La mise en uvre et le suivi du traitement par mycophénolate mofétil doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.
Utilisation en transplantation hépatique:
Adultes: par voie orale, le traitement par mycophénolate mofétil doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La posologie recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).
Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans): la posologie recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2, administrée par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). Les comprimés de mycophénolate mofétil doivent être prescrits uniquement aux patients dont la surface corporelle est supérieure à 1,5 m2, à la posologie de 1 g, deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus importante que chez l'adulte . Une réduction temporaire de la dose ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en uvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.
Enfants (< 2 ans): les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et, par conséquent , l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.
Utilisation en transplantation cardiaque:
Adultes: par voie orale, le traitement par mycophénolate mofétil doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La posologie recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).
Enfants: aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.
Utilisation en transplantation hépatique:
Adultes: Le mycophénolate mofétil par voie intraveineuse doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais par mycophénolate mofétil par voie orale dès qu'il peut être toléré. La posologie recommandée par voie orale chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).
Enfants: Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.
Utilisation chez les personnes âgées (≥ 65 ans): Les posologies recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.
Utilisation en cas d'insuffisance rénale:
Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m2), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive.
Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal après l'opération, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose .
Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.
Utilisation en cas d'insuffisance hépatique sévère:
Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.
Traitement pendant les épisodes de rejet:
L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil.
Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA; une diminution de la dose de mycophénolate mofétil ou une interruption du traitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de mycophénolate mofétil en cas de rejet de greffe cardiaque.
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.
Gélule
La mise en place et le suivi du traitement par Myfenax doivent être effectués par des médecins spécialistes ayant les compétences appropriées en matière de transplantations.
Utilisation en transplantation rénale
Adultes
Le traitement par Myfenax doit être mis en place dans les 72 heures qui suivent la greffe. Chez les transplantés rénaux, la posologie recommandée est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne : 2 g).
Population pédiatrique (patients âgés 2 à 18 ans)
La posologie recommandée pour le mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2 par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). Myfenax doit être prescrit uniquement à des patients chez lesquels la surface corporelle est de 1,25 m2 au moins. Les patients chez lesquels la surface corporelle est entre 1,25 et 1,5 m2 peuvent recevoir Myfenax à une dose de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne : 1,5 g). Ceux chez lesquels la surface corporelle dépasse 1,5 m2 peuvent recevoir Myfenax à une dose de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne : 2 g). Certaines réactions indésirables se produisent à une fréquence plus élevée dans cette tranche d'âges que chez les adultes. Une réduction temporaire de la dose ou une interruption du traitement peut donc être nécessaire en prenant en compte les facteurs cliniques pertinents, y compris la sévérité de la réaction.
Population pédiatrique (patients âgés de <2 ans)
Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour qu'une recommandation sur la posologie puisse être donnée et l'utilisation dans cette tranche d'âges n'est donc pas recommandée.
Utilisation en transplantation cardiaque
Adultes
Le traitement par Myfenax doit être mis en place dans les 5 jours qui suivent la greffe. Chez les transplantés cardiaque, la posologie recommandée est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne : 3 g).
Population pédiatrique
Aucune donnée concernant une utilisation en lien à la transplantation cardiaque dans la population pédiatrique n'est disponible.
Utilisation en transplantation hépatique
Adultes
Le mycophénolate mofétil doit être administré en intraveineuse pendant les 4 premiers jours qui suivent la greffe hépatique, avec relais par mycophénolate mofétil oral dès que le patient peut le tolérer. Chez les transplantés hépatiques, la posologie recommandée est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne : 3 g).
Population pédiatrique
Aucune donnée concernant une utilisation en lien à la transplantation hépatique dans la population pédiatrique n'est disponible.
Utilisation dans des populations spéciales
Patients âgés
La posologie recommandée, c'est-à-dire 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques, peut être utilisée chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
En dehors de la période post-greffe immédiate, il convient d'éviter d'utiliser des doses dépassant 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux atteints d'une insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m2). Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance rapprochée. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose en cas de reprise retardée de fonction du greffon rénal . Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'une insuffisance rénale chronique sévère.
Insuffisance hépatique sévère
Aucune adaptation de la dose n'est requise chez les transplantés rénaux qui présentent une atteinte hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques qui présentent une atteinte hépatique parenchymateuse sévère.
Traitement pendant un épisode de rejet
L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Un rejet de greffe rénale ne modifie en rien la pharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose ou une interruption du traitement par Myfenax n'est pas requise. Rien ne motive une adaptation de la dose de mycophénolate mofétil après un rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.
Mode d'administration
Administration orale.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Le mycophénolate mofétil a causé des effets tératogènes chez le rat et le lapin. Il ne faut donc pas ouvrir ou écraser les gélules de Myfenax pour éviter l'inhalation ou un contact direct de la poudre qu'elles contiennent avec la peau ou les membranes muqueuses. Dans l'éventualité d'un tel contact, rincer soigneusement à l'eau et au savon ; rincer les yeux avec beaucoup d'eau.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Myfenax gélule est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 100 gélule(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 300 gélule(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Myfenax 500 mg comprimé
TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 500 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Myfenax
Indications
Indications - usage systémique
Myfenax est indiqué, en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d'organe chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.
Pharmacodynamique
Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides guanine. Étant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques « de suppléance », le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - voie orale
Absorption :Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation présystémique complète. L'activité immunosuppressive de Myfenax, mise en évidence par la diminution du risque de rejet aigu de greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie IV. L'alimentation n'a eu aucun effet sur l'importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma.
Distribution :Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe, en général 6 à 12 heures après l'administration, des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L'ASC du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique.Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.
Biotransformation :Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase (isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, MPAG est reconverti en MPA libre via le cycle entéro-hépatique. Un acyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé.L'AcMPAG est pharmacologiquement actif et pourrait être responsable de certains des effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).
Élimination :Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radiomarqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée, à raison de 93 % dans l'urine et de 6 % dans les fèces. La majorité (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 µg/ml), de petites quantités de MPAG sont éliminées. En interférant avec le cycle entéro-hépatique du médicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l'AUC du MPA . L'élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans l'élimination du MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance des cancers du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 de mutirésistance médicamenteuse (MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.Au cours de la période précoce après transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive après transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).
Populations particulières :Insuffisance rénale :Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets par groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 mL/min/1,73 m2) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. L'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus importante que celle enregistrée chez des patients souffrant d'un léger trouble de la fonction rénale ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.Retard à la reprise de fonction du greffon :Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC(0-12h) moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé. En revanche, l'ASC(0-12h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la posologie de Myfenax.Insuffisance hépatique :Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.Population pédiatrique :Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants (âgés de 2 à 18 ans) transplantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant Myfenax à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post-transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive de post-transplantation.Patients âgés :Les paramètres pharmacocinétiques de Myfenax chez le sujet âgé (≥ 65 ans) n'ont pas été totalement évalués.Patientes sous contraceptifs oraux :Une étude avec Myfenax administré à la posologie de 1 g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d'autres immunosuppresseurs) en coadministration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 à 0,1 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative de Myfenax sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ont pas été significativement modifiés. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de Myfenax (voir également Interactions).
Effets indésirables
Effets indésirables - voie orale
Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques:
Les principaux effets indésirables liés à l'administration du mycophénolate mofétil en association à la ciclosporine et aux corticoïdes sont: diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements. Il apparaît que certains types d'infections surviennent avec une fréquence accrue .
Tumeurs malignes:
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier cutanées . Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. Des cancers cutanés non mélanomateux sont survenus chez 3,6 % des patients; d'autres types de tumeurs sont survenus chez 1,1 % des patients. Comparées aux données à 1 an, la fréquence de tumeurs malignes n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les patients transplantés rénaux et cardiaques. Les patients transplantés hépatiques ont été suivis pendant un an ou plus mais moins de 3 ans.
Infections opportunistes:
Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression . Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins 1 an, les infections opportunistes les plus fréquemment observées étaient les candidoses cutanéo-muqueuses, la virémie ou syndrome à cytomégalovirus (CMV) et l'herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à CMV était de 13,5 %.
Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans):
Lors d'un essai clinique conduit chez 92 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des effets indésirables étaient généralement semblables à ceux observés chez des patients adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate deux fois par jour. Toutefois, les effets indésirables suivants, liés au traitement, étaient plus fréquents dans la population pédiatrique, en particulier chez les enfants de moins de 6 ans par rapport à la population adulte: diarrhée, septicémie, leucopénie, anémie et infections.
Personnes âgées (65 ans ou plus):
Les patients âgés (65 ans ou plus) présentent généralement un risque plus élevé d'effets indésirables dû à l'immunosuppression. Les patients âgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement immunosuppresseur combiné, peuvent présenter par rapport aux patients plus jeunes, un risque accru, d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'dème pulmonaire.
Autres effets indésirables:
Les effets indésirables, probablement ou éventuellement liés au mycophénolate mofétil, rapportés chez ≥ 1/10 et chez ≥ 1/100 à <1/10 des patients traités par le mycophénolate mofétil lors des études cliniques contrôlées réalisées chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques sont répertoriés dans le tableau ci-dessous.
Effets indésirables, probablement ou éventuellement liés au mycophénolate mofétil, rapportés chez les patients traités au mycophénolate mofétil lors des essais cliniques réalisés chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.
Au sein des classes de systèmes-organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Classes de systèmes d'organes
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquents
Septicémie, candidose gastro-intestinale, infection des voies urinaires, herpès, zona
Fréquents
Pneumonie, grippe, infection des voies respiratoires, candidose respiratoire, infection gastro-intestinale, candidose, gastro-entérite, infection, bronchite, pharyngite, sinusite, infection fongique de la peau, candidose cutanée, candidose vaginale, rhinite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)
Fréquents
Carcinome cutané, tumeur cutanée bénigne
Affections hématologiques et du système lymphatique
Augmentation des enzymes hépatiques, hypercréatininémie, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, hyperurémie sanguine, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, perte de poids
Remarque: lors d'études de phase III portant sur la prévention du rejet de greffon, 501 patients transplantés rénaux ont reçu 2 g de mycophénolate par jour; 289 patients transplantés cardiaques ont reçu 3 g de mycophénolate par jour et 277 patients transplantés hépatiques ont été traités avec 2 g de mycophénolate en perfusion avec un relais de 3 g de mycophénolate oral par jour.
Les effets indésirables suivants concernent les réactions indésirables observées depuis la commercialisation:
Les types d'effets indésirables observés avec le mycophénolate depuis sa commercialisation sont semblables à ceux constatés lors des essais contrôlés portant sur des greffes rénales, cardiaques ou hépatiques. Les autres effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont décrits ci-dessous avec les fréquences rapportées entre parenthèses lorsqu'elles sont connues.
Troubles digestifs:
Hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite, dont colite à cytomégalovirus (≥1/100 à <1/10), pancréatite (≥1/100 à <1/10) et atrophie intestinale villositaire.
Troubles liés à l'immunosuppression:
Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, notamment méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil.
Des cas d'agranulocytose (≥ 1/1 000 à <1/100) et de neutropénie ont été rapportés. Par conséquent une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est conseillée . Des cas d'anémie aplasique et de dépression médullaire dont certains d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités au mycophénolate mofétil.
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate .
Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements peuvent suggérer un retard de maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par mycophénolate.
Hypersensibilité:
Des réactions d'hypersensibilité, incluant dème angioneurotique et réaction anaphylactique, ont été rapportées.
Affections congénitales:
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate en association avec d'autres immunosuppresseurs.
Contre-indications
Une hypersensibilité au mycophénolate a été observée . Par conséquent, le mycophénolate est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil ou à l'acide mycophénolique.
Le mycophénolate est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent .
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il est recommandé de ne pas instaurer de traitement par le mycophénolate avant de disposer d'un test de grossesse négatif. Une contraception efficace doit être prescrite avant le début du traitement par le mycophénolate, pendant le traitement ainsi qu'au cours des six semaines suivant son arrêt .
Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de survenue d'une grossesse.
L'utilisation du mycophénolate n'est pas recommandée pendant la grossesse et doit être réservée aux situations dans lesquelles il n'existe pas d'alternative thérapeutique adaptée. Le mycophénolate mofétil ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel encouru par le ftus. Les données concernant l'utilisation du mycophénolate chez la femme enceinte sont limitées. Toutefois, des malformations congénitales, incluant des malformations de l'oreille, plus précisément une oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente, ont été rapportées chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction .
Allaitement
Il a été mis en évidence que le mycophénolate mofétil est excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si cette substance est excrétée dans le lait maternel humain. Le mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez la femme allaitante en raison d'éventuels effets indésirables sévères chez l'enfant allaité .
Surdosage
Des cas de surdosage par mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'essais cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans un grand nombre de ces cas, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des effets indésirables ont été rapportés, ces événements reflétaient le profil de tolérance connu du médicament.
On s'attend à ce qu'un surdosage de mycophénolate mofétil entraîne éventuellement une immunosuppression excessive et augmente la susceptibilité aux infections et à la myélosuppression . Si une neutropénie se développe, le traitement par mycophénolate doit être immédiatement interrompu ou la posologie réduite .
L'hémodialyse ne semble pas permettre l'élimination de quantités cliniquement importantes de MPA ou de MPAG. Les séquestrants des acides biliaires, tels que la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant le cycle entéro-hépatique du médicament .
Interactions avec d'autres médicaments
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
+ Aciclovir:
Des concentrations plasmatiques d'aciclovir plus élevées ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration d'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucoronide phénolique du MPA) étaient minimales (augmentation du MPAG de 8 %) et ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques du MPAG sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, tout comme les concentrations d'aciclovir, il est possible que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues, comme par exemple, le valaciclovir, entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire entraînant ainsi une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.
+ Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP):
Une diminution de l'exposition à l'acide mycophénolique (AMP) a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le mycophénolate mofétil. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités par mycophénolate mofétil prenant des IPP par rapport aux patients traités par mycophénolate mofétil ne prenant pas d'IPP, aucune différence significative n'a été observée. Ces données permettent d'extrapoler cette conclusion à tous les antiacides car la réduction de l'exposition au mycophénolate mofétil lorsqu'il est co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement plus faible que lorsqu'il est co-administré avec les IPP.
+ Cholestyramine:
L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA . La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.
+ Médicaments interférant avec le cycle entérohépatique:
La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.
+ Ciclosporine A:
La pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) n'est pas affectée par le mycophénolate mofétil. En revanche, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par la ciclosporine, on peut s'attendre à une augmentation de l'ASC du MPA d'environ 30 %.
+ Ganciclovir:
Du fait d'une part, des résultats d'une étude d'administration en dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie intraveineuse, et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces molécules (qui exercent une compétition au niveau des mécanismes de la sécrétion tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification substantielle des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et une adaptation des doses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.
+ Contraceptifs oraux:
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique des contraceptifs oraux n'ont pas été affectées lors de la co-administration de mycophénolate .
+ Rifampicine:
Chez les patients ne prenant pas de ciclosporine, l'administration concomitante de mycophénolate et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC0-12 h ) de 18 % à 70 %.
Il est recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.
+ Sirolimus:
Chez les patients transplantés rénaux, l'administration concomitante de mycophénolate et de CsA a entraîné une diminution de l'exposition au MPA de 30 à 50 % comparé aux patients recevant l'association de sirolimus et de doses similaires de mycophénolate .
+ Sévélamer:
Une diminution de la concentration maximale (Cmax) du MPA et de l'ASC0-12 h de 30 % et 25 % respectivement, a été observée lors de l'administration concomitante de mycophénolate et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c'est-à-dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer le mycophénolate au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'existe aucune donnée sur le mycophénolate administré avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.
+ Triméthoprime/sulfaméthoxazole:
Aucun effet sur la biodisponibilité du MPA n'a été observé.
+ Norfloxacine et métronidazole:
Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque le mycophénolate était administré soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Toutefois, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate.
+ Ciprofloxacine et association amoxicilline - acide clavulanique:
Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles (minimales) ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline-acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivant son arrêt. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Une modification de la dose de mycophénolate ne devrait donc normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être mise en place durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.
+ Tacrolimus:
Chez les patients transplantés hépatiques recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l'ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif du mycophénolate, n'ont pas été affectées de manière significative par l'administration concomitante de tacrolimus. En revanche, une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses multiples de mycophénolate mofétil (1,5 g deux fois par jour) à des patients recevant du tacrolimus.
+ Autres interactions:
L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe multiplie par trois l'ASC plasmatique du MPAG. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent entrer en compétition avec le MPAG et entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.
+ Vaccins à virus vivant:
Les vaccins à virus vivant ne doivent pas être administrés aux patients dont la réponse immunitaire est altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée .
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