Concentrations plasmatiques
La valeur moyenne des paramètres pharmacocinétiques de MABELIO chez l'adulte pour une seule dose de 500 mg administrée en perfusion de deux heures, et pour plusieurs doses de 500 mg administrées toutes les 8 heures sous forme de perfusions de 2 heures, est présentée dans le tableau 1. Les caractéristiques pharmacocinétiques étaient similaires pour l'administration d'une seule dose et de plusieurs doses.
Valeur moyenne (écart-type) des paramètres pharmacocinétiques de MABELIO chez l'adulte
Paramètre | Une seule dose de 500 mg administrée en perfusion de 120 minutes | Plusieurs doses de 500 mg administrées toutes les 8 heures, en perfusion de 120 minutes |
Cmax (µg/ml) | 29,2 (5,52) | 33,0 (4,83) |
ASC (µg h/ml) | 90,0 (12,4) | 102 (11,9) |
t 1/2 (heures) | 3,1 (0,3) | 3,3 (0,3) |
CL (l/h) | 4,89 (0,69) | 4,98 (0,58) |
Distribution
Le ceftobiprole se lie faiblement aux protéines plasmatiques (16 %) et la liaison est indépendante de la concentration. Le volume de distribution à l'état d'équilibre du ceftobiprole (18 litres) se rapproche du volume de liquide extracellulaire chez l'Homme.
Métabolisme
La substance active de MABELIO est le ceftobiprole médocaril sodique qui est la prodrogue de la partie active du ceftobiprole. La transformation de la prodrogue ceftobiprole médocaril sodique en groupement actif ceftobiprole est rapide et est induite par des estérases plasmatiques non spécifiques. Les concentrations de la prodrogue sont négligeables et sont uniquement mesurables dans le plasma et les urines pendant la perfusion. Le métabolite résultant du clivage de la prodrogue est le diacétyl qui est un composé endogène humain.
Il a été observé une faible métabolisation du ceftobiprole en un métabolite à anneau ouvert, celui-ci étant microbiologiquement inactif. L'exposition systémique du métabolite à anneau ouvert était considérablement plus faible que celle pour le ceftobiprole, représentant environ 4 % de l'exposition parente chez les sujets à fonction rénale normale.
Les études in vitro ont montré que le ceftobiprole était un inhibiteur des transporteurs hépatocytaires OATP1B1 et OATP1B3, mais qu'il n'était pas un inhibiteur du PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. Le ceftobiprole est potentiellement un faible substrat des transporteurs de cellules tubulaires rénales OAT1 et OCT2.
La liaison du ceftobiprole aux protéines est faible (16 %) et le ceftobiprole n'est pas un inhibiteur ou un substrat de la P-gp. Le potentiel d'interactions du ceftobiprole avec d'autres médicaments est faible puisque seule une petite fraction du ceftobiprole est métabolisée. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse significative n'est attendue .
Comme le ceftobiprole ne fait pas l'objet d'une sécrétion tubulaire et que seule une petite fraction est réabsorbée, aucune interaction médicamenteuse rénale n'est attendue.
Elimination
Le ceftobiprole est éliminé principalement sous forme inchangée par les reins, avec une demi-vie d'environ 3 heures. Le mécanisme prédominant responsable de l'élimination est la filtration glomérulaire, avec une partie de réabsorption active. Après l'administration d'une seule dose chez l'Homme, environ 89 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines sous la forme de ceftobiprole actif (83 %), de métabolite à anneau ouvert (5 %) et de ceftobiprole médocaril (< 1 %).
Linéarité/non linéarité
Le ceftobiprole présente une pharmacocinétique linéaire et indépendante du temps. La Cmax et l'ASC de MABELIO augmentent proportionnellement à la dose, entre 125 mg et 1 g. Les concentrations de substance active à l'état d'équilibre sont obtenues dès le premier jour d'administration ; aucune accumulation significative n'intervient avec une administration toutes les 8 heures chez des sujets à fonction rénale normale.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Comme pour d'autres antibactériens de la famille des bêta-lactamines, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration de l'antibiotique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie entre deux administrations (% T > CMI), est le paramètre le plus prédictif de l'efficacité du ceftobiprole dans les études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques précliniques et les études cliniques.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L'estimation de la clairance de la créatinine doit se baser sur la formule de Cockcroft-Gault à l'aide du poids corporel réel. Pendant le traitement par ceftobiprole, il est recommandé d'utiliser une méthode enzymatique pour mesurer la créatinine sérique .
La pharmacocinétique du ceftobiprole est similaire chez les volontaires sains et les sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min). L'ASC du ceftobiprole était 2,5 et 3,3 fois supérieure chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCl de 30 à < 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min), respectivement, par rapport aux sujets sains ayant une fonction rénale normale. Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère .
Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse
Les ASC du ceftobiprole et du métabolite à anneau ouvert microbiologiquement inactif sont significativement plus élevées chez les patients en insuffisance rénale terminale qui nécessitent une hémodialyse, que chez les sujets sains. Dans une étude où six sujets en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ont reçu une seule dose de 250 mg de MABELIO par perfusion intraveineuse, le ceftobiprole s'est montré hémodialysable avec un rapport d'extraction de 0,7 .
Patients ayant une clairance de la créatinine > 150 ml/min
La clairance systémique du ceftobiprole (CLSS) était supérieure de 40 % chez les sujets ayant une ClCr > 150 ml/min, comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr = 80-150 ml/min). Le volume de distribution était supérieur de 30 %. Dans cette population, d'après les considérations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques, l'allongement de la durée de la perfusion est recommandé .
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du ceftobiprole chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. Comme le ceftobiprole fait l'objet d'un métabolisme hépatique mineur et est éliminé essentiellement sous forme inchangée dans les urines, la clairance de MABELIO ne devrait pas être affectée par l'insuffisance hépatique .
Patients âgés
Les données pharmacocinétiques populationnelles ont montré que l'âge en tant que paramètre indépendant n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. L'ajustement posologique n'est pas jugé nécessaire chez les sujets âgés à fonction rénale normale .
Sexe
L'exposition systémique au ceftobiprole était plus élevée chez les femmes que chez les hommes (21 % pour la Cmax et 15 % pour l'ASC) ; toutefois, le % T > CMI était similaire chez les hommes et les femmes. Par conséquent, les ajustements posologiques basés sur le sexe ne sont pas jugés nécessaires.
Race
Les analyses pharmacocinétiques populationnelles (incluant des patients de type caucasien, de race noire et d'autres groupes) et une étude pharmacocinétique dédiée menée chez des sujets japonais en bonne santé n'ont montré aucun effet de la race sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. Par conséquent, les ajustements posologiques basés sur la race ne sont pas jugés nécessaires.
Poids corporel
Une étude a été menée chez des sujets présentant une obésité morbide. Aucun ajustement posologique basé sur le poids corporel n'est requis.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) sévères et parfois fatales ont été rapportées avec l'utilisation de tous les antibactériens de la famille des bêta-lactamines. En cas de réactions d'hypersensibilité sévère, le traitement par MABELIO doit être arrêté immédiatement et des mesures d'urgence appropriées doivent être instaurées.
Avant d'instaurer le traitement, il devra être établi si le patient présente des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à MABELIO, à d'autres céphalosporines ou à tout autre type d'antibactérien de la famille des bêta-lactamines. Des précautions doivent être prises si MABELIO est administré à des patients présentant des antécédents de réactions d'hypersensibilité non graves à d'autres antibactériens de la famille des bêta-lactamines.
Administration supérieure à la dose recommandée
Il n'existe pas d'expérience clinique avec des doses de MABELIO supérieures à la dose recommandée de 500 mg administrée toutes les huit heures.
Patients présentant un trouble épileptique préexistant
Des convulsions ont été associées avec l'utilisation de MABELIO. Les convulsions sont le plus souvent survenues pendant un traitement par MABELIO chez des patients présentant des troubles préexistants du SNC/épileptiques. Par conséquent, il convient d'être prudent lors du traitement de ces patients.
Diarrhée associée à Clostridium difficile
Des cas de colites associées aux antibactériens et de colites pseudomembraneuses ont été rapportés avec l'utilisation de MABELIO et leur sévérité peut varier d'une forme légère à jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Ce diagnostic doit être envisagé chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'administration de MABELIO . L'arrêt du traitement par MABELIO et l'administration d'un traitement spécifique vis-à-vis de Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.
Surinfection avec des organismes non sensibles
L'utilisation de MABELIO peut entraîner une croissance d'organismes non sensibles, dont les champignons. Des mesures appropriées doivent être prises si une surinfection survient pendant le traitement.
Toxicité rénale chez les animaux
Chez les animaux, une toxicité rénale réversible a été observée avec des doses élevées de MABELIO, celle-ci étant associée à une précipitation du médicament métabolisé dans les tubules distaux . Bien que la pertinence clinique de cette observation ne soit pas connue, il est recommandé pour les patients sous MABELIO de corriger les hypovolémies pour maintenir un débit urinaire normal.
Précipitation avec les solutions contenant du calcium
Une précipitation peut apparaître lorsque MABELIO est mélangé avec des solutions contenant du calcium dans la même voie d'administration intraveineuse. Par conséquent, MABELIO et les solutions contenant du calcium, à l'exception de la solution de Ringer lactate pour préparations injectables, ne doivent pas être mélangés ni administrés simultanément dans la même voie d'abord .
Limites des données cliniques
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de
ceftobiprole dans le traitement des PN (à l'exclusion des PAVM) et dans le traitement des PC chez les patients séropositifs pour le VIH, les patients présentant une neutropénie, les patients immunodéprimés, et chez les patients présentant une myélosuppression. Une attention particulière devra être portée lors de l'utilisation chez ces patients.
Patients atteints de pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM)
L'efficacité de MABELIO dans le traitement des patients atteints de PAVM n'a pas été démontrée. MABELIO ne doit pas être initié chez les patients atteints de PAVM .
En outre, sur la base d'une analyse menée a posteriori montrant une tendance en faveur du ceftobiprole, il est recommandé pour les patients atteints de pneumonies nosocomiales (PN) qui vont nécessiter ultérieurement d'une ventilation, que MABELIO soit utilisé avec précaution.
Efficacité clinique vis-à-vis de pathogènes spécifiques
Sensibilité aux Enterobacteriaceae
Le ceftobiprole, comme d'autres céphalosporines, est sensible à l'hydrolyse qui peut être produite par des Enterobacteriaceae sécrétrices de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), des carbapénémases à sérine, des métallo-bêta-lactamases de classe B (entre autres). Par conséquent, l'information sur la prévalence des Enterobacteriaceae produisant des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) doit être prise en compte au moment de choisir MABELIO comme traitement .
Interférence avec des tests sérologiques
Séroconversion au test direct à l'antiglobuline (test de Coombs) et risque potentiel d'anémie hémolytique
Un test direct à l'antiglobuline peut devenir positif pendant un traitement par céphalosporines. Dans les études cliniques, aucun cas d'anémie hémolytique n'a été prouvé. Cependant, la possibilité qu'une anémie hémolytique survienne lors d'un traitement par MABELIO ne peut être exclue. Les patients qui développent une anémie pendant ou après un traitement par MABELIO doivent faire l'objet d'investigations en ce sens.
Interférence éventuelle avec le dosage de la créatinine sérique
On ne sait pas si le ceftobiprole, comme d'autres céphalosporines, interfère avec le dosage de la créatinine sérique au picrate alcalin (réaction de Jaffé), ce qui peut entraîner des mesures de créatinine faussement élevées. Pendant un traitement par MABELIO, il est recommandé d'utiliser une méthode enzymatique pour mesurer la créatinine sérique.
Interférence éventuelle avec le test de glucose urinaire
Pendant un traitement par MABELIO, il est recommandé d'utiliser une méthode enzymatique pour détecter la glycosurie en raison d'une éventuelle interférence avec les tests utilisant la méthode par réduction du cuivre.
Excipient à effet notoire
Ce médicament contient environ 1,3 mmol (29 mg) de sodium par dose. A prendre en considération chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
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