Après l'administration orale d'une dose unique de 200 mg, la mifépristone est rapidement absorbée. La concentration maximale de 2.7 mg/l est atteinte après environ 0.75 heures (moyenne de 49 sujets). La demi-vie de mifépristone est de 38.3 heures.
La cinétique de mifépristone n'est pas linéaire. Après une phase de distribution, l'élimination est d'abord lente, la concentration diminuant de moitié entre 12 et 72 heures environ, puis plus rapide, pour aboutir à une demi-vie d'élimination de 18 heures. La technique de mesure par radiorécepteur a permis d'évaluer la demi-vie terminale à 90 heures, incluant tous les métabolites de la mifépristone se liant aux récepteurs de la progestérone.
Après administration de faibles doses de mifépristone (20 mg par voie orale ou intraveineuse), la biodisponibilité absolue est de 69 %.
Dans le plasma, la mifépristone est liée à 98 % aux protéines plasmatiques: albumine et essentiellement, alpha-1-glycoprotéine acide (AAG), la fixation étant saturable. En raison de cette fixation particulière, le volume de distribution et la clairance plasmatique de la mifépristone sont inversement proportionnels à la concentration plasmatique d'AAG.
La N-déméthylation et l'hydroxylation terminale de la chaîne 17-propynyle sont les voies métaboliques principales du métabolisme hépatique oxydatif.
Les métabolites sont détectables dans le plasma 1 heure après ingestion de mifépristone. L'affinité des métabolites pour les récepteurs de la progestérone est d'environ 10 à 20% de celle de mifépristone et leur contribution à l'activité pharmacologique de la mifépristone n'est pas connue.
In vitro CYP3A4 apparait comme étant l'isoenzyme primitivement responsable de la déméthylation de la mifépristone et de son hydroxylation dans les microsomes du foie.
Les substrats de CYP3A4, progestérone et midazolam, inhibent jusqu'à 77% la formation des métabolites. Les autres isoenzymes (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1) n'ont apparemment aucune action sur le métabolisme de la mifépristone.
Après administration d'une dose radiomarquée de 600 mg, 10 % de la radioactivité totale sont éliminés dans l'urine et 90 % dans les fèces.
Les effets indésirables rapportés avec mifepristone, classifiés selon leur fréquence et la classe de systèmes d'organes, sont résumés dans le tableau suivant :
MedDRA | Effets indésirables (fréquence) |
Classe de systèmes d'organes | Très fréquents > 1/10 | Fréquents > 1/100 à < 1/10 | Peu fréquents > 1/1000 à < 1/100 | Rares > 1/10000 à < 1/1000 et très rares (< 1/10000)* |
Infections | - | - | Infections | Syndrôme du choc toxique |
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées | - | - | - | Augmentation de l'alpha foetoprotéine Augmentation de l'antigène carcino-embryonnaire |
Affections hématologiques et du système lymphatique | - | - | - | Purpura thrombotique thrombocytopénique Thrombocytopénie Lupus érythémateux induit |
Affections psychiatriques | - | - | - | Délire |
Affection du système nerveux central | Céphalées | - | - | Epilepsie Acouphènes |
Affections oculaires | - | - | - | Ophtalmoplégie |
Affections cardiaques | - | - | - | Infarctus du myocarde Syndrome d'Adam-Stokes induit |
Affections vasculaires | - | - | Bouffées de chaleur Hypotension (0.25%) | Thrombophlébites superficielles |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | - | - | - | Bronchospasmes Asthme bronchique induit |
Affection gastro-intestinales | Nausées Vomissements Diarrhées Troubles gastriques Douleurs abdominales | Crampes, légères ou modérées | - | Saignements gastriques |
Affections hépatobiliaires | - | - | - | Anomalies des tests de fonction hépatique Insuffisance hépatique Insuffisance hépato rénale |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | - | - | Urticaire/Prurit | Réaction urticaire Nécrose cutanée toxique Erythème noueux Angio-dème* (dème de Quincke) |
Affections musculo squelettiques et systémiques | - | - | - | Spasmes lombaires |
Affections des reins et des voies urinaires | - | - | - | Insuffisance rénale |
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales | Contractions utérines ou crampes (10% à 45%) dans les heures qui suivent la prise de prostaglandines | Des saignements abondants surviennent dans 5% des cas. Ils peuvent nécessiter un curetage hémostatique dans 1.4% des cas | - | Môle hydatiforme Grossesse extra-utérine Syndrome des bandes amniotiques Tumeur trophoblastique gestationnelle Apoplexie utéroplacentaire |
Affections du système de reproduction | Métrorragies Contractions utérines | Métrorragies prolongées post expulsion Hémorragies sévères Endométriose Tension mammaire Métrorragies abondantes | Chocs hémorragiques Salpingites | Masse annexielle bilatérale Adhérence intra-utérine Ruptures de kystes ovariens Abcès mammaire Hématosalpinx Rupture utérine |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fatigue Frissons / fièvre Vertiges | Evanouissement | | Anaphylaxie dème périorbital Symptômes de malaise vagal (vertiges, frissons, fièvre) |
* Incluant des cas isolés.
Quels que soient la prostaglandine utilisée ou le terme de la grossesse, les saignements sont un phénomène constant dans la procédure, bien qu'ils soient généralement plus abondants lorsque l'âge de la grossesse augmente. Ils peuvent intervenir après administration de mifépristone seule. Lorsqu'ils sont très abondants, ils sont souvent le reflet d'une interruption de grossesse incomplète conduisant à une intervention chirurgicale dans environ 5 % des cas. Ils peuvent également nécessiter une transfusion sanguine dans 0.5 à 1 % des cas.
Mises en garde
En l'absence d'études spécifiques, MIFFEE est généralement déconseillé chez les patientes souffrant :
d'insuffisance rénale,
d'insuffisance hépatique,
de malnutrition ;
Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive
L'interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive requiert la participation active de la femme qui doit être informée des contraintes de la méthode :
nécessité de la prise associée d'une prostaglandine lors d'une seconde consultation,
nécessité d'une consultation de suivi impérative (3ème consultation) dans un délai de 14 à 21 jours après la prise de MIFFEE afin de vérifier que l'expulsion a été complète,
risque non négligeable d'échec de la méthode qui impliquerait une interruption de grossesse par une autre méthode.
Si la grossesse est survenue malgré la présence d'un dispositif intra-utérin en place, ce dispositif doit être retiré avant l'administration de MIFFEE.
Il est possible que l'expulsion ait lieu avant l'administration de prostaglandine (environ 3 % des cas). Cela ne dispense pas la patiente d'une visite de contrôle destinée à vérifier que l'expulsion a été complète et que la cavité utérine est vide.
Les risques liés à la méthode doivent être pris en compte et expliqués à la femme.
Echecs
Le risque non négligeable d'échecs de la méthode, de l'ordre de 7.6 % des cas, rend obligatoire la visite de contrôle destinée à vérifier si l'expulsion a été complète.
Dans les rares cas d'expulsion non complète, le recours à la chirurgie sera nécessaire.
L'efficacité de la méthode diminue avec la parité et par conséquent avec l'âge avancé de la patiente.
Métrorragies
La patiente doit être informée de la survenue de métrorragies prolongées (en moyenne 10 à 16 jours après la prise de MIFFEE) parfois abondantes.
On recommandera à la patiente de ne pas s'éloigner du centre médical prescripteur tant que l'expulsion complète n'aura pas été constatée. Il lui sera indiqué précisément qui contacter et où se rendre en cas de phénomène anormal, notamment en cas de métrorragies très abondantes.
Une consultation de contrôle doit avoir lieu impérativement dans un délai de 14 à 21 jours suivant la prise de MIFFEE pour vérifier par des moyens appropriés (examen clinique, échographie, dosage des bêta-hCG) que l'expulsion a été complète et que les métrorragies ont disparu. En cas de saignement (même minime) persistant au-delà de cette consultation, on en vérifiera la disparition au bout de quelques jours.
En cas de doute sur la persistance de la grossesse, une échographie peut s'avérer nécessaire pour juger de son évolutivité.
La persistance de métrorragies lors de cette consultation de contrôle peut signifier un avortement incomplet ou une grossesse extra-utérine passée inaperçue, et doit conduire à un traitement approprié.
Au cas où une grossesse évolutive serait diagnostiquée après la visite de contrôle, une interruption de la grossesse par une autre technique sera proposée à la patiente.
En raison de métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatique dans 5% des cas lors de l'interruption médicamenteuse de grossesse, la prudence s'impose chez les patientes souffrant de troubles hémostatiques associés à une hypocoagulabilité ou une anémie. La décision de recourir à une interruption de grossesse médicamenteuse ou chirurgicale sera prise en accord avec des spécialistes en fonction du type de trouble de l'hémostase et du degré de l'anémie.
Infection
De très rares cas de choc toxique fatal dû à une endométrite à Clostridium sordellii, sans fièvre ni autres symptômes évocateurs ont été rapportés après la prise de 200 mg de mifépristone suivie par l'administration vaginale hors indication de comprimés de misoprostol destinés à l'utilisation orale. Les cliniciens doivent être avertis du risque de survenue de cette complication fatale.
Dans tous les cas
L'emploi de MIFFEE impose la détermination du groupe sanguin et la prévention éventuelle de l'allo-immunisation et, d'une façon générale, la mise en uvre des mesures prises habituellement lors d'une interruption de grossesse.
Au cours des essais cliniques, des grossesses se sont produites entre l'expulsion ovulaire et le retour des règles.
Pour éviter l'exposition d'une grossesse ultérieure à la mifépristone, il est recommandé d'éviter une conception au cours du cycle menstruel suivant. Une méthode contraceptive efficace doit donc être instaurée dès que possible après la prise de mifépristone.
En cas de suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, l'administration de dexaméthasone est recommandée. 1 mg de dexaméthasone peut neutraliser l'action d'une dose de 400 mg de mifépristone.
En raison de l'activité anti-glucocorticoïde de la mifépristone, l'efficacité d'un traitement chronique par les corticostéroïdes y compris corticostéroïdes inhalés dans l'asthme, peut être diminuée pendant 3 à 4 jours après la prise de MIFFEE. Un ajustement thérapeutique est recommandé.
Il existe un risque de diminution de l'efficacité de l'interruption médicale de grossesse du fait des propriétés inhibitrices des prostaglandines des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris l'aspirine (acide acétylsalicylique). Des preuves limitées suggèrent toutefois que l'administration concomitante d'AINS le jour de l'administration de la prostaglandine n'affecte pas les effets de la mifépristone ou des prostaglandines sur la maturation du col ou la contractilité utérine et ne diminue pas l'efficacité de la méthode d'interruption médicamenteuse de grossesse.
Les précautions d'emploi relatives aux prostaglandines utilisées doivent être respectées :
Des accidents cardiovasculaires rares mais sérieux ont été rapportés après l'injection intramusculaire d'un analogue de prostaglandines. Pour cette raison, les femmes présentant des facteurs de risques de maladies cardiovasculaires ou des affections cardiovasculaires établies doivent être traitées avec précaution.
Conditions d'administration des prostaglandines
Pendant la prise du médicament et pendant les trois heures qui suivent l'administration, la patiente doit être sous surveillance au centre prescripteur afin de déceler les effets potentiels aigus de l'administration de prostaglandines. Le centre de traitement doit être équipé d'installations médicales appropriées.
Lorsqu'elles quittent le centre de traitement, toutes les femmes doivent disposer de médicaments appropriés nécessaires, et recevoir une information complète sur les signes et symptômes éventuels qu'elles sont susceptibles de présenter. Aussi, elles doivent avoir un accès direct au centre de traitement que ce soit par téléphone ou par accès local.
Les précautions d'emploi relatives aux prostaglandines utilisées doivent être respectées.
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