Après administration par voie intraveineuse de la même dose molaire de l'isomère actif, le lévofolinate disodique est bioéquivalent au lévofolinate de calcium et au racémate folinate disodique en termes de concentrations plasmatiques en acide lévofolinique et en acide 5‑méthyltétrahydrofolique, son métabolite actif principal.
Distribution
La liaison protéique de l'acide lévofolinique est d'environ 27 %. Le volume de distribution est d'environ 17,5 litres.
Biotransformation
La forme isomère active, l'acide lévofolinique (l'acide L‑5‑formyl-tétrahydrofolique), est rapidement métabolisée en acide 5‑méthyl‑tétrahydrofolique dans le foie. On pense que cette conversion n'est pas liée à la présence de dihydrofolate réductase.
Élimination
Environ 20 % d'une dose intraveineuse est excrétée sous forme d'acide lévofolinique inchangée dans les urines. La clairance de l'acide lévofolinique est d'environ 205 mL/min. Après administration intraveineuse, la demi-vie de l'acide lévofolinique et de son métabolite actif, l'acide 5‑méthyl‑tétrahydrofolique, est de 0,5 heure et de 6,5 heures, respectivement.
Fréquence
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
Rare (≥1/10 000, < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Pour toutes les indications thérapeutiques
Affections du système immunitaire | Très rare Réactions allergiques, y compris réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques et urticaire |
Affections psychiatriques | Rare Insomnies, agitation et dépression après de fortes doses |
Affections du système nerveux | Rare |
Affections gastro-intestinales | Rare Troubles gastro-intestinaux après de fortes doses |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Peu fréquent De la fièvre a été observée après administration d'une solution injectable de lévofolinate disodique |
En association avec le 5‑fluorouracile :
Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d'administration du 5‑fluorouracile utilisé en raison de l'augmentation des toxicités induites par le 5‑fluorouracile.
Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent Insuffisance médullaire, y compris des cas fatals |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Fréquence indéterminée Hyperammoniémie |
Affection de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent Érythrodysesthésie palmo-plantaire |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent Mucite, dont stomatite et chéilite Certains cas de mucite ont eu une issue fatale. |
Schéma mensuel :
Affections gastro-intestinales | Très fréquent Vomissements et nausées |
Pas d'augmentation des autres toxicités induites par le 5‑fluorouracile (ex. neurotoxicité).
Schéma hebdomadaire :
Affections gastro-intestinales | Très fréquent Diarrhées avec hauts grades de toxicité et déshydratation pouvant conduire à une hospitalisation, voire même au décès |
Le lévofolinate disodique doit être administré par voie intraveineuse exclusivement, soit tel quel (non dilué) en cas d'injection, soit dilué en cas de perfusion. Il ne doit jamais être administré par voie intrathécale.
Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale de lévofolinate disodique à la suite d'un surdosage intrathécal de méthotrexate.
Général
L'utilisation de lévofolinate disodique avec le méthotrexate ou le 5‑fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie cancéreuse.
Le traitement par le lévofolinate disodique peut masquer une anémie pernicieuse ou d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.
Un grand nombre de médicaments cytotoxiques inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, tioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par le lévofolinate disodique.
Patients épileptiques
Chez les patients épileptiques traités par phénobarbital, phénytoïne, primidone et succinimides, il existe un risque d'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des taux plasmatiques des médicaments antiépileptiques. Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et, si nécessaire, un ajustement de la dose du médicament antiépileptique est recommandé pendant l'administration du lévofolinate disodique et après l'arrêt du traitement .
Lévofolinate disodique/5‑fluorouracile
En cas d'association avec le 5‑fluorouracile, le profil de toxicité du 5‑fluorouracile peut être potentialisé, voire modifié par le lévofolinate disodique, en particulier chez les patients âgés ou affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées pouvant s'avérer dose-limitantes. Lorsque le lévofolinate disodique et le 5‑fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5‑fluorouracile doit être réduite d'avantage en cas de toxicité que lorsque le 5‑fluorouracile est utilisé seul.
Des toxicités gastro-intestinales sont plus fréquemment observées et peuvent être plus sévères, voire menacer le pronostic vital (en particulier en cas de stomatite et de diarrhée). Le traitement des cas sévères consiste en l'interruption de l'administration du 5‑fluorouracile et du lévofolinate disodique associée à un traitement de soutien par voie intraveineuse.
Un traitement associant folinate disodique et 5‑fluorouracile ne doit être ni initié, ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelle que soit la sévérité observée, et ce jusqu'à disparition complète des symptômes.
La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. En cas de diarrhée et/ou stomatite, il est conseillé de réduire la dose de 5‑fluorouracile jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont particulièrement prédisposés à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lors du traitement de ce type de patients.
Des précautions particulières devront être prises lors du traitement des sujets âgés, des patients affaiblis ou des patients ayant reçu une radiothérapie préliminaire, car le risque de toxicité chez ce type de patients peut s'avérer plus important ; il est recommandé de débuter le traitement avec une dose réduite de 5‑fluorouracile chez ce type de patients.
Lévofolinate disodique/méthotrexate
Le lévofolinate disodique ne doit pas être administré en même temps qu'un antagoniste de l'acide folique antinéoplasique (ex. méthotrexate) dans le but de modifier ou d'enrayer une toxicité clinique, car l'effet thérapeutique de l'antagoniste peut être annulé, sauf dans le cas d'un surdosage d'antagoniste de l'acide folique (voir ci-dessous).
Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité du méthotrexate, consulter le résumé des caractéristiques du produit du méthotrexate.
Un surdosage accidentel par un antagoniste des folates, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus l'intervalle de temps entre l'administration du méthotrexate et celle du lévofolinate disodique est grand, plus l'efficacité du lévofolinate disodique à neutraliser la toxicité diminue. Le suivi de la concentration sérique en méthotrexate est essentiel dans la détermination de la dose optimale et de la durée du traitement par lévofolinate disodique. Un retard d'excrétion du méthotrexate peut être dû à un troisième secteur liquidien (comme dans le cas d'une ascite ou d'un épanchement pleural), à une insuffisance rénale, à une mauvaise hydratation ou à l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de salicylates.
Dans de telles circonstances, des doses plus fortes de lévofolinate disodique ou une administration prolongée peuvent être indiquées.
Le lévofolinate disodique n'a aucun effet sur les toxicités non-hématologiques du méthotrexate, telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau rénal. Les patients qui présentent un ralentissement de l'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter au résumé des caractéristiques du produit du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à un retard d'excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de doses plus fortes ou d'une utilisation prolongée du lévofolinate disodique.
Des doses excessives de lévofolinate disodique doivent être évitées, car elles peuvent affaiblir l'activité antitumorale du méthotrexate, en particulier dans le cas des tumeurs du SNC où le folinate disodique s'accumule suite à des administrations répétées.
La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique également une résistance au sauvetage folinique puisque ces deux médicaments partagent le même système de transport.
La possibilité que le patient prenne d'autres médicaments pouvant interagir avec le méthotrexate (ex. tout médicament pouvant interférer avec l'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doit toujours être prise en compte en cas d'anomalies des tests de laboratoire ou de toxicités cliniques.
Français
Русский
