Absorption
LODOTRA consiste en des comprimés de prednisone à libération modifiée. La prednisone est libérée entre 4 et 6 heures après la prise de LODOTRA. Ensuite, la prednisone est rapidement et presque complètement absorbée.
Distribution
Les pics de concentrations sériques sont atteints environ 6 à 9 heures après la prise.
Biotransformation
Plus de 80 % de la prednisone sont convertis en prednisolone lors du premier passage hépatique. Le rapport entre prednisone et prednisolone est d'environ 1 pour 6 à 1 pour 10. Les effets pharmacologiques de la prednisone elle-même sont négligeables. La prednisolone est le métabolite actif. Les composés sont liés de façon réversible aux protéines plasmatiques avec une forte affinité pour la transcortine (globuline liant les corticoïdes, CBG) et une faible affinité pour l'albumine plasmatique.
Pour la plage des faibles doses (jusqu'à 5 mg), environ 6 % de prednisolone est présente sous forme libre. L'élimination métabolique en fonction de la dose est linéaire dans cette plage. Pour des doses supérieures à 10 mg, la capacité de liaison de la transcortine est fortement dépassée et on observe davantage de prednisolone libre. Il peut en résulter une accélération de l'élimination métabolique.
Élimination
La prednisolone est essentiellement éliminée par métabolisme hépatique, à environ 70 % par glucuroconjugaison et environ 30 % par sulfoconjugaison. Il existe également une conversion en 11ß, 17ß-dihydroxyandrosta-1,4-diène-3-one et en 1,4-pregnadiène-20-ol. Ces métabolites ne présentent aucune activité hormonale et subissent essentiellement une élimination rénale. Des quantités négligeables de prednisone et de prednisolone sont retrouvées sous forme inchangée dans l'urine. La demi-vie d'élimination plasmatique de la prednis(ol)one est d'environ 3 heures. Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère, la demi-vie peut être allongée ; il convient donc d'envisager une réduction de la dose. Les effets biologiques de la prednis(ol)one persistent au-delà de sa présence dans le sérum.
Biodisponibilité :
Une étude de biodisponibilité menée en 2003 chez 27 sujets sains a mis en évidence les résultats suivants, comparativement aux comprimés de prednisone à libération immédiate :
Critère | LODOTRA 5 mg : 2,5 heures après un repas léger | LODOTRA 5 mg : Immédiatement après un repas | Formulation de référence à 5 mg à jeun |
Concentration plasmatique maximale (Cmax) : ng/ml | 20,2 (18,5 - 21,9) | 21,8 (20,0 - 23,7) | 20,7 (19,0 - 22,5) |
Moment du pic de concentration plasmatique (tmax) : h | 6,0 (4,5 - 10,0) | 6,5 (4,5 - 9,0) | 2,0 (1,0 - 4,0) |
Durée du retard de libération du médicament (tlag) : h | 4,0 (3,5 - 5,0) | 3,5 (2,0 - 5,5) | 0,0 (0,0 - 0,5) |
Aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC 0∞) : ng x h/ml | 110 (101 - 119) | 123 (114 - 133) | 109 (101 - 118) |
Les valeurs correspondent aux moyennes géométriques selon la méthode du moindre carré ainsi qu'aux valeurs extrêmes.
Figure : Taux plasmatiques moyens de prednisone après une dose unique de 5 mg de prednisone administrée sous forme de LODOTRA 5 mg ou sous forme de comprimé à libération immédiate. Comprimé de 5 mg à libération immédiate (A : à jeun, prise à 2 h du matin) ; LODOTRA 5 mg (B : 2,5 heures après un dîner léger) et LODOTRA 5 mg (C : immédiatement après un dîner complet).
Le profil des concentrations plasmatiques de LODOTRA est très similaire à celui d'un comprimé à libération immédiate, à cette différence importante près que le profil de LODOTRA est retardé de 4 à 6 heures après la prise du médicament. Des concentrations plasmatiques plus faibles ont été observées avec 6 à 7 % des doses.
La proportionnalité de la dose a été démontrée pour LODOTRA 1 mg, 2 mg et 5 mg à partir de l'ASC et de la Cmax.
Un traitement pharmacologique à base de prednisone ne doit être administré qu'en cas de nécessité. Il doit s'accompagner d'une thérapie anti-infectieuse appropriée en présence des conditions suivantes :
Infections virales aiguës (zona, herpès, varicelle, kératite herpétique).
Hépatite chronique active positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B (Ag HBs).
Environ 8 semaines avant et 2 semaines après une immunisation par des vaccins vivants.
Mycoses et parasitoses systémiques (nématodes, par exemple).
Poliomyélite.
Lymphadénite après inoculation du BCG.
Infections bactériennes aiguës ou chroniques.
Antécédent de tuberculose (attention à la réactivation). Du fait de leurs propriétés immunosuppressives, les glucocorticoïdes peuvent entraîner des infections ou les aggraver. Ces patients doivent être suivis de près (effectuer par exemple un test tuberculinique). Les patients présentant un risque particulier doivent recevoir un traitement prophylactique antituberculeux.
En présence des pathologies suivantes, un traitement par prednisone peut nécessiter une thérapie associée :
Ulcères gastro-intestinaux.
Ostéoporose ou ostéomalacie sévère.
Hypertension difficile à normaliser.
Diabète sucré sévère.
Troubles psychiatriques (ou antécédent de troubles psychiatriques).
Glaucome à angle fermé ou ouvert.
Ulcères cornéens et lésions cornéennes.
En raison du risque de perforation intestinale, la prednisone ne doit être utilisée que si elle est absolument nécessaire et avec une surveillance adéquate en cas de :
Rectocolite hémorragique sévère avec perforation imminente.
Diverticulite.
Anastomoses intestinales (en postopératoire immédiat).
Si LODOTRA est administré dans des conditions de jeûne, les concentrations efficaces de prednisone dans le sang peuvent ne pas être atteintes. Par conséquent, LODOTRA doit toujours être pris pendant ou après le dîner afin d'assurer une efficacité suffisante. Cependant, malgré ces recommandations, il a été observé des concentrations plasmatiques faibles de LODOTRA chez 6 à 7% des patients dans les études de pharmacocinétiques et chez 11% des patients dans une seule de ces études. Ceci devra être pris en compte si LODOTRA n'est pas suffisamment efficace. Dans ces situations, il est possible d'envisager un passage vers une forme à libération immédiate.
LODOTRA ne doit pas être remplacé par des comprimés de prednisone à libération immédiate en conservant le même schéma d'administration en raison du mécanisme de libération retardée.
En cas de substitution, d'arrêt ou d'interruption d'un traitement prolongé, les risques suivants doivent être pris en considération : phénomène de rebond de la polyarthrite rhumatoïde, insuffisance surrénalienne aiguë (notamment dans les situations de stress, comme par exemple au cours des infections, après un accident, lors d'une contrainte physique accrue), syndrome de sevrage cortisonique.
Du fait de ses propriétés pharmacologiques, LODOTRA ne doit pas être utilisé dans les indications aiguës à la place des comprimés de prednisone à libération immédiate.
Durant le traitement par LODOTRA, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'insuline ou d'antidiabétique oral. Les patients avec un diabète sucré devront par conséquent être traités sous surveillance étroite.
Pendant le traitement par LODOTRA, il est nécessaire de contrôler régulièrement la tension artérielle chez les patients dont l'hypertension est difficile à contrôler.
Les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque grave doivent être surveillés étroitement en raison du risque d'aggravation de leur pathologie.
En raison du risque de rupture du myocarde, la prudence est nécessaire lorsque des corticostéroïdes, notamment la prednisone, sont prescrits chez des patients ayant eu récemment un infarctus du myocarde.
La prudence est nécessaire lorsque des corticostéroïdes, notamment la prednisone, sont prescrits chez des patients insuffisants rénaux.
Des troubles du sommeil sont documentés comme étant plus fréquemment observés avec LODOTRA qu'avec les formulations conventionnelles à libération immédiate qui sont administrées le matin. Si une insomnie se produit et ne s'améliore pas, un passage vers une formulation conventionnelle à libération immédiate peut être envisagé.
Le traitement par LODOTRA peut aussi masquer les signes et symptômes d'une infection existante ou en évolution et peut ainsi rendre les efforts diagnostiques plus difficiles.
L'utilisation prolongée de LODOTRA, même à doses faibles, entraîne un risque accru d'infection. Ces infections éventuelles peuvent également être dues à des micro-organismes rarement à l'origine d'infections dans des circonstances normales (infections dites opportunistes).
Certaines viroses (varicelle, rougeole) peuvent prendre une forme plus grave chez les patients traités par les glucocorticoïdes. Les personnes immunodéprimées n'ayant jamais eu la varicelle ou la rougeole sont particulièrement exposées. Si, pendant le traitement par LODOTRA, ces personnes ont un contact avec des individus ayant la varicelle ou la rougeole, un traitement préventif devrait être instauré, si nécessaire.
Chez les patients présentant une infection connue ou soupçonnée à Strongyloides (nématode), les glucocorticoïdes peuvent conduire à une infection massive à Strongyloides et à une dissémination avec migration larvaire généralisée.
Les vaccinations à l'aide de vaccins inactivés sont habituellement possibles. Cependant, il faut prendre en compte que la réponse immunitaire et par conséquent le succès de la vaccination peuvent être diminués avec de fortes doses de glucocorticoïdes.
En cas de traitement prolongé par LODOTRA, des bilans médicaux réguliers (y compris un examen ophtalmologique tous les trois mois) sont indiqués. En cas de doses relativement fortes, il faut s'assurer d'une supplémentation suffisante en potassium et du respect de la restriction sodée et surveiller la kaliémie.
Si pendant le traitement par LODOTRA, certains événements (accidents, intervention chirurgicale, etc.) provoquent un stress physique élevé, il peut être nécessaire d'augmenter la dose transitoirement.
En fonction de la durée du traitement et de la posologie utilisée, on peut s'attendre à un impact négatif sur le métabolisme du calcium. Il est donc recommandé de prendre des mesures prophylactiques contre l'ostéoporose, surtout en présence d'autres facteurs de risque (tels que prédisposition familiale, âge avancé, femme ménopausée, apports protéiques et calciques insuffisants, tabagisme excessif, consommation exagérée d'alcool ainsi que le manque d'activité physique). La prophylaxie repose sur un apport suffisant en calcium et en vitamine D ainsi que sur l'activité physique. En cas d'ostéoporose préexistante, un traitement complémentaire doit être envisagé.
Ce médicament contient du lactose monohydraté. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Lors de l'utilisation de fortes doses de prednisone sur une période prolongée (30 mg/jour pendant au moins 4 semaines), on a observé des troubles réversibles de la spermatogenèse, ayant persisté plusieurs mois après l'arrêt du médicament.