L'élimination de la stimulation de la croissance induite par les strogènes est une condition préalable à la réponse tumorale lorsque la croissance du tissu tumoral est estrogéno-dépendante et qu'une hormonothérapie est utilisée. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes dérivent principalement de l'action de l'enzyme aromatase, qui transforme les androgènes sécrétés par la corticosurrénale, principalement l'androstènedione et la testostérone, en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes dans les tissus périphériques et dans le tissu cancéreux lui-même peut ainsi être obtenue en inhibant spécifiquement l'aromatase.
Le létrozole est un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien. Il constitue un inhibiteur compétitif de l'aromatase, capable de se lier à l'hème du cytochrome P450 de l'enzyme, ce qui entraîne une réduction de la biosynthèse d'estrogènes dans tous ses tissus cibles.
Chez les femmes ménopausées saines, des doses individuelles de 0,1, 0,5 et 2,5 mg de létrozole suppriment l'estrone et l'estradiol sériques à hauteurs respectives de 75 à 78 % et 78 % par rapport aux valeurs de référence. La suppression maximale est atteinte en 48 à 78 h.
Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg suppriment la concentration plasmatique d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone à hauteur de 75 à 95 % par rapport aux valeurs de référence chez toutes les patientes traitées. Après administration de doses supérieures ou égales à 0,5 mg, les concentrations d'estrone et de sulfate d'estrone ont été inférieures au seuil de détection, ce qui indique qu'une meilleure suppression des estrogènes est obtenue avec ces doses. La suppression des estrogènes s'est maintenue pendant toute la durée du traitement chez toutes ces patientes.
Le létrozole est un inhibiteur hautement spécifique de l'activité de l'aromatase. Aucune altération de la stéroïdogénèse surrénale n'a été observée. Aucune modification pertinente sur le plan clinique des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17- hydroxyprogestérone et d'ACTH ni de l'activité de la rénine plasmatique n'a été observée chez les patientes ménopausées ayant reçu une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Le test de stimulation de l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement avec des doses quotidiennes de 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 et 5 mg n'a indiqué aucune baisse de la production d'aldostérone ou de cortisol. Une supplémentation en glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.
Aucune modification n'a été notée au niveau des concentrations plasmatiques d'androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées en bonne santé après administration de doses uniques de 0,1, 0,5 et 2,5 mg de létrozole ni au niveau des concentrations plasmatiques d'androstènedione chez les patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg, ce qui indique que l'inhibition de la synthèse des estrogènes n'entraîne pas d'accumulation des précurseurs androgéniques. Les taux plasmatiques de LH et FSH des patientes ne sont pas affectés par le létrozole, ni leur fonction thyroïdienne évaluée par dosage de TSH, T4 et capacité de fixation de T3.
Traitement adjuvant
Etude multicentrique, randomisée, en double aveugle chez plus de 8000 femmes ménopausées atteintes de cancer du sein opéré, au stade précoce et présentant des récepteurs hormonaux positifs. Les options thérapeutiques ont été les suivantes:
Option 1:
A. | tamoxifène pendant 5 ans |
B. | létrozole pendant 5 ans |
C. | tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans |
D. | létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans |
Option 2:
A. | A. tamoxifène pendant 5 ans |
B | B létrozole pendant 5 ans |
Les données du tableau 2 reflètent les résultats du monitorage des bras pour chaque option thérapeutique randomisée et du recueil des données des deux bras qui ont bénéficié d'un changement de traitement pendant une période maximale de 30 jours suivant la date du changement. La comparaison de la monothérapie et du séquençage des traitements endocriniens sera réalisée lorsque le nombre nécessaire d'évènements aura été atteint.
Les patientes ont été suivies pendant une durée médiane de 26 mois, 76 % des patientes pendant plus de 2 ans et 16 % (1 252) pendant 5 ans ou plus.
Le critère de jugement primaire de l'essai a été la survie sans récidive (DFS), définie comme la période comprise entre la randomisation et la première récidive loco-régionale ou à distance (métastases) de la maladie primaire, le développement d'un cancer invasif du sein contralatéral, l'apparition d'un second cancer non mammaire ou le décès de quelque origine que ce soit sans évènement cancéreux préalable. Le létrozole a réduit le risque de récurrence de 19 % par rapport au tamoxifène (risque relatif de 0,81; P = 0,003). Le taux de survie sans récidive à 5 ans a été de 84,0 % pour le létrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène. L'amélioration de la survie sans récidive avec le létrozole est observée dès 12 mois et se maintient au-delà de 5 ans. Le létrozole a également réduit de manière significative le risque par rapport au tamoxifène, qu'une chimiothérapie adjuvante ait été administrée au préalable (risque relatif 0,72; P = 0,018) ou non (risque relatif 0,84; p = 0,044).
En ce qui concerne le critère de jugement secondaire, la survie globale, un total de 358 décès ont été rapportés (166 avec le létrozole et 192 avec le tamoxifène). Aucune différence significative n'a été observée entre les traitements en ce qui concerne la survie globale (risque relatif 0,86; P = 0,15). La survie sans récidive à distance (métastases à distance), un substitut de la survie globale, a présenté des différences significatives dans la population globale (risque relatif 0,73; P = 0,001) et dans les sous -groupes de stratification prédéfinis. Le létrozole a réduit de manière significative le risque d'insuffisance circulatoire de 17 % par rapport au tamoxifène (risque relatif 0,83; P = 0,02).
Toutefois, bien qu'en faveur du létrozole, une différence non significative a été obtenue en ce qui concerne l'occurrence d'un cancer du sein contralatéral (risque relatif 0,61; P = 0,09). Une analyse exploratoire de la survie sans récidive (DFS) en fonction du statut ganglionnaire a montré que le létrozole était significativement supérieur au tamoxifène dans la réduction du risque de récidive chez les patientes souffrant d'un cancer avec envahissement ganglionnaire (RR 0,71; IC 95 % 0,59, 0,85; P = 0,0002), tandis qu'aucune différence significative entre les traitements n'a été identifiée chez les patientes souffrant d'une maladie sans envahissement ganglionnaire (RR 0,98; IC 95 % 0,77, 1,25; P = 0,89). Ce faible bénéfice chez les patientes à ganglions négatifs a été confirmé par une analyse exploratoire d'interaction (p = 0,03).
Les patientes ayant reçu le létrozole ont présenté un nombre moins important de tumeurs malignes secondaires par rapport à celles qui ont pris le tamoxifène, (1,9 % versus 2,4 %). L'incidence du cancer de l'endomètre, en particulier, a été inférieure avec le létrozole par rapport au tamoxifène (0,2 % versus 0,4 %).
Les résultats sont résumés dans les tableaux 2 et 3. Les analyses résumées dans le tableau 4 excluent les 2 bras des traitements séquentiels de l'option 1 de randomisation, c.-à-d. ne tiennent compte que des bras de traitement en monothérapie.
Tableau 2: Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter)
| Létrozole n=4003 | Tamoxifene n=4007 | Risque relatif (IC 95 %)1 | Valeur P2 |
Survie sans récidive (primaire) | | | | |
évènements (définition du protocole totale) | 351 | 428 | 0,81 (0,70; 0,93) | 0,0030 |
Survie sans récidive à distance (métastases) (secondaire) | 184 | 249 | 0,73 (0,60; 0,88) | 0,0012 |
Survie globale (secondaire) | | | | |
nombre de décès (total) | 166 | 192 | 0,86 (0,70; 1,06) | 0,1546 |
Survie sans récidive systémique | | | | |
(secondaire) | 323 | 383 | 0,83 (0,72; 0,97) | 0,0172 |
Cancer du sein controlatéral (invasif) | | | | |
(secondaire) | 19 | 31 | 0,61 (0,35; 1,08) | 0,0910 |
1IC = intervalle de confiance,
2Test de logarithmique par rangs, stratifié par option de randomisation et utilisation préalable d'une chimiothérapie adjuvante.
Tableau 3: Survie sans récidive et survie globale en fonction du statut ganglionnaire et d'une chimiothérapie adjuvante (population ITT)
| Risque relatif (IC 95%)1 | Valeur P2 |
Survie sans récidive: | | |
Statut ganglionnaire | | |
Positif | 0,71 (0,59; 0,85) | 0,0002 |
Négatif | 0.98 (0,77, 1,25) | 0,8875 |
Chimiothérapie adjuvante préalable | | |
Oui | 0,72 (0,55; 0,95) | 0,0178 |
Non | 0,84 (0,71; 1,00) | 0,0435 |
Survie globale: | | |
Statut ganglionnaire | | |
Positif | 0,81 (0,63; 1,05) | 0,1127 |
Négatif | 0,88 (0.59; 1,30) | 0,5070 |
Chimiothérapie adjuvante préalable | | |
Oui | 0,76 (0,51; 1,14) | 0,1848 |
Non | 0,90 (0,71; 1,15) | 0,3951 |
Survie sans récidive à distance: | | |
Statut ganglionnaire | | |
Positif | 0,67 (0,54; 0,84) | 0,0005 |
Négatif | 0,90 (0,60; 1,34) | 0,5973 |
Chimiothérapie adjuvante préalable | | |
Oui | 0,69 (0,50; 0,95) | 0,0242 |
Non | 0,75 (0,60; 0,95) | 0,0184 |
1 IC = intervalle de confiance
2Taux de signification selon le modèle de Cox
Tableau 4 Analyse centrale primaire: critères de jugement de l'efficacité selon les bras de monothérapie des options de randomisation (population ITT)
| Critère de jugement | Option | Statistique | Letrozole | Tamoxifène |
Survie sans récidive (primaire, définition du protocole) | 1 | Evènements / n | 100 / 1546 | 137 / 1548 |
| | RR1 (IC 95%), P3 | 0,73 (0,56; 0,94), 0,0159 |
| 2 | Evènements / n | 177 / 917 | 202 / 911 |
| | RR (IC 95%), P | 0,85 (0,69;1,04), 0,1128 |
| globale | Evènements / n | 277 / 2463 | 339 / 2459 |
| | RR (IC 95%), P | 0,80 (0,68; 0,94), 0,0061 |
Survie sans récidive (tumeurs malignes secondaires exclues) | 1 | Evènements / n | 80 / 1546 | 110 / 1548 |
| | RR (IC 95%), P | 0,73 (0,54; 0,97), 0,0285 |
| 2 | Evènements / n | 159 / 917 | 187 / 911 |
| | RR (95% IC), P | 0,82 (0,67; 1,02), 0,0753 |
| globale | Evènements / n | 239 / 2463 | 297 / 2459 |
| | RR (IC 95%), P | 0,79 (0,66; 0,93), 0,0063 |
Survie sans récidive à distance (secondaire) | 1 | Evènements / n | 57 / 1546 | 72 / 1548 |
| | RR (IC 95%), P | 0,79 (0,56; 1,12), 0,1913 |
| 2 | Evènements / n | 98 / 917 | 124 / 911 |
| | RR (IC 95%), P | 0,77 (0,59; 1,00), 0,0532 |
| globale | Evènements / n | 155 / 2463 | 196 / 2459 |
| | RR (IC 95%), P | 0,78 (0,63; 0,96), 0,0195 |
Survie globale (secondaire) | 1 | Evènements / n | 41 / 1546 | 48 / 1548 |
| | RR (IC 95%), P | 0,86 (0,56; 1,30), 0,4617 |
| 2 | Evènements / n | 98 / 917 | 116 / 911 |
| | RR (IC 95%), P | 0,84 (0,64; 1,10), 0,1907 |
| globale | Evènements / n | 139 / 2463 | 164 / 2459 |
| | RR (IC 95%), P | 0,84 (0,67; 1,06), 0,1340 |
1RR = risque relatif
2IC = intervalle de confiance
3La valeur P donnée est fondée sur un test logarithmique par rangs, stratifié par chimiothérapie adjuvante pour chaque option de randomisation, et par option de randomisation et chimiothérapie adjuvante pour l'analyse globale.
La durée médiane du traitement (patientes du groupe traité) a été de 25 mois, 73 % des patientes ont été traitées pendant plus de 2 ans, 22 % des patientes pendant plus de 4 ans. La durée médiane de suivi a été de 30 mois à la fois pour le létrozole et le tamoxifène.
Des évènements indésirables suspectés comme étant reliés au médicament de l'étude, ont été rapportés chez 78 % des patientes traitées par létrozole et chez 73 % de celles traitées par le tamoxifène. Les évènements indésirables les plus fréquents, observés avec le létrozole ont été les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes, les arthralgies, la prise de poids et les nausées. Parmi ces évènements, seules les arthralgies ont eu une fréquence significativement supérieure avec le létrozole qu'avec le tamoxifène (20 % contre 13 % pour le tamoxifène). Le traitement au létrozole a été associé avec un risque plus élevé d'ostéoporose (2,2 % contre 1,2 % avec le tamoxifène). Dans l'ensemble, indépendamment de la causalité, des évènements cardiovasculaires/cérébrovasculaires, à tout moment après la randomisation, ont été rapportés en proportions équivalentes chez les patientes dans les deux bras de traitement (10,8 % pour le létrozole, 12,2 % pour le tamoxifène). Parmi ces évènements, les évènements thrombo-emboliques ont été significativement moins fréquents avec le létrozole (1,5 %) qu'avec le tamoxifène (3,2 %) (P < 0,001), alors que l'insuffisance cardiaque a été significativement plus fréquente avec le létrozole (0,9 %) qu'avec le tamoxifène (0,4 %). Parmi les patientes qui présentaient des valeurs normales du cholestérol sérique total à l'entrée dans l'étude, une augmentation du cholestérol sérique total de plus de 1,5 fois l'ULN a été observée chez 5,4 % des patientes dans le bras létrozole, comparé à 1,1 % dans le bras tamoxifène.
Traitement adjuvant étendu
Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée sur plus de 5 100 patientes ménopausées atteintes d'un cancer primitif du sein avec des récepteurs positifs ou de statut inconnu, les patientes qui ont été en rémission à la fin du traitement adjuvant par tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le bras du létrozole soit dans le bras du placebo.
L'analyse primaire réalisée avec un suivi médian d'environ 28 mois (25 % des patientes étant suivies pendant au moins 38 mois) a montré que le létrozole a réduit le risque de récidive de 42 % par rapport au placebo (risque relatif 0,58; P = 0,00003). Le bénéfice statistiquement significatif en terme de survie sans récidive en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire: ganglion négatif: risque relatif 0,48; P = 0,002; ganglion positif: risque relatif 0,61; P = 0,002.
En ce qui concerne le critère de jugement secondaire, la survie globale (OS), un total de 113 décès ont été rapportés (51 létrozole, 62 placebo). Dans l'ensemble, aucune différence significative n'a été observée entre les traitements en ce qui concerne la survie globale (hazard ratio 0,82; P = 0,29). L'étude a ensuite continué sans insu et les patientes du bras placebo ont pu passer au létrozole si elles le souhaitaient. A la levée de l'insu de l'étude, plus de 60 % des patientes du bras placebo éligibles pour le changement ont décidé de passer au létrozole (c.-à-d. patientes du groupe adjuvant étendu tardivement). Les patientes qui sont passées du placebo au létrozole n'avaient pas reçu leur traitement adjuvant de tamoxifène pendant une durée médiane de 31 mois (fourchette de 14 à 79 mois).
Des analyses actualisées, en intention de traiter, ont été réalisées avec une durée médiane de suivi de 49 mois. Dans le bras létrozole, au moins 30 % des patientes avaient été suivies pendant 5ans et 59 % pendant au moins 4 ans. Dans l'analyse actualisée de la survie sans récidive, le létrozole a réduit de manière significative le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (hazard ratio 0,68; IC 95 % 0,55, 0,83; P = 0,0001). Le létrozole a également réduit de manière significative les risques d'un nouveau cancer invasifcontralatéral de 41 % par rapport au placebo (rapport de cotes 0,59; IC 95 % 0,36, 0,96; P = 0,03). Aucune différence significative n'a été observée en ce qui concerne la survie sans récidive à distance ou la survie globale.
Les résultats actualisés (durée médiane de suivi de 40 mois) de la sous-étude sur la densité minérale osseuse (DMO) (226 patientes) ont montré qu'à 2 ans, les patientes ayant reçu le létrozole, ont présenté, par rapport à la valeur initiale, une diminution plus importante de la DMO de la hanche (diminution médiane de 3,8 % par rapport à la diminution médiane de 2,0 % observée dans le groupe du placebo (P = 0,012, ajusté en fonction du traitement de bisphosphonate, P = 0,018). Les patientes qui ont reçu le létrozole ont montré une diminution supérieure de la DMO du rachis lombaire, bien que la différence n'ait pas été significative.
Une supplémentation concomitante en calcium et en vitamine D était obligatoire dans la sous-étude de la DMO.
Les résultats actualisés (durée médiane de suivi de 50 mois) de la sous-étude sur le profil lipidique (347 patientes) ne montrent aucune différence significative entre les bras létrozole et placebo en ce qui concerne le cholestérol total ou les fractions lipidiques.
Dans l'analyse actualisée de l'étude centrale, 11,1 % des patientes du bras létrozole ont rapportés des évènements cardiovasculaires indésirables pendant le traitement contre 8,6 % dans le bras placebo avant le changement de traitement. Ces évènements ont notamment comporté un infarctus du myocarde (létrozole 1,3 %, placebo 0,9 %); un angor nécessitant une intervention chirurgicale (létrozole 1,0 %, placebo 0,8 %), l'apparition ou l'aggravation d'un angor (létrozole 1,7 % contre placebo 1,2 %), des évènements thromboemboliques (létrozole 1,0 %, placebo 0,6 %) et des accidents cérébrovasculaires (létrozole 1,7 % contre placebo 1,3 %).
Aucune différence significative n'a été observée sur les scores mentaux et physiques globaux, ce qui suggère que dans l'ensemble, le létrozole n'a pas aggravé la qualité de vie par rapport au placebo.
Des différences en faveur du placebo ont été observées lors de l'évaluation des patientes, notamment en ce qui concerne les mesures de la fonction physique, de la douleur corporelle, de la vitalité et des éléments sexuels et vasomoteurs. Bien que statistiquement significatives, ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes.
Traitement de première intention
Un essai contrôlé, en double aveugle, a été réalisé afin de comparer le létrozole 2,5 mg au tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez les femmes ménopausées ayant un cancer du sein au stade avancé. Chez 907 femmes, le létrozole a été supérieur au tamoxifène en en terme de durée de survie sans progression (critère d'évaluation primaire), de réponses objectives global, de temps jusqu'à l'échec du traitement et de bénéfice clinique.
Les résultats sont exposés dans le tableau 5.
Tableau 5: Résultats du suivi médian de 32 mois
| Variable | Statistique | Létrozole n=453 | Tamoxifène n=454 |
Durée de survie sans progression | Médiane (IC 95 % pour la médiane) Hazard ratio (RR) (IC 95 % pour RR) P | 9,4 mois (8,9; 11,6 mois) 0,72 (0,62; 0,83) <0,0001 | 6,0 mois (5,4; 6,3 mois) |
Taux de réponses objectives (ORR) | (CR + PR) (IC 95 % pour le taux) Rapport de cotes (IC 95 % pour le rapport de cotes) | 145 (32 %) (28, 36 %) 1,78 (1,32; 2,40) | 95 (21 %) (17, 25 %) |
| P | 0,0002 | |
Taux global de bénéfice | (CR + PR + NC >24 semaines) Rapport de cotes (IC 95 % pour le rapport de cotes) | 226 (50 %) 1,62 (1,24; 2,11) | 173 (38 %) |
| P | 0,0004 | |
Durée jusqu'à l'échec du traitement | Médiane (IC 95 % pour médiane) Hazard ratio (IC 95 % pour RR) P | 9,1 mois (8,6; 9,7 mois) 0,73 (0,64; 0,84) <0,0001 | 5,7 mois (3,7; 6,1 mois) |
La durée de survie jusqu'à la progression a été significativement plus longue et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole que pour le tamoxifène chez les patientes présentant des tumeurs dont le statut hormonal des récepteurs était inconnu et chez celles porteuses de tumeurs dont les récepteurs étaient positifs. De même, la durée de survie jusqu'à la progression a été significativement plus longue, et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole, qu'un traitement adjuvant anti-strogène ait été ou non administré. La durée de survie jusqu'à la progression a été significativement plus longue pour le létrozole quel que soit le site dominant de la maladie. La durée de survie médiane jusqu'à la progression a été presque deux fois plus longue pour le létrozole chez les patientes présentant uniquement une maladie des tissus mous (médiane de 12,1 mois pour le létrozole, 6,4 mois pour le tamoxifène) et chez les patientes ayant des métastases viscérales (médiane de 8,3 mois pour le létrozole, 4,6 mois pour le tamoxifène). Le taux de réponses a été significativement plus élevé pour le létrozole chez les patientes qui présentent uniquement une maladie des tissus mous (50 % contre 34 % respectivement pour le létrozole et le tamoxifène).
La conception de l'étude autorisait les patientes à permuter le traitement (cross-over) lors de la progression ou d'arrêter l'étude. Environ 50 % des patientes sont passées dans le bras de traitement opposé et la permutation a été pratiquement achevée en 36 mois. La durée médiane jusqu'au cross-over a été de 17 mois (du létrozole au tamoxifène) et de 13 mois (du tamoxifène au létrozole).
Le traitement par létrozole dans le cadre du traitement de première intention du cancer du sein au stade avancé, a résulté en une survie globale médiane de 34 mois par rapport à 30 mois pour le tamoxifène (test logarithmique par rangs P = 0,53, non significatif). Une survie plus longue a été associée avec le létrozole d'au moins 24 mois. Le taux de survie à 24 mois a été de 64 % pour le groupe traité par létrozole contre 58 % pour le groupe traité au tamoxifène. L'absence de bénéfice pour le létrozole en termes de survie globale peut s'expliquer par la conception croisée de l'étude.
La durée totale de l'hormonothérapie (délai avant recours à la chimiothérapie) a été significativement plus longue pour le létrozole (médiane de 16,3 mois, IC 95 % 15 à 18 mois) que pour le tamoxifène (médiane de 9,3 mois, IC 95 % 8 à 12 mois) (test logarithmique par rangs P = 0,0047).
Traitement de seconde intention
Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés afin de comparer deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg) respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées présentant un cancer du sein au stade avancé traitées par anti-estrogènes.
La durée de survie jusqu'à la progression n'a montré aucune différence significative sur le plan statistique lors de la comparaison de 2,5 mg de létrozole 2,5 mg à l'acétate de mégestrol (P = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg par rapport à l'acétate de mégestrol en ce qui concerne le taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, P = 0,04) et en ce qui concerne la durée avant l'échec du traitement (P = 0,04). En ce qui concerne la survie globale, aucune différence significative sur le plan statistique n'a été observée entre les bras (P = 0,2).
Dans la seconde étude, le taux de réponses n'a pas été significativement différent entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide (P = 0,06). Le létrozole 2,5 mg a été statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en ce qui concerne la durée de survie jusqu'à la progression (P = 0,008), la durée avant l'échec du traitement (P = 0,003) et la survie globale (P = 0,002).
Mécanisme d'action
L'élimination de la stimulation de la croissance cellulaire médiée par des estrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les androgènes d'origine surrénalienne (principalement l'androstènedione et la testostérone), qu'elle transforme en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.
Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus, où ce complexe est présent.
Chez la femme ménopausée saine, des doses uniques de 0,1mg; 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'estradiol de respectivement 75-78 % et 78 %, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48-78 heures.
Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg diminuent les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 -95 % par rapport aux valeurs initiales, chez l'ensemble des patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone se situent au-dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui indique qu'une suppression estrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppression estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.
L'inhibition par le létrozole de l'action de l'aromatase est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente n'a été notée au niveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni au niveau de l'activité de la rénine plasmatique, chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 mg à 5 mg. Une stimulation par l'ACTH réalisée au bout de 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; et 5 mg n'a indiqué aucune diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.
Aucune modification n'a été observée au niveau des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées saines après des doses uniques de 0,1mg; 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole, ni au niveau des concentrations plasmatiques d'androstènedione chez des patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.
Traitement adjuvant
Etude BIG 1-98
L'étude BIG 1-98 était une étude multicentrique, en double aveugle, dans laquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées selon l'un des traitements suivants : A. tamoxifène pendant 5 ans ; B. létrozole pendant 5 ans ; C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans ; D. létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.
Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans maladie (SSM) ; les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le délai de survenue de métastases à distance (DMD), la survie sans maladie à distance (SSMD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique (SSMS), le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif et le délai de survenue d'une récidive de cancer du sein.
Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois
Le Tableau 4 présente les résultats de l'analyse principale (PCA - Primary Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (A et B) et des données issues des bras de traitement séquentiel (C et D) après une durée médiane de traitement de 24 et 32 mois et une durée de suivi médian de 26 et 60 mois.
Les taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans ont été de 84 % pour le létrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.
Tableau 4 Analyse principale : survie sans maladie et survie globale, après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population en intention de traiter)
| Analyse principale |
| Suivi médian de 26 mois | Suivi médian de 60 mois |
| Létrozole | Tamoxifène | HR 1 | Létrozole | Tamoxifène | HR 1 |
| N = 4003 | N = 4007 | (95 % IC) | N = 4003 | N = 4007 | (95 % IC) |
| | | P | | | P |
Survie sans maladie (critère principal) événements (définition du protocole 2) | 351 | 428 | 0,81 (0,70, 0,93) 0,003 | 585 | 664 | 0,86 (0,77, 0,96) 0,008 |
Survie globale (critère secondaire) Nombre de décès | 166 | 192 | 0,86 (0,70, 1,06) | 330 | 374 | 0,87 (0,75, 1,01) |
HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance 1 Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non) 2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer |
Résultats après une durée de suivi médian de 73 mois (bras de traitement en monothérapie uniquement)
L'analyse des bras de traitement en monothérapie (MAA ‑ Monotherapy Arms Analysis) apportant une actualisation à long terme de l'efficacité du létrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le Tableau 5.
Tableau 5 Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sans maladie et survie globale après un suivi médian de 73 mois (population en intention de traiter)
| Létrozole | Tamoxifène | Hazard ratio 1 | Valeur P |
| N = 2463 | N = 2459 | (95 % IC) | |
Evénements de survie sans maladie (critère principal) 2 | 509 | 565 | 0,88 (0,78, 0,99) | 0,03 |
Délai de survenue de métastases à distance (critère secondaire) | 257 | 298 | 0,85 (0,72, 1,00) | 0,045 |
Survie globale (critère secondaire) décès | 303 | 343 | 0,87 (0,75, 1,02) | 0,08 |
Analyse censurée de la survie sans maladie 3 | 509 | 543 | 0,85 (0,75, 0,96) | |
Analyse censurée de la survie globale 3 | 303 | 338 | 0,82 (0,70, 0,96) | |
1 Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non) 2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer 3 Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passage sélectif au létrozole | |
| | | | | |
Analyse des traitements séquentiels (ATS)
L'analyse des traitements séquentiels (ATS) est relative à la seconde question principale de l'étude BIG 1-98, à savoir si le traitement séquentiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à la monothérapie. Il n'a pas été observé de différences significatives entre le traitement séquentiel et la monothérapie en termes de survie sans maladie (DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie systémique (SDFS) ou de survie sans métastases à distance (DDFS) (Tableau 6).
Tableau 6 Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans maladie avec le létrozole comme traitement hormonal initial (population d'analyse des traitements séquentiels depuis le changement de traitement)
| N | Nombre d'événements 1 | Hazard ratio 2 | (97,5 % intervalle de confiance) | Modèle de Cox |
| | | | | Valeur P |
[Létrozole →]Tamoxifène | 1460 | 160 | 0,92 | (0,72, 1,17) | 0,42 |
Létrozole | 1463 | 178 | | | |
1 Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autres qu'un cancer du sein, après le changement de traitement / au-delà de deux ans |
2 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie |
Les comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation n'ont montré aucune différence significative en termes de survie sans maladie, de survie globale, de survie sans maladie systémique ou de survie sans métastases à distance (Tableau 7).
Tableau 7 Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pour la survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation)
| Létrozole → Tamoxifène | Létrozole |
Nombre de patientes | 1540 | 1546 |
Nombre de patientes avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole) | 236 | 248 |
Hazard ratio 1 (99 % IC) | 0,96 (0,76, 1,21) |
| Létrozole → Tamoxifène | Tamoxifène2 |
Nombre de patientes | 1540 | 1548 |
Nombre de patientes avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole) | 236 | 269 |
Hazard ratio 1 (99 % IC) | 0,87 (0,69, 1,09) |
1 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)
2 624 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après la levée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005
Etude D2407
L'étude D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentrique, randomisée en ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant par le létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et le profil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées pour recevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène pendant 2 ans puis le létrozole pendant 3 ans.
À 24 mois, on a observé une différence statistiquement significative sur le critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1 % dans le bras létrozole contre une augmentation médiane de 0,3 % dans le bras tamoxifène.
Aucune patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénie initiale (T score de -1,9) a développé une ostéoporose au cours de la période de traitement (évaluation par revue centrale).
Les résultats de la DMO au niveau de la hanche totale ont été comparables à ceux du rachis lombaire, mais moins marqués.
Il n'a pas été observé de différence significative entre les traitements en ce qui concerne l'incidence de fractures : 15 % dans le bras létrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.
Dans le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de 16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution a été maintenue à chaque visite jusqu'au 24ème mois. Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total ont été relativement stables au cours du temps, avec une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque temps d'évaluation.
Prolongation du traitement adjuvant (MA-17)
Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5 100 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus et ayant terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées pour recevoir soit du létrozole soit un placebo pendant 5 ans.
Le critère principal d'évaluation était la survie sans maladie, définie comme le délai entre la randomisation et la survenue de récidive loco-régionale, de métastases à distance ou de cancer du sein controlatéral.
La première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médian d'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au moins 38 mois), a montré que le létrozole avait significativement réduit le risque de récidive du cancer du sein de 42 % en comparaison avec le placebo (HR 0,58 ; 95 % IC 0,45, 0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il n'y a pas eu de différence significative en termes de survie globale : (létrozole 51 décès ; placebo 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).
Par conséquent, l'aveugle a été levé après la première analyse intermédiaire et l'étude a été poursuivie en ouvert ; les patientes du bras placebo ont été autorisées à passer au traitement par le létrozole pendant une durée allant jusqu'à 5 ans. Plus de 60 % des patientes éligibles (en rémission lors de la levée de l'insu) ont choisi de recevoir le létrozole. L'analyse finale a inclus 1 551 femmes passées du placebo au létrozole après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à 106 mois) suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane de traitement par létrozole après le changement de traitement a été de 40 mois.
L'analyse finale conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec le létrozole.
Tableau 8 Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter modifiée)
| Suivi médian 28 mois | Suivi médian 62 mois1 |
| Létrozole | Placebo N = 2586 | HR (95 % IC)2 | Létrozole | Placebo | HR (95 % IC)2 |
N = 2582 | Valeur P | N= 2582 | N = 2586 | Valeur P | |
Survie sans maladie3 |
Evénements | 92 (3,6 %) | 155 (6,0 %) | 0,58 (0,45, 0,76) 0,00003 | 209 (8,1 %) | 286 (11,1 %) | 0,75 (0,63, 0,89) |
Taux de survie sans maladie à 4 ans | 94,4 % | 89,8 % | | 94,4 % | 91,4 % | |
Survie sans maladie3, incluant les décès de toute cause |
Evénements | 122 (4,7 %) | 193 (7,5 %) | 0,62 (0,49, 0,78) | 344 (13,3 %) | 402 (15,5 %) | 0,89 (0,77, 1,03) |
Taux de survie sans maladie à 5 ans | 90,5 % | 80,8 % | | 88,8 % | 86,7 % | |
Métastases à distance |
Evénements | 57 (2,2 %) | 93 (3,6 %) | 0,61 (0,44, 0,84) | 142 (5,5 %) | 169 (6,5 %) | 0,88 (0,70, 1,10) |
Survie globale |
Décès 4 | 51 (2,0 %) | 62 (2,4 %) | 0,82 (0,56, 1,19) | 236 (9,1 %) | 232 (9,0 %) | 1,13 (0,95, 1,36) |
Décès 4 | - - | - - | - - | 2365 (9,1 %) | 170 6 (6,6 %) | 0,78 (0,64, 0,96) |
HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance 1 Lorsque l'aveugle de l'étude a été levé en 2003, 1 551 patientes du bras placebo (60 % des patientes éligibles au changement de traitement - c'est-à-dire indemnes de maladie) sont passées au létrozole après une période médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentées ici ignorent le changement de traitement sélectif. 2 Stratifié en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaire et de la chimiothérapie adjuvante antérieure. 3 Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole : récidive locorégionale, métastases à distance ou cancer du sein controlatéral. 4 Analyse exploratoire, avec censure des durées de suivi à la date du changement de traitement (le cas échéant) dans le bras placebo. 5 Suivi médian de 62 mois. 6 Suivi médian jusqu'au changement de traitement (le cas échéant) de 37 mois. |
| | | | | | | | | | |
Dans la sous-étude de l'étude MA-17 sur la densité minérale osseuse, au cours de laquelle une supplémentation concomitante en calcium et vitamine D était administrée, les diminutions de la DMO par rapport aux valeurs initiales ont été plus importantes avec le létrozole qu'avec le placebo. La seule différence statistiquement significative a été observée à 2 ans et concernait la DMO à la hanche totale (diminution médiane de 3,8 % avec le létrozole versus 2,0 % avec le placebo).
Dans la sous-étude de l'étude MA‑17 sur le profil lipidique, il n'y a pas eu de différences significatives entre le létrozole et le placebo sur le taux de cholestérol total ou sur les différentes fractions lipidiques.
Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n'a pas été observé de différences significatives entre les traitements sur le score total de la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale ou sur l'un des scores de domaine de l'échelle SF-36. Selon l'échelle MENQOL, le nombre de femmes gênées par les symptômes dus à la privation estrogénique -bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (en général pendant la première année de traitement) a été significativement plus élevé dans le bras traité par létrozole que dans le bras recevant le placebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux bras de traitement a été des douleurs musculaires, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo.
Traitement néo adjuvant
Une étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein qui ont été randomisées pour recevoir du létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou le tamoxifène pendant 4 mois. Au début de l'étude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de stade T2‑T4c, N0‑2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente n'était candidate à une chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base de l'évaluation clinique, le taux de réponse objective a été de 55 % dans le bras létrozole versus 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Ce résultat a été régulièrement confirmé par l'échographie (létrozole 35 % versus tamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34 % versus tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaire conservatrice a été pratiquée chez 45 % des patientes du bras létrozole versus 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02). Pendant la période de traitement préopératoire de 4 mois, l'évaluation clinique a montré une progression de la maladie chez 12 % des patientes traitées par létrozole et 17 % des patientes traitées par le tamoxifène.
Traitement de première intention
Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé le létrozole 2,5 mg et le tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole a été supérieur au tamoxifène en terme de durée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de temps jusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.
Les résultats obtenus sont décrits dans le Tableau 9 :
Tableau 9 Résultats du suivi médian de 32 mois
Variable | Statistique | Létrozole | Tamoxifène |
| | n=453 | n=454 |
Durée de survie sans progression | Médiane | 9,4 mois | 6,0 mois |
(95 % IC pour la médiane) | (8,9 ; 11,6 mois) | (5,4 ; 6,3 mois) |
Hazard ratio | 0,72 |
(95 % IC pour le Hazard ratio) | (0,62 ; 0,83) |
P | <0,0001 |
Réponse objective (RC + RP) | (RC + RP) | 145 (32 %) | 95 (21 %) |
(95 % IC pour le taux) | (28, 36 %) | (17, 25 %) |
Odds ratio | 1,78 |
(95 % IC pour odds ratio) | (1,32 ; 2,40) |
P | 0,0002 |
La durée de survie sans progression a été significativement plus longue et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole qu'une hormonothérapie adjuvante par anti-estrogène ait été administrée ou non. La durée de survie sans progression a été significativement plus longue pour le létrozole quel que soit le site de la maladie. La durée de survie médiane sans progression a été de 12,1 mois pour le létrozole et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement et la médiane était de 8,3 mois pour le létrozole et 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant des métastases viscérales.
Dans le protocole de l'étude il était prévu de proposer aux patientes en progression soit de faire en cross-over (changer de traitement pour recevoir l'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude. Environ 50 % des patientes ont participé au cross-over, qui a duré pratiquement 36 mois. Le temps médian du cross-over était de 17 mois pour les patientes traitées par létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par du tamoxifène suivi de létrozole.
Le traitement de première ligne par létrozole chez les patientes ayant un cancer du sein à un stade avancé a permis d'obtenir une survie globale médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank test p=0,53, non significatif). L'absence d'un avantage de létrozole sur la survie pourrait s'expliquer par le design de l'étude en cross-over.
Traitement de seconde intention
Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé préalablement traitées par anti-estrogènes.
La durée de survie sans progression n'a pas été statistiquement différente entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en terme de taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et en terme de temps jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie globale n'a pas été significativement différente entre les 2 bras (p = 0,2).
Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide n'a pas été statistiquement significative (p = 0,06). Le létrozole 2,5 mg a été statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en terme de survie sans progression (p = 0,008), de survie jusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p = 0,002).
Cancer du sein masculin
L'utilisation du létrozole chez les hommes présentant un cancer du sein n'a pas été étudiée.
Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Letrozole
L'élimination de la stimulation de la croissance tumorale médiée par les strogènes est un pré-requis de la réponse tumorale dans les cas où le développement du tissu tumoral dépend de la présence d'strogènes et où un traitement endocrine est utilisé. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les androgènes d'origine surrénalienne - principalement l'androsténedione et la testostérone - qu'elle transforme en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.
Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'aromatase en se liant de manière compétitive à l'hème du cytochrome P450 de cette enzyme, entraînant ainsi une réduction de la biosynthèse des strogènes dans tous les tissus où il est présent.
Chez la femme ménopausée en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'estradiol de respectivement 75%, 78 % et 78 %, par rapport aux valeurs de référence. La suppression maximale est obtenue en 48-78 h.
Chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 - 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez toutes les patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, nombre des valeurs d'estrone et de sulfate d'estrone étaient inférieures à la limite de détection des dosages, ce qui indique qu'une suppression estrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppression estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.
L'inhibition de l'action de l'aromatase par le létrozole est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique n'a été observée chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Un test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg; et 5 mg n'a mis en évidence aucune diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.
Aucune modification des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) n'a été observée chez des femmes ménopausées en bonne santé après des doses uniques de 0,1 mg; 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole, de même aucune modification des concentrations plasmatiques d'androstènedione n'a été observée chez des patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs androgèniques. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.
Traitement adjuvant
Etude BIG 1-98
L'étude BIG 1-98 était une étude multicentrique, en double aveugle, dans laquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées selon l'un des traitements suivants : A. tamoxifène pendant 5 ans ; B. létrozole pendant 5 ans ; C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans ; D. létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.
Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans maladie (SSM) ; les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le délai de survenue de métastases à distance (DMD), la survie sans maladie à distance (SSMD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique (SSMS), le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif et le délai de survenue d'une récidive de cancer du sein.
Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois
Le Tableau 4 présente les résultats de l'analyse principale (PCA - Primary Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (A et B) et des bras de traitement séquentiel (C et D) après une durée médiane de traitement de 24 mois et une durée de suivi médian de 26 mois, ainsi qu'après une durée médiane de 32 mois et une durée de suivi médian de 60 mois.
Les taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans ont été de 84 % pour le létrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.
Tableau 4 : Analyse principale : survie sans maladie et survie globale, après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population en intention de traiter)
| Analyse principale |
| Suivi médian de 26 mois | Suivi médian de 60 mois |
| LétrozoleN = 4003 | TamoxifèneN = 4007 | HR1(95 % IC)P | LétrozoleN = 4003 | TamoxifèneN = 4007 | HR1(95 % IC)P |
| Survie sans maladie (critère principal) événements (définition du protocole2) | 351 | 428 | 0,81 (0,70 ; 0,93) 0,003 | 585 | 664 | 0,86 (0,77 ; 0,96) 0,008 |
| Survie globale (critère secondaire) - nombre de décès | 166 | 192 | 0,86 (0,70 ; 1,06) | 330 | 374 | 0,87 (0,75 ; 1,01) |
HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance. 1 Test de Log rank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non). 2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer. |
Résultats après une durée de suivi médian de 96 mois (bras de traitement en monothérapie uniquement)
L'analyse des bras de traitement en monothérapie (MAA ‑ Monotherapy Arms Analysis) apportant une actualisation à long terme de l'efficacité du létrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sans maladie et survie globale après un suivi médian de 96 mois (population en intention de traiter)
| Létrozole N = 2463 | Tamoxifène N = 2459 | Hazard ratio1 (95 % IC) | Valeur P |
Evénements de survie sans maladie (critère principal) 2 | 626 | 698 | 0,87 (0,78 ; 0,97) | 0,01 |
Délai de survenue de métastases à distance (critère secondaire) | 301 | 342 | 0,86 (0,74 ; 1,01) | 0,06 |
Survie globale (critère secondaire) décès | 393 | 436 | 0,89 (0,77 ; 1,02) | 0,08 |
Analyse censurée de la survie sans maladie 3 | 626 | 649 | 0,83 (0,74 ; 0,92) | |
Analyse censurée de la survie globale 3 | 393 | 419 | 0,81 (0,70 ; 0,93) | |
1 Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non).
2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer.
3 Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passage sélectif au létrozole.
Analyse des traitements séquentiels (ATS)
L'analyse des traitements séquentiels (ATS) est relative à la seconde question principale de l'étude BIG 1-98, à savoir si le traitement séquentiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à la monothérapie. Il n'a pas été observé de différences significatives entre le traitement séquentiel et la monothérapie en termes de survie sans maladie (DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie systémique (SDFS) ou de survie sans métastases à distance (DDFS) (Tableau 6).
Tableau 6 Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans maladie avec le létrozole comme traitement hormonal initial (population d'analyse des traitements séquentiels depuis le changement de traitement)
| N | Nombre d'événements1 | Hazard ratio2 | (97,5 % intervalle de confiance) | Modèle de Cox Valeur P |
[Létrozole →] Tamoxifène | 1460 | 254 | 1,03 | (0,84 ; 1,26) | 0,72 |
Létrozole | 1464 | 249 | | | |
1 Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autres qu'un cancer du sein, après le changement de traitement / au-delà de deux ans
2 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie
Les comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation n'ont montré aucune différence significative en termes de survie sans maladie (DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie systémique (SDFS) ou de survie sans métastases à distance (DDFS) (Tableau 7).
Tableau 7 : Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pour la survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation)
| Létrozole → Tamoxifène | Létrozole |
Nombre de patientes | 1540 330 | 1546 319 |
Nombre de patientes avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole) |
Hazard ratio 1 (99 % IC) | 1,04 (0,85, 1,27) |
| Létrozole → Tamoxifène | Tamoxifène2 |
Nombre de patientes | 1540 | 1548 |
Nombre de patientes avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole) | 330 | 353 |
Hazard ratio 1 (99 % IC) | 0,92 (0,75, 1,12) |
1 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non).
2 626 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après la levée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005.
Etude D2407
L'étude D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentrique, randomisée en ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant par le létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et le profil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées pour recevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène pendant 2 ans puis le létrozole pendant 3 ans.
À 24 mois, on a observé une différence statistiquement significative sur le critère principal d'évaluation: la DMO au niveau du rachis lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1 % dans le bras létrozole contre une augmentation médiane de 0,3 % dans le bras tamoxifène.
Aucune patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénie initiale (T score de -1,9) a développé une ostéoporose au cours de la période de traitement (évaluation par revue centrale).
Les résultats de la DMO au niveau de la hanche totale ont été comparables à ceux du rachis lombaire, mais moins marqués.
Il n'a pas été observé de différence significative entre les traitements en ce qui concerne l'incidence de fractures : 15 % dans le bras létrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.
Dans le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de 16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution a été maintenue à chaque visite jusqu'au 24ème mois. Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total ont été relativement stables au cours du temps, avec une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque temps d'évaluation.
Prolongation du traitement adjuvant (MA-17)
Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5 100 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus et ayant terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées pour recevoir soit du létrozole soit un placebo pendant 5 ans.
Le critère principal d'évaluation était la survie sans maladie, définie comme le délai entre la randomisation et la survenue de récidive loco-régionale, de métastases à distance ou de cancer du sein controlatéral.
La première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médian d'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au moins 38 mois), a montré que le létrozole avait significativement réduit le risque de récidive du cancer du sein de 42 % en comparaison avec le placebo (HR 0,58 ; 95 % IC 0,45, 0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il n'y a pas eu de différence significative en termes de survie globale : (létrozole 51 décès ; placebo 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).
Par conséquent, l'aveugle a été levé après la première analyse intermédiaire et l'étude a été poursuivie en ouvert ; les patientes du bras placebo ont été autorisées à passer au traitement par le létrozole pendant une durée allant jusqu'à 5 ans. Plus de 60 % des patientes éligibles (en rémission lors de la levée de l'insu) ont choisi de recevoir du létrozole. L'analyse finale a inclus 1 551 femmes passées du placebo au létrozole après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à 106 mois) suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane de traitement par létrozole après le changement de traitement a été de 40 mois.
L'analyse finale conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec le létrozole.
Tableau8 Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter modifiée)
| Suivi médian 28 mois1 | Suivi médian 62 mois | | |
| Létrozole N = 2582 | Placebo N = 2586 | HR (IC à 95 %)2 Valeur P | Létrozole N = 2582 | Placebo N = 2586 | HR (IC à 95 %)2 Valeur P | | |
| |
Survie sans maladie3 | | |
Evénements | 92 (3,6 %) | 155 (6,0 %) | 0,58 (0,45 ; 0,76) 0,00003 | 209 (8,1 %) | 286 (11,1 %) | 0,75 (0,63 ; 0,89) | | |
Taux de SSM à 4 ans | 94,4 % | 89,8 % | | 94,4 % | 91,4 % | | | |
Survie sans maladie3, incluant les décès de toute cause | | |
Evénements | 122 (4,7 %) | 193 (7,5 %) | 0,62 (0,49 ; 0,78) | 344 (13,3 %) | 402 (15,5 %) | 0,89 (0,77 ; 1,03) | | |
Taux de SSM à 5 ans | 90,5 % | 80,8 % | | 88,8 % | 86,7 % | | | |
Métastases à distance | | |
Evénements | 57 (2,2 %) | 93 (3,6 %) | 0,61 (0,44 ; 0,84) | 142 (5,5 %) | 169 (6,5 %) | 0,88 (0,70 ; 1,10) | | |
Survie globale | | |
Décès | 51 (2,0 %) | 62 (2,4 %) | 0,82 (0,56 ; 1,19) | 236 (9,1 %) | 232 (9,0 %) | 1,13 (0,95 ; 1,36) | | |
Décès4 | - - | - - | - - | 2365 (9,1 %) | 1706 (6,6 %) | 0,78 (0,64 ; 0,96) | | |
HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance
1 Lorsque l'aveugle de l'étude a été levé en 2003, 1 551 patientes du bras placebo (60 % des patientes éligibles au changement de traitement - c'est-à-dire indemnes de maladie) sont passées au létrozole après une période médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentées ici ignorent le changement de traitement sélectif.
2 Stratifié en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaire et de la chimiothérapie adjuvante antérieure.
3 Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole : récidive locorégionale, métastases à distance ou cancer du sein controlatéral.
4 Analyse exploratoire, avec censure des durées de suivi à la date du changement de traitement (le cas échéant) dans le bras placebo.
5 Suivi médian de 62 mois.
6 Suivi médian jusqu'au changement de traitement (le cas échéant) de 37 mois.
Dans la sous-étude de l'étude MA-17 sur la densité minérale osseuse, au cours de laquelle une supplémentation concomitante en calcium et vitamine D était administrée, les diminutions de la DMO par rapport aux valeurs initiales ont été plus importantes avec le létrozole qu'avec le placebo. La seule différence statistiquement significative a été observée à 2 ans et concernait la DMO à la hanche totale (diminution médiane de 3,8 % avec le létrozole versus 2,0 % avec le placebo).
Dans la sous-étude de l'étude MA‑17 sur le profil lipidique, il n'y a pas eu de différences significatives entre le létrozole et le placebo sur le taux de cholestérol total ou sur les différentes fractions lipidiques.
Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n'a pas été observé de différences significatives entre les traitements sur le score total de la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale ou sur l'un des scores de domaine de l'échelle SF-36. Selon l'échelle MENQOL, le nombre de femmes gênées par les symptômes dus à la privation estrogénique - bouffées de chaleur et sécheresse vaginale - (en général pendant la première année de traitement) a été significativement plus élevé dans le bras traité par létrozole que dans le bras recevant le placebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux bras de traitement a été des douleurs musculaires, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo.
Traitement néo adjuvant
Une étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein qui ont été randomisées pour recevoir du létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou du tamoxifène pendant 4 mois. Au début de l'étude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de stade T2‑T4c, N0‑2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente n'était candidate à une chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base de l'évaluation clinique, le taux de réponse objective a été de 55 % dans le bras létrozole versus 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Ce résultat a été régulièrement confirmé par l'échographie (létrozole 35 %versus tamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34 % versus tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaire conservatrice a été pratiquée chez 45 % des patientes du bras létrozole versus 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02). Pendant la période de traitement pré-opératoire de 4 mois, l'évaluation clinique a montré une progression de la maladie chez 12 % des patientes traitées par létrozole et 17 % des patientes traitées par le tamoxifène.
Traitement de première intention
Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé le létrozole 2,5 mg et le tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole a été supérieur au tamoxifène en terme de durée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de temps jusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.
Les résultats obtenus sont décrits dans le Tableau 9 :
Tableau 9 Résultats du suivi médian de 32 mois
Variable | Statistique | Létrozole N = 453 | Tamoxifène N = 454 |
Durée de survie sans progression | Médiane (95 % IC pour la médiane) Hazard ratio (HR) (95 % IC pour le HR) | 9,4 mois (8,9 ; 11,6 mois) | 6,0 mois (5,4 ; 6,3 mois) |
0,72 (0,62 ; 0,83) P < 0,0001 |
Réponse objective (RRO) | RC + RP (95 % IC pour le taux) Odds ratio (95 % IC pour odds ratio) | 145 (32 %) | 95 (21 %) |
(28, 36 %) | (17, 25 %) |
1,78 (1,32 ; 2,40) P = 0,0002 |
La durée de survie sans progression a été significativement plus longue et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole qu'une hormonothérapie adjuvante par anti-estrogène ait été administrée ou non. La durée de survie sans progression a été significativement plus longue pour le létrozole quel que soit le site de la maladie. La durée de survie médiane sans progression a été de 12,1 mois pour le létrozole et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement et la médiane était de 8,3 mois pour le létrozole et 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant des métastases viscérales.
Dans le protocole de l'étude il était prévu de proposer aux patientes en progression soit de faire en cross-over (changer de traitement pour recevoir l'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude. Environ 50 % des patientes ont participé au cross-over, qui a duré pratiquement 36 mois. Le temps médian du cross-over était de 17 mois pour les patientes traitées par létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par du tamoxifène suivi de létrozole.
Le traitement de première ligne par létrozole chez les patientes ayant un cancer du sein à un stade avancé a permis d'obtenir une survie globale médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank test P = 0,53, non significatif). L'absence d'un avantage de létrozole sur la survie pourrait s'expliquer par le design de l'étude en cross-over.
Traitement de seconde intention
Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé préalablement traitées par anti-estrogènes.
La durée de survie sans progression n'a pas été statistiquement différente entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (P = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en terme de taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, P = 0,04) et en terme de temps jusqu'à échec du traitement (P = 0,04). La survie globale n'a pas été significativement différente entre les 2 bras (P = 0,2).
Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide n'a pas été statistiquement significative (P = 0,06). Le létrozole 2,5 mg a été statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en terme de survie sans progression (P = 0,008), de survie jusqu'à échec du traitement (P = 0,003) et de survie globale (P = 0,002).
Cancer du sein masculin
L'utilisation du létrozole chez les hommes présentant un cancer du sein n'a pas été étudiée.
L'élimination de la stimulation des estrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les androgènes d'origine surrénalienne (principalement l'androstènedione et la testostérone), qu'elle transforme en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu tumral lui- même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme armatase.
Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'armatase. Il inhibe l'enzyme armatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrme P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des estrgènes au niveau de tous les tissus où ce complexe est présent.
Chez la femme ménopausée en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'estradiol de respectivement 75%, 78 % et 78 %, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48-78 h.
Chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 - 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez toutes les patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone se sont situées au- dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui indique qu'une suppression estrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppression estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.
L'inhibition de l'action de l'aromatase par le létrozole est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldstérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy- progestérone ou d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique n'a été observée chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Un test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg; et 5 mg n'a mis en évidence aucune diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.
Aucune modification des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) n'a été observée chez des femmes ménopausées en bonne santé après des doses uniques de 0,1 mg; 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole, de même aucune modification des concentrations plasmatiques d'androstènedione n'a été observée chez des patientes ménopausées traitées par des doses quotidienne de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs androgèniques. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.
Traitement adjuvant
Etude BIG 1-98
L'étude BIG 1-98 était une étude multicentrique, en double aveugle, dans laquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées selon l'un des traitements suivants : A. tamoxifène pendant 5 ans ; B. létrozole pendant 5 ans ; C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans ; D. létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.
Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans maladie (SSM) ; les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le délai de survenue de métastases à distance (DMD), la survie sans maladie à distance (SSMD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique (SSMS), le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif et le délai de survenue d'une récidive de cancer du sein.
Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois
Le Tableau 4 présente les résultats de l'analyse principale (PCA - Primary Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (A et B) et des données issues des bras de traitement séquentiel (C et D) après une durée médiane de traitement de 24 et 32 mois et une durée de suivi médian de 26 et 60 mois.
Les taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans ont été de 84 % pour létrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.
Tableau 4 Analyse principale : survie sans maladie et survie globale, après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population en intention de traiter)
| Analyse principale |
| Suivi médian de 26 mois | Suivi médian de 60 mois |
| Létrozole | Tamoxifène | HR 1 | Létrozole | Tamoxifène | HR 1 |
| N = 4003 | N = 4007 | (95 % IC) | N = 4003 | N = 4007 | (95 % IC) |
|
|
| P |
|
| P |
Survie sans maladie (critère principal) événements (définition du protocole 2) | 351 | 428 | 0,81 (0,70, 0,93) 0,003 | 585 | 664 | 0,86 (0,77, 0,96) 0,008 |
Survie globale (critère secondaire) Nombre de décès | 166 | 192 | 0,86 (0,70, 1,06) | 330 | 374 | 0,87 (0,75, 1,01) |
HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance 1Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non) 2Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer |
Résultats après une durée de suivi médian de 73 mois (bras de traitement en monothérapie uniquement)
L'analyse des bras de traitement en monothérapie (MAA ‑ Monotherapy Arms Analysis) apportant une actualisation à long terme de l'efficacité de létrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le Tableau 5.
Tableau 5 Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sans maladie et survie globale après un suivi médian de 73 mois (population en intention de traiter)
| létrozole | Tamoxifène | Hazard ratio 1 | Valeur P |
| N = 2463 | N = 2459 | (95 % IC) |
|
Evénements de survie sans maladie (critère principal) 2 | 509 | 565 | 0,88 (0,78, 0,99) | 0,03 |
Délai de survenue de métastases à distance (critère secondaire) | 257 | 298 | 0,85 (0,72, 1,00) | 0,045 |
Survie globale (critère secondaire) décès | 303 | 343 | 0,87 (0,75, 1,02) | 0,08 |
Analyse censurée de la survie sans maladie 3 | 509 | 543 | 0,85 (0,75, 0,96) | |
Analyse censurée de la survie globale 3 | 303 | 338 | 0,82 (0,70, 0,96) | |
1 Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non) 2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer 3 Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passage sélectif au létrozole | |
| | | | | |
Analyse des traitements séquentiels (ATS)
L'analyse des traitements séquentiels (ATS) est relative à la seconde question principale de l'étude BIG 1-98, à savoir si le traitement séquentiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à la monothérapie. Il n'a pas été observé de différences significatives entre le traitement séquentiel et la monothérapie en termes de survie sans maladie (DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie systémique (SDFS) ou de survie sans métastases à distance (DDFS) (Tableau 6).
Tableau 6 Analyse des traitements séquentiels pur la survie sans maladie avec le létrzole comme traitement hormonal initial (population d'analyse des traitements séquentiels depuis le changement de traitement)
| N | Nombre d'événements 1 | Hazard ratio 2 | (97,5 % intervalle de confiance) | Modèle de Cox |
|
|
|
|
| Valeur P |
[Létrozole →]Tamoxifène | 1460 | 160 | 0,92 | (0,72, 1,17) | 0,42 |
Létrozole | 1463 | 178 | | | |
1 Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autres qu'un cancer du sein, après le changement de traitement / au-delà de deux ans |
2 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie |
Les cmparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation n'ont montré aucune différence significative en termes de survie sans maladie, de survie globale, de survie sans maladie systémique ou de survie sans métastases à distance (Tableau 7).
Tableau 7 Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pour la survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation)
| Létrozole → Tamoxifène | Létrozole |
Nombre de patientes | 1540 | 1546 |
Nombre de patientes avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole) | 236 | 248 |
Hazard ratio 1 (99 % IC) | 0,96 (0,76, 1,21) |
| Létrozole → Tamoxifène | Tamoxifène2 |
Nombre de patientes | 1540 | 1548 |
Nombre de patientes avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole) | 236 | 269 |
Hazard ratio 1 (99 % IC) | 0,87 (0,69, 1,09) |
1 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)
2 624 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après la levée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005
Etude D2407
L'étude D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentrique, randomisée en ouvert, visant à cmparer les effets du traitement adjuvant par le létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et le profil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées pour recevoir le létrozole pendant 5 ans u le tamoxifène pendant 2 ans puis le létrozole pendant 3 ans.
À 24 mis, on a observé une différence statistiquement significative sur le critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis lombaire (L2-L4) a mntré une diminution médiane de 4,1 % dans le bras létrozole contre une augmentation médiane de 0,3 % dans le bras tamoxifène.
Aucune patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénie initiale (T score de -1,9) a développé une ostéoporose au cours de la période de traitement (évaluation par revue centrale).
Les résultats de la DMO au niveau de la hanche ttale ont été comparables à ceux du rachis lombaire, mais mins marqués.
Il n'a pas été observé de différence significative entre les traitements en ce qui concerne l'incidence de fractures : 15 % dans le bras létrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.
Dans le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de 16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution a été maintenue à chaque visite jusqu'au 24ème mois. Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total ont été relativement stables au cours du temps, avec une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque temps d'évaluation.
Prolongation du traitement adjuvant (MA-17)
Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placeb (MA-17), plus de 5 100 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus et ayant terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées pour recevoir soit létrozole soit un placebo pendant 5 ans.
Le critère principal d'évaluation était la survie sans maladie, définie comme le délai entre la randomisation et la survenue de récidive loco-régionale, de métastases à distance ou de cancer du sein controlatéral.
La première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médian d'envirn 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au moins 38 mis), a montré que létrozole avait significativement réduit le risque de récidive du cancer du sein de 42 % en cmparaison avec le placeb (HR 0,58 ; 95 % IC 0,45, 0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrzle a été observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il n'y a pas eu de différence significative en termes de survie globale : (létrozole 51 décès ; placebo 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).
Par conséquent, l'aveugle a été levé après la première analyse intermédiaire et l'étude a été poursuivie en ouvert ; les patientes du bras placebo ont été autorisées à passer au traitement par létrozole pendant une durée allant jusqu'à 5 ans. Plus de 60 % des patientes éligibles (en rémission lors de la levée de l'insu) ont choisi de recevoir létrozole. L'analyse finale a inclus 1 551 femmes passées du placebo à létrozole après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à 106 mis) suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane de traitement par létrozole après le changement de traitement a été de 40 mis.
L'analyse finale conduite après un suivi médian de 62 mis a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec létrozole.
Tableau 8 Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter modifiée)
| Suivi médian 28 mois | Suivi médian 62 mois |
| Létrozole | Placebo N = 2586 | HR (95 % IC)2 | Létrozole | Placebo | HR1 (95 % IC)2 |
N = 2582 | Valeur P | N= 2582 | N = 2586 | Valeur P | |
Survie sans maladie |
Evénements3 | 92 (3,6 %) | 155 (6,0 %) | 0,58 (0,45, 0,76) 0,00003 | 209 (8,1 %) | 286 (11,1 %) | 0,75 (0,63, 0,89) |
Taux de survie sans maladie à 4 ans | 94,4 % | 89,8 % | | 94,4 % | 91,4 % | |
Survie sans maladie3, incluant les décès de toute cause |
Evénements | 122 (4,7 %) | 193 (7,5 %) | 0,62 (0,49, 0,78) | 344 (13,3 %) | 402 (15,5 %) | 0,89 (0,77, 1,03) |
Taux de survie sans maladie à 5 ans | 90,5 % | 80,8 % | | 88,8 % | 86,7 % | |
Métastases à distance |
Evénements | 57 (2,2 %) | 93 (3,6 %) | 0,61 (0,44, 0,84) | 142 (5,5 %) | 169 (6,5 %) | 0,88 (0,70, 1,10) |
Survie globale |
Décès | 51 (2,0 %) | 62 (2,4 %) | 0,82 (0,56, 1,19) | 236 (9,1 %) | 232 (9,0 %) | 1,13 (0,95, 1,36) |
Décès 4 | - - | - - | - - | 2365 (9,1 %) | 170 6 (6,6 %) | 0,78 (0,64, 0,96) |
HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance 1 Lorsque l'aveugle de l'étude a été levé en 2003, 1 551 patientes du bras placebo (60 % des patientes éligibles au changement de traitement - c'est-à-dire indemnes de maladie) sont passées au létrozole après une période médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentées ici ignorent le changement de traitement sélectif. 2 Stratifié en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaire et de la chimiothérapie adjuvante antérieure. 3 Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole : récidive locorégionale, métastases à distance ou cancer du sein controlatéral. 4 Analyse exploratoire, avec censure des durées de suivi à la date du changement de traitement (le cas échéant) dans le bras placebo. 5 Suivi médian de 62 mois. 6 Suivi médian jusqu'au changement de traitement (le cas échéant) de 37 mois. |
| | | | | | | | | | |
Dans la sous-étude de l'étude MA-17 sur la densité minérale osseuse, au cours de laquelle une supplémentation concomitante en calcium et vitamine D était administrée, les diminutions de la DMO par rapport aux valeurs initiales ont été plus importantes avec létrozole qu'avec le placebo. La seule différence statistiquement significative a été bservée à 2 ans et concernait la DMO à la hanche totale (diminution médiane de 3,8 % avec le létrozole versus 2,0 % avec le placebo).
Dans la sous-étude de l'étude MA-17 sur le profil lipidique, il n'y a pas eu de différences significatives entre le létrozole et le placebo sur le taux de cholestérol total ou sur les différentes fractions lipidiques.
Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n'a pas été observé de différences significatives entre les traitements sur le score total de la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale ou sur l'un des scores de domaine de l'échelle SF-36. Selon l'échelle MENQOL, le nombre de femmes gênées par les symptômes dus à la privation estrogénique -bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (en général pendant la première année de traitement) a été significativement plus élevé dans le bras traité par létrozole que dans le bras recevant le placebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux bras de traitement a été des douleurs musculaires, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo.
Traitement néoadjuvant
Une étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein qui ont été randomisées pour recevoir létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou le tamoxifène pendant 4 mis. Au début de l'étude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de stade T2-T4c, N0-2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente n'était candidate à une chirurgie mammaire cnservatrice. Sur la base de l'évaluation clinique, le taux de réponse objective a été de 55 % dans le bras létrozole versus 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Ce résultat a été régulièrement confirmé par l'échographie (létrozole 35 % versus tamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34 % versus tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaire conservatrice a été pratiquée chez 45 % des patientes du bras létrozole versus 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02). Pendant la période de traitement préopératoire de 4 mis, l'évaluation clinique a montré une prgression de la maladie chez 12 % des patientes traitées par létrozole et 17 % des patientes traitées par le tamxifène.
Traitement de première intention
Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé létrozole (létrozole) 2,5 mg et le tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole a été supérieur au tamoxifène en terme de durée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de temps jusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.
Les résultats obtenus sont décrits dans le Tableau 9 :
Tableau 9 Résultats du suivi médian de 32 mois
Variable | Statistique | Létrozole | Tamoxifène |
|
| n=453 | n=454 |
Durée de survie sans progression | Médiane | 9,4 mois | 6,0 mois |
(95 % IC pour la médiane) | (8,9 ; 11,6 mois) | (5,4 ; 6,3 mois) |
Hazard ratio | 0,72 |
(95 % IC pour le Hazard ratio) | (0,62 ; 0,83) |
P | <0,0001 |
Réponse objective (RC + RP) | (RC + RP) | 145 (32 %) | 95 (21 %) |
(95 % IC pour le taux) | (28, 36 %) | (17, 25 %) |
Odds ratio | 1,78 |
(95 % IC pour odds ratio) | (1,32 ; 2,40) |
P | 0,0002 |
La durée de survie sans progression a été significativement plus longue et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole qu'une hormonothérapie adjuvante par anti-estrogène ait été administrée ou non. La durée de survie sans progression a été significativement plus longue pour le létrozole quel que soit le site de la maladie. La durée de survie médiane sans progression a été de 12,1 mis pur létrozole et de 6,4 mis pour le tamoxifène chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement et la médiane était de 8,3 mis pour létrozole et 4,6 mis pour le tamoxifène chez les patientes ayant des métastases viscérales.
Dans le protocole de l'étude il était prévu de proposer aux patientes en progression soit de faire en cross-over (changer de traitement pour recevoir l'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude.
Environ 50 % des patientes ont participé au cross-over, qui a duré pratiquement 36 mois. Le temps médian du cross-over était de 17 mis pour les patientes traitées par létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mis pour les patientes traitées par du tamoxifène suivi de létrozole.
Le traitement de première ligne par létrozole chez les patientes ayant un cancer du sein à un stade avancé a permis d'obtenir une survie globale médiane de 34 mis cmparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank test p=0,53, non significatif). L'absence d'un avantage de létrozole sur la survie pourrait s'expliquer par le design de l'étude en cross-over.
Traitement de seconde intention
Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés cmparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé préalablement traitées par anti-estrogènes.
La durée de survie sans progression n'a pas été statistiquement différente entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg cmparé à l'acétate de mégestrol en terme de taux de réponse tumorale objective glbale (24 % versus 16 %, P = 0,04) et en terme de temps jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie globale n'a pas été significativement différente entre les 2 bras (p = 0,2).
Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide n'a pas été statistiquement significative (p = 0,06). Le létrozole 2,5 mg a été statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en terme de survie sans progression (p = 0,008), de survie jusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie glbale (p = 0,002).
Cancer du sein masculin
L'utilisation de létrozole chez les hommes présentant un cancer du sein n'a pas été étudiée.
Eliminer la stimulation de la croissance par les strogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence d'strogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source d'strogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les androgènes d'origine surrénalienne (principalement l'androstènedione et la testostérone), qu'elle transforme en strone et stradiol. La suppression de la biosynthèse des strogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu cancéreux lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.
Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des strogènes au niveau de tous les tissus où ce complexe est présent.
Chez la femme ménopausée en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'strone et d'stradiol de respectivement 75 %, 78 % et 78 %, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48 à 78 h.
Chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué les concentrations plasmatiques d'stradiol, d'strone et de sulfate d'strone de 75 à 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez toutes les patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, de nombreux taux d'strone et de sulfate d'strone se sont situés au-dessous de la limite de détection lors des dosages, ce qui indique qu'une suppression strogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppression strogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.
L'inhibition de l'action de l'aromatase par le létrozole est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique n'a été observée chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Un test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, et 5 mg n'a mis en évidence aucune diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.
Aucune modification des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) n'a été observée chez des femmes ménopausées en bonne santé après des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole, de même aucune modification des concentrations plasmatiques d'androstènedione n'a été observée chez des patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des strogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs androgéniques. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.
Traitement adjuvant
Etude BIG 1-98
L'étude BIG 1-98 était une étude multicentrique, en double aveugle, dans laquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées selon l'un des traitements suivants : A. tamoxifène pendant 5 ans ; B. létrozole pendant 5 ans ; C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans ; D. létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.
Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans maladie (SSM) ; les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le délai de survenue de métastases à distance (DMD), la survie sans maladie à distance (SSMD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique (SSMS), le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif et le délai de survenue d'une récidive de cancer du sein.
Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois
Le Tableau 4 présente les résultats de l'analyse principale (PCA - Primary Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (A et B) et des données issues des bras de traitement séquentiel (C et D) après une durée médiane de traitement de 24 et 32 mois et une durée de suivi médian de 26 et 60 mois respectivement.
Les taux de survie sans maladie (SSM) à 5 ans ont été de 84 % pour le létrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.
Tableau 4 Analyse principale : survie sans maladie et survie globale, après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population en intention de traiter)
| Analyse principale |
| Suivi médian de 26 mois | Suivi médian de 60 mois |
| Létrozole | Tamoxifène | RR1 | Létrozole | Tamoxifène | RR1 |
| N = 4 003 | N = 4 007 | (IC à 95 %) | N = 4 003 | N = 4 007 | (IC à 95 %) |
| | | P | | | P |
Survie sans maladie (critère principal) événements (définition du protocole2) | 351 | 428 | 0,81 (0,70 ; 0,93) 0,003 | 585 | 664 | 0,86 (0,77 ; 0,96) 0,008 |
Survie globale (critère secondaire) Nombre de décès | 166 | 192 | 0,86 (0,70 ; 1,06) | 330 | 374 | 0,87 (0,75 ; 1,01) |
RR = rapport de risque ; IC = intervalle de confiance 1 Test de log-rang, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non) 2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastase à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans évènement cancéreux préalable |
Résultats après une durée de suivi médiane de 96 mois (bras de traitement en monothérapie uniquement)
L'analyse des bras de traitement en monothérapie (MAA ‑ Monotherapy Arms Analysis) apportant une actualisation sur le long terme de l'efficacité du létrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le Tableau 5.
Tableau 5 Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sans maladie et survie globale après un suivi médian de 96 mois (population en intention de traiter)
| Létrozole | Tamoxifène | Rapport de risque1 | Valeur P |
| N = 2 463 | N = 2 459 | (IC à 95 %) | |
Evénements de survie sans maladie (critère principal) 2 | 626 | 698 | 0,87 (0,78 ; 0,97) | 0,01 |
Délai de survenue de métastase à distance (critère secondaire) | 301 | 342 | 0,86 (0,74 ; 1,01) | 0,06 |
Survie globale (critère secondaire) décès | 393 | 436 | 0,89 (0,74, 1,01) | 0,08 |
Analyse censurée de la survie sans maladie3 | 626 | 649 | 0,83 (0,74 ; 0,92) | |
Analyse censurée de la survie globale3 | 393 | 419 | 0,81 (0,70 ; 0,93) | |
1 Test de log-rang, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non) 2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastase à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans évènement cancéreux préalable 3 Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passage sélectif au létrozole | |
| | | | | |
Analyse des traitements séquentiels (ATS)
L'analyse des traitements séquentiels (ATS) est relative à la seconde question principale de l'étude BIG 1-98, à savoir si le traitement séquentiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à la monothérapie. Il n'a pas été observé de différences significatives entre le traitement séquentiel et la monothérapie en termes de SSM, SG, SSMS ou de SSMD (Tableau 6).
Tableau 6 Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans maladie avec le létrozole comme traitement hormonal initial (population d'analyse des traitements séquentiels depuis le changement de traitement)
| N | Nombre d'événements1 | Rapport de risque2 | (intervalle de confiance à 97,5 %) | Modèle de Cox |
| | | | | Valeur P |
[Létrozole →] Tamoxifène | 1 460 | 254 | 1,03 | (0,84 ; 1,26) | 0,72 |
Létrozole | 1 464 | 249 | | | |
1 Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autres qu'un cancer du sein, après le changement de traitement / au-delà de deux ans |
2 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie |
Les comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation n'ont montré aucune différence significative en termes de SSM, de SG, de SSMS ou de SSMD (Tableau 7).
Tableau 7 Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pour la survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation)
| Létrozole → Tamoxifène | Létrozole |
Nombre de patientes | 1 540 | 1 546 |
Nombre de patientes avec des événements de SSM (définition du protocole) | 330 | 319 |
Rapport de risque1 (IC à 99 %) | 1,04 (0,85 ; 1,27) |
| Létrozole → Tamoxifène | Tamoxifène2 |
Nombre de patientes | 1 540 | 1 548 |
Nombre de patientes avec des événements de SSM (définition du protocole) | 330 | 353 |
Rapport de risque1 (IC à 99 %) | 0,92 (0,75 ; 1,12) |
1 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)
2 626 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après la levée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005
Etude D2407
L'étude D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentrique, randomisée en ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant par le létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et le profil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées pour recevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène pendant 2 ans puis le létrozole pendant 3 ans.
À 24 mois, on a observé une différence statistiquement significative sur le critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1 % dans le bras létrozole contre une augmentation médiane de 0,3 % dans le bras tamoxifène.
Aucune patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénie initiale (T score de -1,9) a développé une ostéoporose au cours de la période de traitement (évaluation par examen central).
Les résultats de la DMO au niveau de la hanche totale ont été comparables à ceux du rachis lombaire, mais moins marqués.
Il n'a pas été observé de différence significative entre les traitements en ce qui concerne l'incidence de fractures : 15 % dans le bras létrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.
Dans le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de 16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution a été maintenue à chaque visite jusqu'au 24ème mois. Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total ont été relativement stables au cours du temps, avec une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque temps d'évaluation.
Prolongation du traitement adjuvant (MA-17)
Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5 100 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus et ayant terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées pour recevoir soit du létrozole soit un placebo pendant 5 ans.
Le critère principal d'évaluation était la survie sans maladie, définie comme le délai entre la randomisation et la survenue de récidive locorégionale, de métastase à distance ou de cancer du sein controlatéral.
La première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médian d'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au moins 38 mois), a montré que le létrozole avait significativement réduit le risque de récidive du cancer du sein de 42 % en comparaison avec le placebo (RR 0,58 ; IC à 95 % 0,45-0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il n'y a pas eu de différence significative en termes de survie globale : (létrozole 51 décès ; placebo 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56-1,19).
Par conséquent, l'aveugle a été levé après la première analyse intermédiaire et l'étude a été poursuivie en ouvert ; les patientes du bras placebo ont été autorisées à passer au traitement par le létrozole pendant une durée allant jusqu'à 5 ans. Plus de 60 % des patientes éligibles (en rémission lors de la levée de l'insu) ont choisi de recevoir le létrozole. L'analyse finale a inclus 1 551 femmes passées du placebo au létrozole après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à 106 mois) suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane de traitement par létrozole après le changement de traitement a été de 40 mois.
L'analyse finale conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec le létrozole.
Tableau 8 Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter modifiée)
| Suivi médian 28 mois1 | Suivi médian 62 mois |
| Létrozole | Placebo N = 2 586 | RR (IC à 95 %)2 | Létrozole | Placebo | RR (IC à 95 %)2 |
N = 2 582 | Valeur P | N = 2 582 | N = 2 586 | Valeur P | |
Survie sans maladie3 |
Evénements | 92 (3,6 %) | 155 (6,0 %) | 0,58 (0,45 ; 0,76) 0,00003 | 209 (8,1 %) | 286 (11,1 %) | 0,75 (0,63 ; 0,89) |
Taux de SSM à 4 ans | 94,4 % | 89,8 % | | 94,4 % | 91,4 % | |
Survie sans maladie3, incluant les décès de toute cause |
Evénements | 122 (4,7 %) | 193 (7,5 %) | 0,62 (0,49 ; 0,78) | 344 (13,3 %) | 402 (15,5 %) | 0,89 (0,77 ; 1,03) |
Taux de SSM à 5 ans | 90,5 % | 80,8 % | | 88,8 % | 86,7 % | |
Métastases à distance |
Evénements | 57 (2,2 %) | 93 (3,6 %) | 0,61 (0,44 ; 0,84) | 142 (5,5 %) | 169 (6,5 %) | 0,88 (0,70 ; 1,10) |
Survie globale |
Décès | 51 (2,0 %) | 62 (2,4 %) | 0,82 (0,56 ; 1,19) | 236 (9,1 %) | 232 (9,0 %) | 1,13 (0,95 ; 1,36) |
Décès4 | - - | - - | - - | 2365 (9,1 %) | 1706 (6,6 %) | 0,78 (0,64 ; 0,96) |
RR = rapport de risque ; IC = intervalle de confiance 1 Lorsque l'aveugle de l'étude a été levé en 2003, 1 551 patientes du bras placebo randomisé (60 % des patientes éligibles au changement de traitement - c'est-à-dire indemnes de maladie) sont passées au létrozole après une période médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentées ici ignorent le changement de traitement sélectif. 2 Stratifié en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaire et de la chimiothérapie adjuvante antérieure. 3 Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole : récidive locorégionale, métastase à distance ou cancer du sein controlatéral. 4 Analyse exploratoire, avec censure des durées de suivi à la date du changement de traitement (le cas échéant) dans le bras placebo. 5 Suivi médian de 62 mois. 6 Suivi médian jusqu'au changement de traitement (le cas échéant) de 37 mois. |
| | | | | | | | | | |
Dans la sous-étude de l'étude MA-17 sur les os, au cours de laquelle une supplémentation concomitante en calcium et vitamine D était administrée, les diminutions de la DMO par rapport aux valeurs initiales ont été plus importantes avec le létrozole qu'avec le placebo. La seule différence statistiquement significative a été observée à 2 ans et concernait la DMO de la hanche totale (diminution médiane de 3,8 % avec le létrozole versus 2,0 % avec le placebo).
Dans la sous-étude de l'étude MA‑17 sur le profil lipidique, il n'y a pas eu de différences significatives entre le létrozole et le placebo concernant le taux de cholestérol total ou les différentes fractions lipidiques.
Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n'a pas été observé de différences significatives entre les traitements concernant le score total de la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale ou sur l'un des scores de domaine de l'échelle SF-36. Selon l'échelle MENQOL, le nombre de femmes gênées par les symptômes liés à la privation strogénique - bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (en général pendant la première année de traitement) a été significativement plus élevé dans le bras traité par le létrozole que dans le bras recevant le placebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux bras de traitement a été des douleurs musculaires, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo.
Traitement néo-adjuvant
Une étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein qui ont été randomisées pour recevoir du létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou du tamoxifène pendant 4 mois. Au début de l'étude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de stade T2‑T4c, N0‑2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente n'était éligible pour une chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base de l'évaluation clinique, le taux de réponse objective a été de 55 % dans le bras létrozole versus 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Ce résultat a été régulièrement confirmé par l'échographie (létrozole 35 % versus tamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34 % versus tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaire conservatrice a été pratiquée chez 45 % des patientes du bras létrozole versus 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02). Pendant la période de traitement préopératoire de 4 mois, l'évaluation clinique a montré une progression de la maladie chez 12 % des patientes traitées par le létrozole et 17 % des patientes traitées par le tamoxifène.
Traitement de première intention
Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé le létrozole 2,5 mg et le tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole a été supérieur au tamoxifène en termes de durée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective globale, de délai jusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.
Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau 9 :
Tableau 9 Résultats du suivi médian de 32 mois
Variable | Statistique | Létrozole | Tamoxifène |
| | N = 453 | N = 454 |
Durée de survie sans progression | Médiane | 9,4 mois | 6,0 mois |
(IC à 95 % pour la médiane) | (8,9 ; 11,6 mois) | (5,4 ; 6,3 mois) |
Rapport de risque (RR) | 0,72 |
(IC à 95 % pour le rapport de risque) | (0,62 ; 0,83) |
P | <0,0001 |
Taux de réponse objective (TRO) | (RC + RP) | 145 (32 %) | 95 (21 %) |
(IC à 95 % pour le taux) | (28, 36 %) | (17, 25 %) |
Rapport des cotes | 1,78 |
(IC à 95 % IC pour le rapport des cotes) | (1,32 ; 2,40) |
P | 0,0002 |
La durée de survie sans progression a été significativement plus longue et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole qu'une hormonothérapie adjuvante par anti‑strogène ait été administrée ou non. La durée de survie sans progression a été significativement plus longue pour le létrozole quel que soit le site principal de la maladie. La durée de survie médiane sans progression a été de 12,1 mois pour le létrozole et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement et la médiane était de 8,3 mois pour le létrozole et 4,6 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant des métastases viscérales.
Dans le protocole de l'étude il était prévu de proposer aux patientes en progression soit de faire un croisement (changer de traitement pour recevoir l'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude. Environ 50 % des patientes ont participé au croisement, qui a duré pratiquement 36 mois. Le temps médian du croisement était de 17 mois pour les patientes traitées par le létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par du tamoxifène suivi de létrozole.
Le traitement de première ligne par le létrozole chez les patientes ayant un cancer du sein à un stade avancé a permis d'obtenir une survie globale médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (test log-rang p = 0,53, non significatif). L'absence d'un avantage du létrozole sur la survie globale pourrait s'expliquer par la conception de l'étude en croisement.
Traitement de seconde intention
Deux essais cliniques bien contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé préalablement traitées par anti-strogènes.
La durée de survie sans progression n'a pas été statistiquement différente entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et en termes de délai jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie globale n'a pas été significativement différente entre les 2 bras (P = 0,2).
Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide n'a pas été statistiquement significative (p = 0,06). Le létrozole 2,5 mg a été statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de survie sans progression (p = 0,008), de survie jusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p = 0,002).
Cancer du sein masculin
L'utilisation du létrozole chez les hommes présentant un cancer du sein n'a pas été étudiée.
Inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase (inhibiteur de la synthèse des estrogènes); agent anticancéreux.
L'élimination de la stimulation des estrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les androgènes d'origine surrénalienne (principalement l'androstènedione et la testostérone), qu'elle transforme en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.
Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus, où ce complexe est présent.
Chez la femme ménopausée saine, des doses uniques de 0,1; 0,5 et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'estradiol de respectivement 75-78 % et 78 %, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48-78 h.
Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg diminuent les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 -95 % par rapport aux valeurs initiales, chez l'ensemble des patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone se situent au-dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui indique qu'une suppression estrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses.
La suppression estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.
Le létrozole est un inhibiteur hautement spécifique de l'activité aromatase. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente n'a été notée au niveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni au niveau de l'activité de la rénine plasmatique, chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Une stimulation par l'ACTH réalisée au bout de 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5; et 5 mg n'a indiqué aucune diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.
Aucune modification n'a été observée au niveau des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées saines après des doses uniques de 0,1; 0,5 et 2,5 mg de létrozole, ni au niveau des concentrations plasmatiques d'androstènedione chez des patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.
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