Pharmacocinétique - usage parentéral
Les concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre sont d'environ 6 ng/ml avec une clairance corporelle totale estimée à environ 640 ml/h/kg après administration de Litak par perfusion intraveineuse continue pendant 7 jours. Il n'a été noté aucune accumulation de Litak sur la période de traitement de 7 jours. Chez les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, il ne semble pas exister de relation entre les concentrations sériques et l'évolution clinique.
Pour les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie finale moyenne était de 5,4 heures. Les valeurs moyennes de la clairance et du volume de distribution à l'état d'équilibre étaient respectivement égales à 933 ± 403 ml/h/kg et 4,32 ± 2,69 l/kg.
La fixation de Litak aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.
En dehors du mécanisme de toxicité cellulaire, on ne dispose d'aucune autre information quant au métabolisme ou à la voie d'excrétion de Litak chez l'homme. Les conséquences d'une insuffisance rénale et hépatique sur l'élimination de Litak n'ont pas été étudiées chez l'homme.
Effets indésirables - usage systémique
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitement par Litak sont une fièvre et une myélosuppression, accompagnées, dans certains cas, d'infection ainsi qu'une immunodépression.
Des symptômes de sévérité légère à modérée tels que fatigue, éruptions cutanées, nausées, céphalées et perte d'appétit peuvent également être observés.
Ces effets indésirables survenant essentiellement lors du premier mois de traitement sont habituellement réversibles.
Fièvre/infection :
L'administration de Litak s'accompagne de fièvre chez la majorité des patients au cours du premier mois.
Des infections avérées se développent dans un tiers de l'ensemble des épisodes fébriles. La majorité des patients atteints d'infections sévères, ont reçu une antibiothérapie.
Des infections sévères, voire fatales (septicémies, pneumonies) ont été observées chez 7% des patients. Des pneumopathies interstitielles ont été décrites, la plupart du temps d'étiologie infectieuse. Des infections opportunistes peuvent se développer dès la phase aiguë du traitement.
Hypoplasie médullaire :
Fréquemment, lors du premier mois, une myélosuppression peut apparaître ou s'aggraver. Une neutropénie (PN neutrophiles inférieurs à 500/mm3) est observée dans plus de la moitié des cas. Une anémie sévère (hémoglobine inférieure à 8,5 g/dl) est apparue chez un peu moins de la moitié des patients et une thrombopénie (plaquettes inférieures à 20 x 1030/mm3) est décelée chez environ un sixième d'entre eux.
Le nombre de plaquettes, de neutrophiles et le taux d'hémoglobine diminuent durant les 2premières semaines qui suivent le début du traitement et augmentent ensuite pour revenir à la normale après respectivement 15 jours, 5 semaines et 8 semaines.
Une hypocellularité (< 35 %) prolongée de la moelle osseuse a été observée : on ne sait pas si cette hypocellularité est due à la fibrose de la moelle associée à la pathologie ou à un effet toxique de Litak.
Immunodépression :
Le traitement par Litak a été associé à une réduction prolongée du nombre de lymphocytes CD4 et transitoire du nombre de lymphocytes CD8.
Des cas d'anémie hémolytique ont été décrits.
Plus rarement, les effets indésirables suivants de sévérité légère à modérée, peuvent survenir:
Symptômes généraux : frissons, asthénie, transpirations, myalgies, malaise, douleur thoracique. Troubles digestifs : vomissements, constipation, diarrhée, douleur abdominale, flatulence. Troubles neurologiques : étourdissement, insomnie, anxiété.
Une toxicité neurologique sévère incluant : neuropathie sensitivomotrice, paraparésie et tétraparésie irréversible a été décrite chez des patients traités par Litak en perfusion continue à forte dose (4 à 9 fois la dose thérapeutique). La toxicité neurologique semble liée à la dose ; cependant, une toxicité neurologique a été décrite à la dose thérapeutique recommandée.
Troubles cardiovasculaires : oedème, tachycardie, souffle cardiaque. Troubles respiratoires : toux, auscultation broncho-pulmonaire anormale, dyspnée. Troubles vasculaires : purpura, pétéchies. Troubles cutanés : réaction au point d'injection, prurit, douleur, érythème. Insuffisance rénale ou hépatique : à fortes doses une insuffisance rénale aiguë s'est développée chez certains patients.
Interactions avec d'autres médicaments
Association contre-indiquée
Vaccins vivants atténués
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
La vaccination par un vaccin vivant atténué (VVA) est contre-indiquée pendant la chimiothérapie et jusqu'à au moins six mois après l'arrêt de la chimiothérapie.
Associations déconseillées
Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne).
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Analogues nucléosidiques
En raison des similitudes de métabolisme intracellulaire, des résistances croisées avec d'autres analogues nucléosidiques tels que la fludarabine ou la 2'-deoxycoformycine peuvent se produire, c'est pourquoi l'administration simultanée d'analogues nucléosidiques et de cladribine n'est pas recommandée.
Lamivudine
Risque de diminution de l'efficacité de la cladribine par la lamivudine.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Antivitamine K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.
Associations à prendre en compte
Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, temsirolimus, sirolimus)
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
Litak doit être administrée avec prudence lorsqu'elle est utilisée en relai ou en association avec d'autres médicaments pouvant causer une myélosuppression. Après administration de Litak, des précautions doivent être prises avant d'administrer d'autres traitements immunosuppresseurs ou myélosuppresseurs .
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