Le misoprostol, un ester, est rapidement métabolisé en son métabolite actif libre l'acide misoprostolique. Seul l'acide misoprostolique libre est détectable dans le plasma. L'acide est ensuite métabolisé en métabolites inactifs, acides dinor et tetranor, avant élimination par voie urinaire.
Chez les femmes non-enceintes, le dispositif de diffusion vaginal Misodel a un taux de libération moyen in vivo d'environ 7 mcg/heure sur une période de 24 heures. Dans une étude menée chez 24 femmes enceintes à terme, on a observé une Cmax médiane de 45.8 pg/mL avec un Tmax médian de 4 heures. La demi-vie terminale médiane (après retrait de l'insert) a été approximativement de 40 minutes.
La liaison de l'acide misoprostolique aux protéines sériques est inférieur à 90% et indépendante de la concentration aux doses thérapeutiques.
Expérience issue des études cliniques
Résumé du profil de sécurité
Le profil d'effets indésirables décrit dans le Tableau 1 est basé sur les données issues de cinq études cliniques menées avec Misodel chez 874 femmes enceintes à terme. Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés ont été les contractions utérines anormales, les troubles du rythme cardiaque ftal et un travail anormal affectant le ftus.
Tableau 1 Effets indésirables observés dans les études cliniques
Classes de dispositifs d'organes | Très fréquent (³1/10) | Fréquent (³1/100 à <1/10) | Peu fréquent (³1/1 000 à <1/100) |
Affections du système nerveux | | | Encéphalopathie hypoxique ischémique |
Affections cardiaques | Troubles du rythme cardiaque ftal | | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | Dépression respiratoire néonatale Tachypnée transitoire du nouveau-né | |
Affections gastro-intestinales | | | Nausées Vomissements |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | | Eruption cutanée |
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales | Présence de méconium dans le liquide amniotique Contractions utérines anormales Travail anormal affectant le ftus | Acidose foetale Hémorragie du postpartum Hypertonie utérine | Hémorragie de l'antepartum Décollement prématuré du placenta |
Affections des organes de reproduction et du sein | | | Prurit génital |
Investigations | | Score d'Apgar faible | Augmentation de la pression artérielle |
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | | | Rupture utérine |
Le terme « troubles du rythme cardiaque ftal » regroupe différents types de fréquence cardiaque inquiétante.
Dans l'étude pivot menée avec Misodel (Miso-Obs-303 : Étude EXPEDITE), les nouveau-nés ont été suivis durant leur premier mois de vie afin de surveiller les admissions à l'hôpital ou les consultations dans les services d'urgence. Aucun effet indésirable n'a été rapporté après la sortie de l'hôpital.
Misodel est susceptible d'entraîner une tachysystole utérine excessive qui peut ne pas répondre à un traitement tocolytique et ne pas disparaître avant la délivrance.
Par conséquent le système de diffusion vaginale doit être rétiré immédiatement :
- Au début du travail : contractions rythmées, fermes et de qualité suffisante qui provoquent une modification cervicale, et/ou au plus tard lorsque la dilatation cervicale est de 4 cm , puisque des contractions utérines excessives peuvent apparaître.
- Si des contractions utérines prolongées ou excessives apparaissent.
- S'il y a une préoccupation clinique pour la mère et/ou le bébé.
- Si Misodel est en place depuis plus de 24 heures.
Il est recommandé d'être prêt à administrer un traitement tocolytique qui peut être administré sans délai après le retrait de MISODEL si nécessaire.
Les femmes enceintes présentant une pré-éclampsie sévère avec anémie hémolytique, un taux élevé d'enzymes hépatiques, une numération plaquettaire basse (HELLP syndrome) ou toute autre atteinte des organes cibles ou du dispositif nerveux central autre qu'une céphalée modérée n'ont pas été étudiées dans l'étude pivotale de phase III (Étude EXPEDITE ; Miso-Obs-303).
Misodel n'a pas été étudié chez les femmes présentant une rupture des membranes depuis plus de 48 heures avant l'insertion de Misodel.
Chez les femmes porteuses d'un Streptocoque du groupe B et nécessitant une antibioprophylaxie, une attention particulière doit être portée au moment opportun pour l'administration de l'antibiothérapie afin d'assurer une protection optimale du nouveau-né. Dans l'étude pivotale de phase III (Étude EXPEDITE ; Miso-Obs-303), la durée minimale observée avant l'accouchement a été de 2.95 heures.
Misodel doit être retiré avant l'administration d'ocytocine.
Misodel a été étudié uniquement dans les cas de grossesses monoftales avec une présentation céphalique. Aucune étude n'a été effectuée dans les cas de grossesses multiples. Misodel n'a pas été étudié chez les femmes ayant eu plus de 3 accouchements par voie basse après 24 semaines de grossesse.
Misodel ne doit être utilisé que lorsque le déclenchement du travail est cliniquement indiqué.
Misodel doit être utilisé avec précaution chez les patientes présentant un score de bishop modifié (mBS) >4.
La réadministration de Misodel n'est pas recommandée car les effets d'une seconde insertion n'ont pas été étudiés.
Un risque accru de coagulation intravasculaire disséminée du post-partum a été décrit chez des patientes dont le travail avait été déclenché par une méthode physiologique ou pharmacologique.
L'hydroxyanisole butylé est utilisé en tant qu'antioxydant dans le polymère d'hydrogel réticulé. Il n'est présent qu'à l'état de traces dans le produit fini. L'hydroxyanisole butylé peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple, eczéma) ou une irritation des yeux et des muqueuses.
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