépatique
Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, il n'y a eu aucune modification significative de la clairance du lévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % en raison d'une insuffisance rénale associée .
Population pédiatrique
Enfant (4 à 12 ans)
Après administration d'une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfants épileptiques (de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de 6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a été supérieure d'environ 30 % à celle des adultes épileptiques.
Après administration répétée d'une dose par voie orale (20 à 60 mg /kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pour le pic de concentration plasmatique et l'aire sous la courbe. La demi-vie d'élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/min/kg.
Nourrisson et enfant (de 1 mois à 4 ans)
Après administration unique d'une dose (20 mg/kg) de solution buvable 100 mg/ml à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans), le lévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentration plasmatique était observé approximativement une heure après l'administration. Les résultats pharmacocinétiques indiquaient que la demi-vie était plus courte (5,3 heures) que chez l'adulte (7,2 heures) et la clairance apparente plus rapide (1,5 ml/min/kg) que chez l'adulte (0,96 ml/min/kg).
Dans l'analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients de 1 mois à 16 ans, le poids corporel s'est révélé significativement corrélé à la clairance apparente (augmentation de la clairance parallèle à l'augmentation du poids corporel) et au volume apparent de distribution. L'âge aussi a eu une influence sur ces deux paramètres. Cet effet était prononcé pour les enfants les plus jeunes, a diminué avec l'avancée en âge, pour devenir négligeable vers 4 ans.
Dans les deux analyses pharmacocinétiques de population, il a été observé une augmentation d'environ 20 % de la clairance apparente du lévétiracétam lorsqu'il a été co-administré à un anti-épileptique inducteur enzymatique
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
L'ensemble des données de tolérance des études cliniques menées chez des patients adultes présentant des crises partielles avec les formes orales de lévétiracétam a montré que 46,4 % des patients du groupe lévétiracétam et 42,2 % des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Des effets indésirables graves ont été observés chez 2,4 % des patients du groupe lévétiracétam et chez 2,0 % des patients du groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : somnolence, asthénie et étourdissement. Dans l'analyse poolée des données de tolérance, il n'apparaît pas clairement que ces effets soient dose-dépendants, mais l'incidence et la sévérité des effets indésirables liés au système nerveux central diminuent avec le temps.
Au cours du traitement en monothérapie, 49,8 % des patients ont présenté au moins un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été fatigue et somnolence.
Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) montre que 33,3 % des patients dans le groupe lévétiracétam et 30,0 % des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été maux de tête et somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques a été plus faible que chez des adultes souffrant de crises partielles (33,3 % versus 46,4 %).
Une étude menée chez l'adule et l'enfant (de 4 à 65 ans) présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires a montré que 39,2 % des patients du groupe lévétiracétam et 29,8 % des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment a été la fatigue.
Une augmentation de plus de 25 % de la fréquence des crises a été rapportée chez 14 % des patients adultes et enfants de 4 à 16 ans, traités par lévétiracétam pour des crises partielles, contre respectivement 26 % des patients adultes et 21 % des patients enfants sous placebo.
Lors de l'utilisation de lévétiracétam dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent, présentant une épilepsie généralisée idiopathique, la fréquence des absences n'a pas été modifiée.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte, adolescent, enfant et nourrisson de plus de 1 mois) et depuis la commercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence, dans le tableau ci-dessous. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante : très fréquent (≥1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100); rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les données recueillies depuis la commercialisation sont insuffisantes pour déterminer leur incidence dans la population traitée.
Infections et infestations
Fréquent : infection, rhinopharyngite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : thrombocytopénie
Indéterminé : leucopénie, neutropénie, pancytopénie (avec aplasie médullaire identifiée dans quelques cas)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : anorexie, prise de poids.
Indéterminé : perte de poids
Affections psychiatriques
Fréquent : agitation, dépression, labilité émotionnelle/sautes d'humeur, hostilité/agressivité, insomnie, nervosité/irritabilité, troubles de la personnalité, troubles de la pensée
Indéterminé : trouble du comportement, colère, anxiété, confusion, hallucination, trouble psychotique, suicide, tentative de suicide et idée suicidaire
Affections du système nerveux
Très fréquent : somnolence
Fréquent : amnésie, ataxie, convulsion, étourdissement, céphalée, hyperkinésie, tremblement, trouble de l'équilibre, trouble de l'attention, trouble de la mémoire.
Indéterminé : insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : éruption cutanée, eczéma, prurit
Indéterminé : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe et alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : myalgie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : asthénie/fatigue
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : blessure accidentelle
Description d'effets indésirables sélectionnés
Le risque d'anoréxie est plus important lors de la co-administration de topiramate et de lévétiracétam.
Dans plusieurs cas d'alopécie, une régression a été observée à l'arrêt du lévétiracétam.
Population pédiatrique
Une étude menée chez des enfants (de 4 à 16 ans) ayant des crises partielles a montré que 55,4 % des patients dans le groupe lévétiracétam et 40,2 % des patients dans le groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Des effets indésirables graves ont été observés chez aucun des patients du groupe lévétiracétam et chez 1,0 % des patients du groupe placebo. Les effets indésirables le plus souvent rapportés chez les enfants ont été : somnolence, hostilité, nervosité, labilité émotionnelle, agitation, anorexie, asthénie et céphalées. Les résultats de tolérance chez les enfants sont comparables avec le profil de tolérance du lévétiracétam observé chez l'adulte, sauf pour les effets indésirables comportementaux et psychiatriques, plus fréquents chez les enfants que chez les adultes (38,6 % versus 18,6 %). Toutefois, le risque relatif a été similaire chez les enfants et les adultes.
Une étude réalisée chez l'enfant (de 1 mois à moins de 4 ans) ayant des crises partielles a montré que 21,7 % des patients du groupe lévétiracétam et 7,1 % des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Aucun effet indésirable grave n'est survenu chez les patients du groupe lévétiracétam ni chez les patients du groupe placebo. Au cours de l'étude de suivi à long terme N01148, les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe des patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans ont été : irritabilité (7,9 %), convulsion (7,2 %), somnolence (6,6 %), hyperactivité psychomotrice (3,3 %), trouble du sommeil (3,3 %) et agressivité (3,3 %). Les résultats de tolérance obtenus chez les jeunes enfants concordent avec le profil de tolérance du lévétiracétam chez les enfants plus âgés, de 4 à 16 ans.
Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a permis d'évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques de lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu que lévétiracétam n'était pas différent (non inférieur) du placebo pour la modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite dans la population per protocole par rapport au score à l'inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par lévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckList d'Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par lévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme en ouvert n'ont pas présenté, en moyenne, d'altération des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n'ont pas montré d'aggravation par rapport aux valeurs à l'inclusion.
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou aux autres dérivés de la pyrrolidone, ou à l'un des excipients.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données adéquates sur l'utilisation de lévétiracétam chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
Sauf en cas de réelle nécessité, LEPSITAM n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Comme avec d'autres médicaments antiépileptiques, des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter la concentration en lévétiracétam. Une diminution des concentrations plasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu'à 60 % de la concentration de base avant grossesse). Une prise en charge clinique appropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam devra être assurée. L'arrêt des traitements anticomitiaux peut entraîner une aggravation de la maladie, qui peut être préjudiciable à la mère et au ftus.
Allaitement
Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé. Toutefois, si un traitement par le lévétiracétam est nécessaire pendant l'allaitement, le rapport bénéfice/risque du traitement devra être évalué en considérant l'importance de l'allaitement.
Fécondité
Aucun impact sur la fertilité n'a été détecté lors des études sur l'animal . Aucune donnée clinique n'est disponible, le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
Surdosage
Symptômes
Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosage avec LEPSITAM.
Conduite à tenir en cas de surdosage
Après un surdosage important, des vomissements peuvent être provoqués ou un lavage gastrique réalisé. Il n'existe aucun antidote spécifique du lévétiracétam. Le traitement du surdosage sera symptomatique et pourra comporter une hémodialyse. Le taux d'élimination par dialyse est de 60 % pour le lévétiracétam et de 74 % pour le métabolite principal.
Interactions avec d'autres médicaments
Médicaments antiépileptiques
Les études cliniques menées chez l'adulte montrent que lévétiracétam ne modifie pas les concentrations plasmatiques des autres médicaments antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ceux-ci n'ont pas d'influence sur la pharmacocinétique du lévétiracétam.
Comme chez l'adulte, il n'a pas été mis en évidence d'interaction médicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusqu'à 60 mg/kg/jour de lévétiracétam.
Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) a confirmé que le traitement en association par le lévétiracétam administré par voie orale n'influence pas les concentrations sériques à l'état d'équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Toutefois, des données suggèrent une augmentation de la clairance du lévétiracétam de 20 % chez les enfants prenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Probénécide
Le probénécide (500 mg quatre fois par jour), inhibiteur de la sécrétion tubulaire rénale, s'est avéré inhiber la clairance rénale du métabolite principal mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de ce métabolite reste faible. Il est prévisible que d'autres médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active puissent également réduire la clairance rénale du métabolite. L'effet du lévétiracétam sur le probénécide n'a pas été étudié et l'effet du lévétiracétam sur d'autres médicaments sécrétés activement comme les A.I.N.S., les sulfonamides et le méthotrexate est inconnu.
Contraceptifs oraux et autres interactions pharmacocinétiques
Le lévétiracétam à la dose de 1000 mg par jour n'a pas modifié la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthynilestradiol et lévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante et progestérone) n'ont pas été modifiés. Le lévétiracétam à la dose de 2000 mg par jour n'a pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine et de la warfarine ; les temps de prothrombine n'ont pas été modifiés. L'administration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et la warfarine n'a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.
Anti-acides
Aucune donnée concernant l'influence des anti-acides sur l'absorption du lévétiracétam n'est disponible.
Nourriture et alcool
L'importance de l'absorption du lévétiracétam n'a pas été modifiée par la consommation d'aliments, mais le taux d'absorption a été légèrement réduit.
Aucune donnée n'est disponible quant à l'interaction du lévétiracétam et de l'alcool.
Mises en garde et précautions
Arrêt du traitement
Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel du traitement par LEPSITAM doit être réalisé de manière progressive (par exemple, chez l'adulte et l'adolescent de plus de 50 kg : diminution de 500 mg 2 fois par jour, toutes les deux à quatre semaines ; chez le nourrisson de plus de 6 mois, l'enfant et l'adolescent pesant moins de 50 kg : diminution de dose ne devant pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines ; chez le nourrisson (moins de 6 mois) : diminution de dose ne devant pas dépasser 7 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines).
Insuffisance rénale
L'administration de LEPSITAM à l'insuffisant rénal peut nécessiter une adaptation de la dose. Chez le patient atteint d'insuffisance hépatique sévère, l'évaluation de la fonction rénale est recommandée avant de déterminer la dose à administrer .
Suicide
Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (y compris le lévétiracétam). Une méta-analyse des essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques a montré une légère augmentation du risque de pensées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu.
Par conséquent, les patients présentant des signes de dépression et/ ou des idées et comportements suicidaires devront être surveillés et un traitement approprié devra être envisagé. Il devra être recommandé aux patients (et à leur personnel soignant) de demander un avis médical si des signes de dépression et/ou des idées et comportements suicidaires surviennent.
Population pédiatrique
La forme comprimé n'est pas adaptée aux nourrissons et aux enfants de moins de 6 ans.
Les données disponibles chez l'enfant ne suggèrent pas d'effet sur la croissance et la puberté. Toutefois, des effets à long terme chez l'enfant sur l'apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, les fonctions endocrines, la puberté et la capacité à avoir des enfants demeurent inconnus.
La tolérance et l'efficacité du lévétiracétam n'ont pas été complètement établies chez le nourrisson âgé de moins d'un an ayant une épilepsie. Seulement 35 nourrissons de moins de 1 an ayant une épilepsie partielle ont été exposés au cours des essais cliniques, parmi eux 13 étaient âgés de moins de 6 mois.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
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Sommaire du Résumé des caractéristiques du médicament
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