Absorption
Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour le comprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibilité orale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécurité d'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durant lesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont été administrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.
Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deux heures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. A l'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Des études menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukast radiomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les concentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 h après la prise étaient faibles.
Biotransformation
Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées aux doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes et chez les enfants.
Les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains révèlent que les cytochromes P450 3A4, 2A6 et 2C9 sont impliqués dans le métabolisme du montélukast. D'après d'autres résultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l'effet thérapeutique du montélukast est minimale.
Elimination
La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chez l'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukast radiomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces recueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté aux estimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que le montélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voie biliaire.
Patients à risque
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ou présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eu d'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Le montélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il ne semble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9).
L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la dose recommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques de théophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de 10 mg en une prise quotidienne.
La fréquence des effets indésirables qui peuvent survenir pendant le traitement est présentée de la manière suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques comme suit:
en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4000 patients asthmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus présentant un asthme,
en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 400 patients asthmatiques adultes âgés de 15 ans et plus présentant un asthme associé à une rhinite allergique saisonnière, et
en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1750 enfants asthmatiques âgés de 6 à 14 ans.
Au cours des essais cliniques contrôlés contre placebo, les effets indésirables suivants, imputables au médicament, ont été rapportés fréquemment (≥1/100 à < 1/10) chez des patients asthmatiques traités par montélukast et avec une incidence supérieure à celle des patients traités par placebo:
| Classes organiques | Adultes âgés de 15 ans et plus (deux études de 12 semaines; n = 795) | Enfants âgés de 6 à 14 ans (une étude de 8 semaines; n = 201) (deux études de 56 semaines; n = 615) | |
Troubles neurologiques | céphalées | céphalées | |
Troubles gastro-intestinaux | douleurs abdominales | | |
Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chez les quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 ans pour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.
Depuis la mise sur le marché, les événements indésirables suivants ont été rapportés:
Infections et infestations: infections des voies respiratoires supérieures.
Troubles hématologiques et lymphatiques: augmentation du risque de saignements.
Troubles du système immunitaire: réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, infiltration éosinophile du foie.
Troubles psychiatriques: cauchemars ou rêves anormaux, hallucinations, insomnie, somnambulisme, irritabilité, anxiété, nervosité, agitation, y compris comportement agressif ou hostilité, tremblements, dépression, idées suicidaires avec tentatives de suicide (dans des cas très rares).
Troubles neurologiques: étourdissements, somnolence, paresthésie/hypoesthésie, convulsions.
Troubles cardiaques: palpitations.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: épistaxis.
Troubles digestifs: diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, nausées, vomissements.
Troubles hépatobiliaires: augmentation des transaminases hépatiques (ALAT, ASAT), hépatite (lésions hépatiques cholestatiques hépatocellulaires et mixtes).
Manifestations cutanées et sous-cutanées: dème angioneurotique, ecchymoses, urticaire, prurit, rash cutané, érythème noueux.
Affections musculo-squelettiques et systémiques: arthralgies, myalgies et crampes musculaires.
Manifestations générales: asthénie/fatigue, malaise, dème, pyrexie. De très rares cas de syndrome de Churg-Strauss ont été rapportés chez des patients asthmatiques traités par le montélukast .
Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'est pas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujours avoir à disposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné à les soulager dans l'immédiat. En cas de dyspnée ou de crise d'asthme, un bêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhalée doit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessité d'une consultation médicale rapide si les besoins en bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient à augmenter.
Le montélukast ne doit pas se substituer aux corticoïdes en cours administrés par voie inhalée ou par voie orale.
Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer la dose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par le montélukast est instauré.
Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicaments antiasthmatiques, dont fait partie le montélukast, la survenue d'une hyperéosinophilie parfois associée à des symptômes de vascularite s'inscrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traité par la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont souvent, mais pas toujours, été décrits lors de la réduction ou de l'arrêt d'une corticothérapie orale. L'imputabilité des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes dans l'émergence de syndrome de Churg-Strauss ne peut ni être affirmée ni être exclue. Les médecins doivent rester vigilants lors de l'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d'une aggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou de neuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de tels symptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.
Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients intolérants à l'aspirine d'éviter la prise d'aspirine et d'autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens.
Ce médicament contient du lactose. Il ne doit pas être administré aux patients présentant une intolérance héréditaire au galactose (rare), un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
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