Absorption
L'absorption du mycophénolate mofétil administré par voie orale est rapide et importante et il subit un métabolisme présystémique qui conduit à sa transformation complète en son métabolite actif, le MPA. L'activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil, qui se reflète par la suppression du rejet aigu après transplantation rénale, est liée à la concentration en MPA. Sur la base de l'ASC du MPA, la biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil administré par voie orale représente 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie IV. Chez les transplantés rénaux, la prise de nourriture s'est révélée sans effet sur le degré d'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la posologie de 1,5 g BID. Toutefois, la prise au moment d'un repas a entraîné une diminution de 40 % de la Cmax du MPA. Après une administration orale, le mycophénolate mofétil n'est pas détectable dans le plasma systémique.
Distribution
En résultat d'une recirculation entérohépatique, des augmentations secondaires de la concentration plasmatique en MPA sont généralement détectées 6-12 heures après l'administration. L'ASC du MPA diminue d'environ 40 % à la co-administration de mycophénolate mofétil et de cholestyramine (4 g TID), en reflet d'une importante recirculation entérohépatique.
Aux concentrations cliniquement efficaces, le taux de liaison du MPA à l'albumine plasmatique atteint 97 %.
Biotransformation
Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase (isoforme UGT1A9) en le glucuroconjugué phénolique inactif du MPA (MPAG). In vivo, la recirculation entérohépatique entraîne une reconversion du MPAG en MPA libre. Un glucuroconjugué acylé mineur (AcMPAG) est également formé. L'AcMPAG est pharmacologiquement actif et certains des effets indésirables du mycophénolate mofétil lui sont attribués (diarrhée, leucopénie).
Élimination
Une quantité négligeable du médicament (<1 % de la dose) est excrétée dans l'urine sous forme de MPA. Après l'administration par voie orale de mycophénolate mofétil radiomarqué, la dose est entièrement retrouvée dans l'urine (93 %) et les matières fécales (6 %). La majeure partie (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.
Aux doses atteintes en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas éliminés par une hémodialyse. Toutefois, de faibles quantités de MPAG sont éliminées quand les concentrations plasmatiques en MPAG sont élevées (>100 µg/ml). Les agents chélateurs des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent diminuer l'ASC du MPA en interférant sur le cycle entérohépatique du médicament .
L'élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP, pour organic anion-transporting polypeptides) et la protéine associée à une multirésistance aux médicaments 2 (MRP2) interviennent dans l'élimination du MPA ; des isoformes des OATP, la MRP2 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) sont des transporteurs qui sont mis en jeu dans l'excrétion biliaire des glucuroconjugués. La protéine associée à la multirésistance aux médicaments 1 (MDR1) est également une protéine de transport du MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.
Chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes des ASC et Cmax du MPA mesurées pendant la période post-greffe immédiate (<40 jours après la transplantation) ont été 30 % et 40 % environ plus basses, respectivement, que celles détectées à un stade plus tardif de la période post-greffe (3 à 6 mois après la transplantation).
Populations spéciales
Insuffisance rénale
Dans une étude utilisant des doses uniques (6 sujets/groupe), l'ASC plasmatique moyenne du MPA a été de 28 à 75 % plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m2) que chez les sujets sains ou les patients chez lesquels l'insuffisance rénale était moins marquée. Après l'administration d'une dose unique, l'ASC moyenne du MPAG a été 3 à 6 fois plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère que chez les sujets sains ou les patients chez lesquels l'insuffisance rénale était moins marquée, une observation qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. La pharmacocinétique du mycophénolate mofétil administré à doses multiples n'a pas fait l'objet d'études chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'une insuffisance rénale chronique sévère.
Reprise retardée de fonction du greffon rénal
L'ASC(0-12 h) moyenne du MPA mesurée pendant la période post-greffe a été du même ordre chez des patients qui présentaient une reprise retardée de fonction du greffon rénal et les transplantés chez lesquels un tel retard n'a pas été observé. En revanche, l'ASC(0-12 h) plasmatique moyenne du MPAG a été 2 à 3 fois plus élevée que chez les patients sans retard de fonctionnement du greffon. Il est possible que la fraction libre et la concentration plasmatique en MPA augmentent d'une manière passagère en cas de reprise retardée de fonction du greffon rénal. Une adaptation de la dose de MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED 250 mg, gélule ne semble pas nécessaire.
Insuffisance hépatique
Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, le processus de glucuroconjugaison hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte hépatique parenchymateuse. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus dépendent probablement de la nature de l'atteinte en question. Il est possible qu'une hépatopathie associée à une atteinte en prédominance biliaire, p. ex. une cirrhose biliaire primitive, ait un impact différent.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants (âgés de 2 à 18 ans) transplantés rénaux traités par le mycophénolate mofétil par voie orale à 600 mg/m2 deux fois par jour. Les ASC du MPA atteintes à cette posologie ont été équivalentes à celles mesurées durant les périodes post-greffe immédiate et tardive chez des adultes transplantés rénaux traités par le mycophénolate mofétil à 1 g deux fois par jour. Les ASC du MPA atteintes pendant les périodes post-greffe immédiate et tardive ont été similaires dans toutes les tranches d'âges.
Patients âgés
Le profil pharmacocinétique du mycophénolate mofétil n'a pas fait l'objet d'évaluations formelles chez les patients âgés (≥65 ans).
Patientes sous contraceptifs oraux
Une étude a été menée sur 3 cycles menstruels consécutifs chez 18 femmes non transplantées (ne prenant aucun autre immunosuppresseur) recevant le mycophénolate mofétil (1 g BID) en association à des contraceptifs oraux combinés contenant de l'éthinylstradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0, 15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg). Aucune influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux n'a été mise en évidence. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ont pas été significativement affectés.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Mycophenolate mofetil en fonction de la voie d'administration
Absorption
Après administration orale, le mycophénolate mofétil subit une absorption rapide et complète puis est transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation pré-systémique complète. L'activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil, mise en évidence par la diminution du risque de rejet aigu de greffe rénale, est liée à la concentration du MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil par voie orale, correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil par voie intraveineuse. L'alimentation n'a aucun effet sur l'importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des patients transplantés rénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments.
Après administration orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma.
Distribution
Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général 6 à 12 heures après l'administration du médicament des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L'ASC du MPA diminue d'environ 40 % lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), indiquant qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique. Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.
Biotransformation
Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl-transférase (isoforme UGT1A9) en glucoronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, le MPAG est reconverti en MPA libre via le cycle entéro-hépatique. Un acyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé. L'AcMPAG est pharmacologiquement actif et pourrait être responsable de certains des effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).
Élimination
Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose administrée). Une dose de mycophénolate mofétil radio-marqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % de la dose administrée dans l'urine et 6 % dans les selles. La majorité (environ 87 %) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.
Aux doses utilisées en clinique, le MPA et MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Toutefois, à des concentrations plasmatiques de MPAG élevées (> 100 mcg/ml), de faibles quantités de MPAG sont éliminées. En interférant avec le cycle entéro-hépatique du médicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l'AUC du MPA .
L'élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans l'élimination du MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance des cancers du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 de mutirésistance médicamenteuse (MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.
Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (moins de 40 jours après la greffe), chez les patients transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive post-transplantation (3 à 6 mois après la greffe).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets par groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/ 1,73 m2) était 28 à 75 % supérieures aux ASC moyennes observées chez les sujets sains ou chez les patients souffrant d'insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère était 3 à 6 fois plus élevée que celle observée chez les sujets sains ou les patients présentant une insuffisance rénale modérée, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.
Retard à la reprise de fonction du greffon rénal
Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal après transplantation, l'ASC(0-12 h) moyenne du MPA était comparable à celle de patients transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé. L'ASC(0-12 h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut se produire une élévation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon. Il n'apparaît pas nécessaire d'adapter la posologie de mycophénolate mofétil.
Insuffisance hépatique
Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux (âgés de 2 à 18 ans) ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive de post transplantation.
Patients âgés
Les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil chez le sujet âgé (65 ans ou plus) n'ont pas été totalement évalués.
Patients sous contraceptifs oraux
Une étude a été menée chez 18 femmes non transplantées (ne prenant pas d'autres immunosuppresseurs) auxquelles étaient administrés simultanément du mycophénolate mofétil (1 g deux fois par jour) et des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) sur 3 cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ont pas été significativement modifiés.
Distribution
Après administration intraveineuse, le mycophénolate mofétil est rapidement et totalement transformé en son métabolite actif, le MPA. Aux concentrations cliniquement efficaces, l'acide mycophénolique est lié à 97 % à l'albumine plasmatique. Le taux en pro-drogue, mycophénolate mofétil, peut être mesuré dans le sang au cours de la perfusion; cependant après administration orale, ce taux est inférieur au seuil de détection (0,4 µg/ml).
Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général 6-12 heures après l'administration des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L'aire sous la courbe (ASC) du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique.
Biotransformation
Le MPA est transformé principalement par la glucuronyl transférase en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n'est pas pharmacologiquement actif.
Elimination
Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radio marqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % dans l'urine et de 6 % dans les fèces. La majorité (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.
Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 µg/ml), de petites quantités de MPAG sont éliminées. En interférant avec le cycle entéro-hépatique du médicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l'AUC du MPA .
L'élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans l'élimination du MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance des cancers du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 de mutirésistance médicamenteuse (MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.
Au cours de la période précoce après transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive après transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).
Equivalence avec les formes orales
Les valeurs de l'ASC du MPA obtenues après administration de 1 g deux fois par jour de MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD par voie I.V. chez les transplantés rénaux dans la phase immédiate post-transplantation sont comparables à celles observées après administration par voie orale de 1 g de MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD deux fois par jour. Chez les transplantés hépatiques, après administration de 1 g de MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD pour perfusion suivi de 1,5 g de MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD par voie orale 2 fois par jour, l'ASC du MPA est similaire à celle observée chez les transplantés rénaux après administration de 1 g de MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD deux fois par jour.
Populations particulières
Insuffisance rénale :
Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml.min-1.1,73m-2) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus importante que celle enregistrée chez des patients souffrant d'un léger trouble de la fonction rénale ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible sur les transplantés hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.
Retard à la reprise de fonction du greffon :
Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC(0-12h) moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé. En revanche, l'ASC(0-12h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la posologie de MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD.
Insuffisance hépatique :
Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type de l'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.
Sujets âgés:
Les paramètres pharmacocinétiques de MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD chez le sujet âgé (≥ 65 ans) n'ont pas été totalement évalués.
Patients sous contraceptifs oraux :
Une étude avec MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD administré à la posologie de 1g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative de MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ont pas été significativement modifiés.
Après administration orale, le mycophénolate mofétil subit une absorption rapide et complète et est complètement transformé en son métabolite actif, le MPA. La suppression du rejet aigu suite à une transplantation rénale montre que l'activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil est corrélée à la concentration du MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil oral, basée sur l'ASC du MPA, est de 94 % par rapport au mycophénolate mofétil IV. L'alimentation n'a aucun effet sur l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil lorsqu'il est administré à des doses de 1,5 deux fois par jour à des patients transplantés rénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été diminuée de 40 % en présence d'aliments. Le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma après administration orale. Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.
Du fait du cycle entérohépatique, on observe en général 6 à 12 heures après l'administration du médicament des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L'ASC du MPA diminue d'environ 40 % lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4g trois fois par jour), indiquant qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entérohépatique.
Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl-transférase en glucoronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n'est pas pharmacologiquement actif.
Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose administrée). En administrant par voie orale du mycophénolate mofétil radiomarqué on retrouve intégralement la dose administrée à raison de 93 % de la dose administrée dans l'urine et 6 % dans les selles. La majorité (environ 87 %) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.
Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Toutefois, à des concentrations plasmatiques de MPAG élevées (> 100 µg/ml), de faibles quantités de MPAG sont éliminées.
Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (moins de 40 jours après la greffe), chez les patients transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive après transplantation (3 à 6 mois après transplantation).
Insuffisance rénale:
Dans un essai en dose unique (6 sujets par groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m2) était 28 à 75 % supérieures aux ASC moyennes observées chez les sujets sains ou chez les patients souffrant d'insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère était 3 à 6 fois plus élevée que celle observée chez les sujets sains ou les patients présentant une insuffisance rénale modérée, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'une insuffisance rénale chronique grave.
Retard à la reprise de fonction du greffon rénal:
Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal après transplantation, l'ASC moyenne du MPA (entre 0 et 12 h) était comparable à celle observée chez les patients transplantés qui ne présentaient pas de retard à la reprise de fonction du greffon. L'ASC moyenne du MPAG plasmatique (entre 0 et 12 h) était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients qui ne présentaient pas de retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut se produire une élévation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon. Il n'apparaît pas nécessaire d'adapter la posologie de mycophénolate mofétil.
Atteinte hépatique:
Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.
Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans):
Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant Mycophénolate Mophétil à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive de post transplantation.
Personnes âgées (65 ans ou plus):
Les paramêtres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil chez le sujet âgé n'ont pas été totalement évalués.
Contraceptifs oraux:
La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil . Une étude a été menée chez 18 femmes non transplantées (ne prenant pas d'autres immunosuppresseurs) auxquelles on administrait simultanément le mycophénolate mofétil (1 g deux fois par jour) et des stro-progestatifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) sur 3 cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement pertinente du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de la LH, FSH et de la progestérone n'ont pas été significativement modifiés.
Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation présystémique complète. L'activité immunosuppressive du mycophénolate, mise en évidence par la suppression du rejet aigu après une greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie intraveineuse. L'alimentation n'a eu aucun effet sur l'importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Néanmoins, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments. Après administration orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma. Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.
Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe habituellement des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA approximativement 6 à 12 heures après l'administration. L'ASC du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique.
Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl transférase en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), qui n'est pas pharmacologiquement actif.
Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radio-marqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % dans l'urine et de 6 % dans les selles. La majorité (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.
Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 µg/ml), de petites quantités de MPAG sont éliminées.
Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive post-transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).
Insuffisance rénale:
Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m2) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère était 3 à 6 fois plus importante que celle des patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou celle des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.
Retard à la reprise de fonction du greffon:
Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC (0-12 h) moyenne du MPA était comparable à celle des transplantés ne présentant pas un tel retard.
En revanche, l'ASC (0-12 h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard de reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Un ajustement de la posologie du mycophénolate n'apparaît pas nécessaire.
Insuffisance hépatique:
Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus dépendent probablement du type de l'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir un effet différent.
Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans):
Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez des adultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate à une posologie de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post-transplantation. Quelle que soit la tranche d'âge, les ASC du MPA étaient similaires en période précoce et tardive de post-transplantation.
Personnes âgées (≥ 65 ans):
Les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate chez le sujet âgé n'ont pas été parfaitement évalués.
Contraceptifs oraux:
Une étude avec mycophénolate administré à la posologie de 1 g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative du mycophénolate sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de progestérone n'ont pas été significativement modifiés.
Nom modifié
Les effets indésirables suivants couvrent les réactions contraires signalées lors des essais cliniques :
Les principaux effets indésirables liés à l'administration de mycophénolate mofétil en association à la ciclosporine et des corticostéroïdes incluent les suivants : diarrhée, leucopénie, sepsis et vomissements. Il semble en outre que certains types d'infections surviennent à une fréquence accrue .
Affections malignes
Le risque de développement de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées, est accru chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur qui fait intervenir l'association de plusieurs médicaments, dont le mycophénolate mofétil . Dans les essais cliniques contrôlés, un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome a été rapporté chez 0,6 % des patients suivis pendant au moins un an qui avaient reçu le mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs après une transplantation rénale (2 g par jour) ou cardiaque ou hépatique (2 ou 3 g par jour). Des cancers cutanés non mélanomateux et d'autres types de tumeurs ont été signalés chez 3,6 % et 1,1 des patients, respectivement. Les données de sécurité obtenues sur trois ans chez des transplantés rénaux et cardiaques n'ont révélé aucun changement inattendu en ce qui concerne l'incidence d'affections malignes par comparaison aux données rapportées après 1 an. Les transplantés hépatiques ont fait l'objet d'un suivi sur un minimum de 1 an, mais sur moins 3 ans.
Infections opportunistes
Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes, et ce risque augmente avec la charge immunosuppressive totale . Dans les essais cliniques contrôlés portant sur des patients suivis pendant au moins un an qui avaient reçu le mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs après une transplantation rénale (2 g par jour) ou cardiaque ou hépatique (2 ou 3 g par jour), les infections opportunistes les plus fréquentes ont été les suivantes : candidoses cutanéo-muqueuses, virémie/syndrome à CMV et herpès. Le pourcentage de patients qui ont présenté une virémie/un syndrome à CMV a été de 13,5 %.
Population pédiatrique
Le type et la fréquence des effets indésirables signalés dans une étude clinique portant sur 92 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans sous traitement oral par le mycophénolate mofétil à 600 mg/m2 deux fois par jour ont généralement été similaires à ceux décrits chez des adultes ayant reçu le mycophénolate mofétil à 1 g deux fois par jour. Toutefois, les effets indésirables liés au traitement suivants ont été plus fréquents dans la population pédiatrique, en particulier chez les enfants âgés de moins de 6 ans, que chez les adultes : diarrhée, sepsis, leucopénie, anémie et infection.
Patients âgés
En règle générale, le risque d'effets indésirables dus à une immunosuppression peut être accru chez les patients âgés (≥ 65 ans). Le risque de survenue d'événements indésirables tels que certaines infections (incluant un syndrome à CMV avec invasion tissulaire) et éventuellement d'hémorragie digestive et d'dème pulmonaire, est peut-être plus élevé chez les patients âgés qui reçoivent un schéma de traitement immunosuppresseur incluant MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED que chez des malades plus jeunes.
Autres réactions indésirables
Au tableau ci-dessous sont répertoriés les effets indésirables probablement ou éventuellement liés au mycophénolate mofétil rapportés dans les essais cliniques contrôlés à une fréquence ≥ 1/10 et ≥ 1/100 < 1/10 chez des patients qui avaient reçu ce médicament après une transplantation rénale (2 g par jour) ou cardiaque ou hépatique.
Effets indésirables probablement ou éventuellement liés au mycophénolate mofétil rapportés dans les essais cliniques menés chez des transplantés rénaux, cardiaques ou hépatiques traités par ce médicament en combinaison à la ciclosporine et des corticostéroïdes.
Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre de gravité décroissante.
Classes de systèmes d'organes | Effets indésirables d'origine médicamenteuse |
Infections et infestations | Très fréquent | Sepsis, candidose gastro-intestinale, infection des voies urinaires, herpès, zona |
Fréquent | Pneumonie, grippe, infection des voies respiratoires, moniliase respiratoire, infection gastro-intestinale, candidose, gastroentérite, infection, bronchite, pharyngite, sinusite, mycose cutanée, candidose cutanée, candidose vaginale, rhinite |
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) | Très fréquent | - |
Fréquent | Carcinome cutané, néoplasme cutané bénin |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent | Leucopénie, thrombocytopénie, anémie |
Fréquent | Pancytopénie, leucocytose |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Très fréquent | - |
Fréquent | Acidose, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyperglycémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperuricémie, goutte, anorexie |
Affections psychiatriques | Très fréquent | - |
Fréquent | Agitation, état confusionnel, dépression, anxiété, troubles de la pensée, insomnie |
Affections du système nerveux | Très fréquent | - |
Fréquent | Convulsions, hypertonie, tremblements, somnolence, syndrome myasthénique, sensations vertigineuses, céphalées, paresthésies, dysgueusie |
Affections cardiaques | Très fréquent | - |
Fréquent | Tachycardie |
Affections vasculaires | Très fréquent | - |
Fréquent | Hypotension, hypertension, vasodilatation |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Très fréquent | - |
Fréquent | Épanchement pleural, dyspnée, toux |
Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Vomissements, douleur abdominale, diarrhée, nausées |
Fréquent | Hémorragie digestive, péritonite, iléus, colite, ulcère gastrique, ulcère duodénal, gastrite, sophagite, stomatite, constipation, dyspepsie, flatulence, éructation |
Affections hépatobiliaires | Très fréquent | - |
Fréquent | Hépatite, ictère, hyperbilirubinémie |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très fréquent | - |
Fréquent | Hypertrophie cutanée, rash, acné, alopécie |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Très fréquent | - |
Fréquent | Arthralgie |
Affections rénales et urinaires | Très fréquent | - |
Fréquent | Insuffisance rénale |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent | - |
Fréquent | dème, pyrexie, frissons, douleur, malaise, asthénie |
Investigations | Très fréquent | - |
Fréquent | Augmentation des enzymes hépatiques, hypercréatininémie, augmentation des taux sanguins de lactate déshydrogénase, hyperurémie, augmentation des phosphatases alcalines plasmatiques, perte de poids |
Remarque : les études de Phase III ont porté sur 501 (mycophénolate mofétil à 2 g par jour), 289 (mycophénolate mofétil à 3 g par jour) et 277 patients (mycophénolate mofétil à 2 g IV/à 3 g par voie orale par jour) traités pour prévenir le rejet d'une transplantation rénale, cardiaque et hépatique, respectivement.
Les effets indésirables suivants couvrent les effets indésirables signalés à la pharmacovigilance :
Les types d'effets indésirables signalés à la pharmacovigilance avec le mycophénolate mofétil sont similaires à ceux décrits dans les études contrôlées menées chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques. Les effets indésirables supplémentaires rapportés à la pharmacovigilance sont répertoriés ci dessous, les fréquences, si connues, étant indiquées entre parenthèses.
Affections gastro-intestinales
Hyperplasie gingivale (≥1/100, <1/10), colite, y compris colite à cytomégalovirus (≥1/100, <1/10), pancréatite (≥1/100, <1/10) et atrophie villositaire intestinale.
Infections
Infections graves susceptibles de menacer le pronostic vital, y compris méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques.
Des cas de néphropathie associée au virus BK et de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) liée au virus JC ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, y compris le mycophénolate mofétil.
Une agranulocytose (≥1/1 000, <1/100) et une neutropénie ont été signalées, et une surveillance régulière des patients sous MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED est donc recommandée .Des cas d'anémie aplasique et d'hypoplasie médullaire à l'issue parfois fatale ont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Des cas d'érythroblastopénie chronique acquise (ECA) ont été décrits chez des patients traités par le mycophénolate mofétil .
Des neutrophiles de morphologie anormale, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés dans des cas isolés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil. Ces anomalies ne sont pas associées à une altération de la fonction des neutrophiles. Elles sont peut-être le reflet d'une « déviation à gauche » (retard de la maturation des neutrophiles) détectée aux analyses hématologiques, qui peut être interprétée par erreur comme un signe d'infection chez des patients immunodéprimés tels que ceux traités par le mycophénolate mofétil.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité, y compris un dème de Quincke et une réaction anaphylactique, ont été rapportées.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Des cas d'avortements spontanés ont été signalés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, principalement au cours du premier trimestre .
Affections congénitales
Des malformations congénitales ont été rapportées à la pharmacovigilance chez des enfants de patientes exposés au mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse .
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Une pneumopathie interstitielle et une fibrose pulmonaire à l'issue parfois fatale ont été rapportées dans des cas isolés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchiectasie ont également été décrits chez des enfants et des adultes (fréquence indéterminée).
Affections du système immunitaire
Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients traités par le mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs (fréquence indéterminée).
Néoplasie
Le risque de développement de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées, est accru chez les patients recevant un schéma immunosuppresseur qui fait intervenir l'association de plusieurs médicaments, dont MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED . Le risque semble lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation de tout agent spécifique.
À titre de recommandation générale pour minimiser le risque de cancer de la peau, l'exposition à la lumière du soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à facteur de protection élevé.
Infections
Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED sont à risque accru de développer des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires), des infections mortelles et un sepsis . Ces infections incluent la réactivation de virus latents, comme le virus de l'hépatite B ou l'hépatite C, et des infections causées par des polyomavirus [néphropathie associée au virus BK, leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) liée au virus JC]. Des cas d'hépatite dus à une réactivation du virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C ont été rapportés chez des patients porteurs traités par des immunosuppresseurs. Ces infections sont souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée et peuvent conduire à des affections graves ou fatales. Les médecins devront l'envisager dans le diagnostic différentiel chez les patients sous immunosuppresseurs qui développent une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
Des cas d'hypogammaglobulinémie associée à des infections récidivantes ont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs. Chez certains des patients affectés, le remplacement de MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED par un autre immunosuppresseur a produit une normalisation des taux sériques d'IgG. Un dosage des immunoglobulines sériques doit être effectué chez les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED qui présentent des infections récidivantes. Une prise en charge appropriée doit être envisagée en cas d'hypogammaglobulinémie cliniquement significative et prolongée compte tenu des effets cytostatiques puissants de l'acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.
Des rapports publiés décrivent une bronchiectasie chez des adultes et des enfants traités par le mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs. Chez certains de ces patients, le remplacement du mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a produit une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchiectasie pourrait être lié à une hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur les poumons. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire à l'issue parfois fatale ont également été signalés . Il est recommandé d'effectuer des examens supplémentaires chez les patients qui présentent des symptômes pulmonaires persistants, comme une toux et une dyspnée.
Hématologie et système immunitaire
Les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED doivent faire l'objet d'une surveillance pour identifier l'éventuelle survenue d'une neutropénie, qui peut être liée au mycophénolate mofétil lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à toute combinaison de ces causes. La numération-formule sanguine complète des patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED doit être vérifiée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours du deuxième et troisième mois et une fois par mois pendant le restant de la première année. Une interruption ou un arrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED s'imposera éventuellement si une neutropénie se développe (chiffre absolu des neutrophiles <1,3 x 10³/µl).
Des cas d'érythroblastopénie chronique acquise (ECA) ont été décrits chez des patients traités par le mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une ECA n'est pas élucidé. L'ECA peut rétrocéder après une diminution de la dose ou un arrêt du traitement par le mycophénolate mofétil. Chez les transplantés, toute modification du schéma de traitement par le mycophénolate mofétil doit être introduite uniquement sous surveillance étroite pour minimiser le risque de rejet du greffon .
Il faudra expliquer aux patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED qu'il est nécessaire de rapporter immédiatement tout signe évocateur d'une infection, ecchymose inexpliquée, saignement ou autre manifestation d'une myélosuppression.
Il faudra également les avertir que les vaccinations peuvent être moins efficaces et que les vaccins à virus vivants atténués doivent être évités pendant le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED .Une vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales concernant la vaccination antigrippale.
Appareil digestif
Le mycophénolate mofétil a été associé à une incidence accrue d'événements indésirables digestifs, y compris à de rares cas d'ulcération, d'hémorragie ou de perforation au niveau des voies gastro-intestinales. MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une affection digestive évolutive grave.
Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il faut donc éviter de l'utiliser chez les patients qui présentent de rares formes héréditaires de déficit en hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT), comme un syndrome de Lesch-Nyhan ou un syndrome de Kelley-Seegmiller.
Interactions
La prudence s'impose quand des schémas thérapeutiques d'association comprenant des immunosuppresseurs qui interfèrent sur la recirculation entérohépatique du MPA (p. ex. la ciclosporine) sont remplacés par d'autres combinaisons utilisant des immunosuppresseurs qui n'ont pas un tel effet (p. ex. le tacrolimus, le sirolimus et le bélatacept), ou vice versa. Cela pourrait en effet résulter en une modification de l'exposition au MPA. Les médicaments qui interfèrent sur le cycle entérohépatique du MPA (p. ex. Une surveillance des taux thérapeutiques de MPA peut s'avérer appropriée quand un traitement d'association est modifié (p.ex. la ciclosporine remplacée par le tacrolimus ou vice versa) ou pour que l'immunosuppression soit assurément adéquate chez les patients à risque immunologique élevé (p. ex. risque de rejet, antibiothérapie).
Il est recommandé de ne pas utiliser MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED en même temps que l'azathioprine, car cette association n'a pas été étudiée.
Populations spéciales
Le risque de survenue d'événements indésirables tels que certaines infections (incluant un syndrome à CMV avec invasion tissulaire) et éventuellement d'hémorragie digestive et d'dème pulmonaire, est peut-être plus élevé chez les patients âgés que chez des malades plus jeunes .
Effets tératogènes
Le mycophénolate est un tératogène puissant chez l'homme. Des avortements spontanés (fréquence : 45 % à 49 %) et des malformations congénitales (fréquence estimée : 23 % à 27 %) ont été rapportés après une exposition au mycophénolate mofétil (MMF) pendant la grossesse. MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED est donc contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l'absence d'une alternative thérapeutique appropriée pour prévenir le rejet de greffe. ex. méthodes de contraception, tests de grossesse) avant, pendant et après un traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED. Les médecins doivent s'assurer que les patientes qui prennent le mycophénolate comprennent les risques d'effets délétères pour l'enfant à naître et la nécessité d'utiliser une contraception efficace et de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.
Contraception
Compte-tenu des données cliniques robustes associant l'utilisation du mycophénolate mofétil pendant la grossesse à un risque élevé d'avortements spontanés et de malformations congénitales, tout doit être mis en uvre pour éviter une grossesse pendant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser au moins une méthode de contraception fiable avant le début du traitement, au cours du traitement et pendant six semaines après l'arrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. Il est préférable que deux méthodes de contraception complémentaires soient employées simultanément pour minimiser le risque d'échec de la contraception et de grossesse accidentelle.
Supports éducationnels
Pour aider les patients à éviter toute exposition ftale au mycophénolate et leur fournir des informations de sécurité supplémentaires importantes, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché mettra des supports éducationnels à la disposition des professionnels de la santé. Ces supports éducationnels renforceront les mises en garde sur la tératogénicité du mycophénolate, offriront des recommandations en matière de contraception avant l'introduction du traitement et des conseils expliquant pourquoi des tests de grossesse sont nécessaires. Les médecins devront fournir des informations détaillées sur le risque de tératogénicité et les mesures de prévention d'une grossesse aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux hommes concernés.
Précautions supplémentaires
Les patients ne devront pas faire don de sang pendant le traitement et pendant 6 semaines au moins après l'arrêt du mycophénolate. Les hommes ne devront pas faire don de sperme pendant le traitement et pendant 90 jours après l'arrêt du mycophénolate.
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