Lopinavir/ritonavir - Résumé des caractéristiques du médicament

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir associé au ritonavir ont été évaluées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH ; aucune différence significative n'a été observée entre les 2 groupes. Le lopinavir est essentiellement métabolisé par l'isoforme CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente donc les concentrations plasmatiques du lopinavir. Au cours des essais cliniques, l'administration de l'association lopinavir/ritonavir à la posologie de 400/100 mg deux fois par jour, chez les patients infectés par le VIH, permet d'obtenir des concentrations moyennes de lopinavir à l'état d'équilibre de 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques de ritonavir représentent moins de 7 % de ceux obtenus après une dose de ritonavir de 600 mg deux fois/jour. La CE50 antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir.

L'activité antivirale de l'association lopinavir/ritonavir est, par conséquent, due au lopinavir.

Plusieurs doses de l'association lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen ± SD (C_max) de 12,3 ± 5,4 μg/ml, atteint approximativement 4 heures après l'administration. A l'état d'équilibre, les concentrations moyennes avant la prise du matin étaient de 8,1 ± 5,7 μg/ml. L'ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures présentait une valeur moyenne de 113,2 ± 60,5 μg•h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir associée au ritonavir n'a pas été établie chez l'homme.

Une administration d'une dose unique de l'association lopinavir/ritonavir comprimé à la posologie de 400/100 mg, au cours d'un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 56% de lipides) n'a entraîné aucune modification significative ni de la C_max ni de l'ASC par comparaison aux valeurs obtenues après une administration à jeun. Par conséquent l'association lopinavir/ritonavir comprimé peut être administrée au cours ou en dehors des repas. L'association lopinavir/ritonavir en comprimé a également montré une moindre variabilité pharmacocinétique quel que soit le régime alimentaire par comparaison à l'association lopinavir/ritonavir capsule molle.

À l'état d'équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à 99 %. Le lopinavir se lie à la fois à l'alpha-1-glycoprotéine acide (α-1GPA) et à l'albumine, avec toutefois une affinité supérieure pour l'α-1GPA. A l'état d'équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette de concentrations obtenue à la posologie de l'association lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour et elle est comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.

Les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l'isoenzyme CYP3A. Le ritonavir étant un inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses concentrations plasmatiques. Une étude chez l'homme avec du lopinavir radiomarqué au ¹⁴C a montré que 89 % de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de l'association lopinavir/ritonavir était due à la molécule mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du Lopinavir ont été identifiés chez l'homme. Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d'une activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique totale. L'effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son propre métabolisme, et probablement l'induction du métabolisme du lopinavir. Les paliers de concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ après 10 jours à 2 semaines.

Après une dose de 400/100 mg de ¹⁴C-lopinavir/ritonavir, environ 10,4 ± 2,3 % et 82,6 ± 2,5 % de la dose administrée de ¹⁴C-lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces. Environ 2,2 % et 19,8 % de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les urines et dans les fèces. Après plusieurs doses, moins de 3 % de la dose de lopinavir se retrouvaient inchangés dans les urines. La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir était de 6 à 7 l/h.

Administration en une prise par jour : les données pharmacocinétiques de l'association lopinavir/ritonavir en une prise par jour ont été évaluées chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement antirétroviral. L'association lopinavir/ritonavir 800/200 mg a été administrée en association avec 200 mg d'emtricitabine et 300 mg de ténofovir, en une prise par jour pour les trois antirétroviraux. L'administration répétée de l'association lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour, pendant deux semaines, sans contrainte d'alimentation chez 16 patients, a conduit à un pic de concentration plasmatique (C_max) moyenne du lopinavir de 14,8 ± 3,5 μg/ml, survenant 6 heures environ après la prise. La concentration résiduelle (C_rés) moyenne à l'équilibre avant la prise du matin était de 5,5 ± 5,4 μg/ml. L'ASC sur 24h du lopinavir était de 206,5 ± 89,7 μg•h /ml.

En comparaison avec l'administration en deux prises par jour, l'administration en une prise par jour est associée à une diminution d'environ 50% des C_min et C_rés.

Enfants :

Les données de pharmacocinétiques sont limitées chez les enfants de moins de deux ans. La pharmacocinétique de l'association lopinavir/ritonavir, solution buvable à la posologie de 300/75 mg/m² deux fois par jour et 230/57,5 mg/m² a été étudiée chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans. A l'état d'équilibre, les valeurs moyennes de l'ASC, de la C_max et de la C_min de lopinavir ont été respectivement de 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ± 2,9 et 3,4 ± 2,1 μg/ml, après une posologie de l'association lopinavir/ritonavir de 230/57,5 mg/m² deux fois par jour sans névirapine (n = 12) et respectivement de 85,8 ± 36,9 μg•h/ml, 10,0 ± 3,3 et 3,6 ± 3,5 μg/ml, après une posologie de lopinavir/ritonavir de 300/75 mg/m² deux fois par jour avec névirapine (n = 12). La posologie de lopinavir/ritonavir de 230/57,5 mg/m² deux fois par jour sans névirapine et le schéma thérapeutique à la posologie de 300/75 g/m² deux fois par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes ayant reçu la posologie 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine. L'administration de l'association lopinavir/ritonavir en une prise par jour n'a pas été évaluée chez les enfants.

Sexe, race et âge :

La pharmacocinétique de l'association lopinavir/ritonavir n'a pas été étudiée chez les sujets âgés. Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l'âge ou le sexe n'a été observée chez les adultes. Des différences pharmacocinétiques dues à l'origine ethnique n'ont pas été identifiées.

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique de l'association lopinavir/ritonavir n'a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale, toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique :

Dans une étude à doses répétées lopinavir/ritonavir 400/100 mg, deux fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques à l'équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH présentant une fonction hépatique normale. Une augmentation limitée d'environ 30 % des concentrations totales en lopinavir a été observée, cependant aucun retentissement clinique n'est attendu .