Absorption
L'absorption du melphalan oral est très variable en termes de délai d'apparition du produit dans le plasma et de pic plasmatique.
Diverses études menées sur la biodisponibilité absolue du melphalan indiquent une biodisponibilité absolue moyenne variant de 56 à 85 %.
La voie intraveineuse peut être utilisée pour éviter les variations d'absorption associées à un traitement myéloablatif.
Distribution
Le melphalan est modérément lié aux protéines plasmatiques. Le taux de fixation aux protéinesplasmatiques est entre 69 % et 78 %. Il a été prouvé que la fixation aux protéines est linéaire dans la fourchette des concentrations plasmatiques habituellement atteintes lors d'un traitement à doses standard, mais qu'elle peut dépendre des concentrations plasmatiques en cas de traitement à doses élevées. L'albumine sérique est la principale protéine de fixation, représentant environ 55 à 60 % de la fixation. 20 % sont liés à l'α-1-glycoprotéine acide. Par ailleurs, des études sur la fixation du melphalan ont révélé l'existence d'un composant irréversible dû à la réaction d'alkylation avec des protéines plasmatiques.
Après perfusion pendant deux minutes de doses allant de 5 à 23 mg/m2 de surface corporelle (approximativement 0,1 à 0,6 mg/kg de poids corporel) chez 10 patients souffrant d'un carcinome ovarien ou d'un myélome multiple, le volume de distribution moyen en steady-state et le volume compartimental central moyen étaient respectivement de 29,1 ± 13,6 litres et de 12,2 ± 6,5 litres.
Chez 28 patients atteints de différentes affections malignes et recevant des doses entre 70 et 200 mg/m2 de surface corporelle en perfusion pendant 2 à 20 min., le volume de distribution moyen en steady-state et le volume compartimental central moyen étaient respectivement de 40,2 ± 18,3 litres et de 18,2 ± 11,7 litres.
Le melphalan franchit de façon limitée la barrière hémato-encéphalique. Plusieurs investigateurs n'ont pas trouvé de quantité mesurable du médicament dans des prélèvements de liquide cérébrorachidien. Une seule étude à doses élevées chez l'enfant a identifié de faibles concentrations (+/- 10 % des concentrations plasmatiques).
Biotransformation
Des données in vivo et in vitro laissent entendre qu'une dégradation spontanée plutôt qu'une métabolisation enzymatique détermine essentiellement la demi-vie du médicament chez l'homme.
Élimination
Chez 13 patients ayant reçu du melphalan par voie orale à 0,6 mg/kg de poids corporel, la durée de demi-vie d'élimination terminale moyenne plasmatique était de 90 ± 57 min., 11 % du médicament étant excrété dans les urines après 24 heures.
Chez 8 patients, après l'injection d'une dose bolus unique de 0,5 à 0,6 mg/kg de poids corporel, les durées de demi-vies initiale et terminale composées étaient respectivement de 7,7 ± 3,3 min. et de 108 ± 20,8 min. Après injection, du monohydroxymelphalan et du dihydroxymelphalan ont été détectés dans le plasma des patients, avec des pics plasmatiques atteints après respectivement 60 et 105 minutes environ. Une durée de demi-vie similaire de 126 ± 6 min. a été observée après ajout in vitro (37 °C) de melphalan dans le sérum des patients. Ceci laisse entendre que le facteur principal de la demi-vie du produit chez l'homme serait une dégradation spontanée plutôt qu'une métabolisation enzymatique.
Après perfusion pendant deux minutes de doses allant de 5 à 23 mg/m2 de surface corporelle (approximativement 0,1 à 0,6 mg/kg de poids corporel) chez 10 patients souffrant d'un carcinome ovarien ou d'un myélome multiple, les durées de demi-vie initiales et terminales poolées étaient respectivement de 8,1 ± 6,6 min. et de 76,9 ± 40,7 min. La clairance moyenne était de 342,7 ± 96,8 mL/min.
Chez 15 enfants et 11 adultes ayant reçu de fortes doses en intraveineuse de melphalan (140 mg/m2 de surface corporelle) avec une diurèse augmentée, les durées de demi-vies initiale et terminale moyennes étaientrespectivement de 6,5 ± 3,6 min. et de 41,4 ± 16,5 min. Chez 28 patients atteints de différentes affections malignes et recevant des doses de 70 à 200mg/m2 de surface corporelle en perfusion pendant 2 à 20 minutes, les durées de demi-vies initiale et terminale moyennes étaient respectivement de 8,8 ± 6,6 min. et de 73,1 ± 45,9 min. La clairance moyenne était de 564,6 ± 159,1 mL/min.
Chez 11 patients atteints d'un mélanome malin avancé, les durées de demi-vies initiale etterminale moyennes après une perfusion hyperthermique (39 °C) d'un membre inférieur à un dosage de 1,75 mg/kg de poids corporel étaient respectivement de 3,6 ± 1,5 min. et de 46,5 ± 17,2 min. La clairance moyenne était de 55,0 ± 9,4 mL/min.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La clairance du melphalan peut être réduite en cas d'insuffisance rénale .
Personnes âgées
Aucune corrélation entre l'âge et la clairance du melphalan ou la demi-vie d'éliminationterminale du melphalan n'a été mise en évidence .
Il n'existe aucune documentation clinique récente pouvant servir de base pour établir la fréquence des effets indésirables de ce produit. Les effets indésirables peuvent varier en incidence en fonction de l'indication et de la dose administrée, ainsi qu'en cas d'administration en association avec d'autres traitements.
La convention suivante est appliquée pour la classification de la fréquence : très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 et < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1000 et < 1/100, rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000, très rare < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de systèmes d'organes | Fréquence | Effets indésirables |
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) | Fréquence indéterminée | Leucémie myéloïde aiguë secondaire et syndrome myéolodysplasique |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent | Dépression médullaire induisant une leucopénie, une thrombocytopénie, une neutropénie et une anémie |
Rare | Anémie hémolytique |
Affections du système immunitaire | Rare | Réactions allergiques1 (voir « Affections de la peau et du tissus sous-cutané ») |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Rare | Pneumonite interstitielle et fibrose pulmonaire (mortelles dans certains cas) |
Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Nausées, vomissements et diarrhée, stomatite à forte dose |
Rare | Stomatite à des doses classiques |
Affections hépatobiliaires | Rare | Affections hépatobiliaires allant de tests anormaux de la fonction hépatique à des manifestations cliniques, comme l'hépatite et la jaunisse ; troubles veino-occlusifs à la suite d'un traitement à des doses élevées |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très fréquent | Alopécie à des doses élevées |
Fréquent | Alopécie à des doses classiques |
Rare | Éruptions maculopapuleuses et prurit (voir « Affections du système immunitaire ») |
Affections musculo-squelettiques et systémiques2 | Très fréquent | Atrophie musculaire, fibrose musculaire, myalgie, augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang |
Fréquent | Syndrome du compartiment |
Fréquence indéterminée | Nécrose musculaire, rhabdomyolyse |
Affections du rein et des voies urinaires | Fréquent | Augmentation de l'urée dans le sang3 |
Affections des organes de reproduction et du sein | Fréquence indéterminée | Azoospermie, aménorrhée |
Affections vasculaires4 | Fréquence indéterminée | Thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent | Sensation subjective et passagère de chaleur et/ou de fourmillement |
1Des réactions allergiques au melphalan, comme de l'urticaire, des dèmes, des éruptions cutanées et des chocs anaphylactiques, ont été peu rapportées à la suite d'un dosage initial ou subséquent, en particulier après une administration en intraveineuse. Un arrêt cardiaque a également été rarement rapporté en association avec de tels événements.
2Uniquement avec une perfusion de melphalan après l'administration d'une perfusion régionale dans le membre
3Une augmentation temporairement significative de l'urée dans le sang a été observée dans les premières phases du traitement par melphalan chez les patients atteints de myélome, présentant des troubles rénaux.
4Parmi les effets indésirables cliniquement significatifs associés à l'utilisation du melphalan en association avec le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone et, dans une moindre mesure, le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone : thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire .
Français
Русский
