Metfogamma - Résumé des caractéristiques du médicament

Après une administration par voie orale de metformine, le Tmax est atteint en 2 h 30.

La biodisponibilité absolue d'un comprimé de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50 à 60 % chez le sujet sain. Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.

Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire.

Aux doses et schémas posologiques usuels de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et restent généralement inférieures à 1μg/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 4μg/ml, même aux posologies maximales.

L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 1000 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, une diminution de 25 % de l'AUC (aire sous la courbe), et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La traduction clinique de la diminution de ces paramètres reste inconnue.

La fixation aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes.

Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution.

Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.

La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/min., ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.

En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

Etude à dose unique: après une dose unique de metformine 500 mg, le profil pharmacocinétique chez l'enfant était similaire à celui observé chez les adultes sains.

Etude à doses répétées: les données sont réduites à une étude. Après administration de doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours à des enfants et des adolescents, la concentration maximale plasmatique (Cmax) et l'exposition systémique (AUC 0-t) ont été réduites d'environ 33 % et 40 % respectivement en comparaison à des adultes diabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle en fonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence clinique limitée.

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement avec METFOGAMMA 850 mg, comprimé pelliculé. La fréquence est définie de la manière suivante: très fréquent: > 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; peu fréquent: ≥ 1/1000, < 1/100; rare: ≥ 1/10000, < 1/1000; très rare: < 1/10000 et cas isolés.

Très rare: une diminution de l'absorption de la vitamine B₁₂ avec une réduction des taux sériques lors de traitements à long terme par la metformine. Cette modification est en général sans signification clinique.

Très rare: acidose lactique .

Fréquent: perturbation du goût.

Cas isolés: anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite disparaissant à l'arrêt du traitement par metformine.

Très fréquent: symptômes gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit.

Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé d'administrer la metformine en deux ou trois prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Très rare: réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.

Dans les données publiées, les données obtenues après la commercialisation ainsi que d'après les études cliniques menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en terme de nature et de sévérité.

L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave (mortalité élevée en l'absence de traitement précoce), qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Des cas d'acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d'une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu'un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie.

L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, et une hypothermie suivie d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter la metformine et d'hospitaliser le malade d'urgence .

Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, la créatinine sérique doit être mesurée avant la mise en place du traitement, et contrôlée ensuite régulièrement :

Chez le sujet âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s'altérer, comme par exemple lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un AINS.

L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, la metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale

Le chlorhydrate de metformine doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, et ne doit en règle générale être repris que 48 heures après l'intervention.

Le diagnostic d'un diabète de type 2 doit être confirmé avant d'initier le traitement par la metformine.

Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n'a été détecté au cours des études cliniques contrôlées d'une durée d'un an, mais aucune donnée à long terme sur ces points spécifiques n'est disponible. De ce fait, une surveillance attentive des effets de la metformine sur ces paramètres chez les enfants traités, particulièrement chez des enfants pré pubères, est recommandée.

Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans les études cliniques contrôlées menées chez l'enfant et l'adolescent. Bien que l'efficacité et la tolérance de la metformine chez les enfants de moins de 12 ans ne différaient pas de celles observées chez les enfants plus âgés, une attention particulière est recommandée lors de la prescription chez un enfant âgé de 10 à 12 ans.