Posologie et mode d'emploi Navelbine 10 mg/1 ml solution injectable
Solution injectable
Voie intraveineuse stricte.
En monothérapie, la dose habituelle est de 25 à 30 mg/m2 administrée à fréquence hebdomadaire.
En polychimiothérapie, la dose et la fréquence sont fonction du protocole. La dose injectée doit être diluée dans un soluté physiologique ou glucosé à 5% (125 ml par exemple) et perfusée sur une courte période (6 à 10 minutes). L'administration devra être suivie d'un rinçage abondant de la veine par le soluté physiologique.
Insuffisance hépatique .
Insuffisance rénale .
La tolérance et l'efficacité de vinorelbine n'ont pas été étudiées chez l'enfant.
Attention: il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la voie d'abord avant de commencer l'injection. En cas d'extravasation, il peut survenir une cellulite voire une nécrose. Il convient alors d'interrompre immédiatement l'injection et d'aspirer le maximum de produit extravasé, la quantité restante doivent être administrée par une autre veine. L'application de chaleur modérée facilite la diffusion du produit et semble réduire le risque de cellulite.
En cas de contact accidentel avec l'il, faire immédiatement un lavage abondant de l'il.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé.
L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Solution à diluer pour perfusion
Voie intraveineuse stricte.
En monothérapie, la dose habituelle est de 25 à 30 mg/m2 administrée à fréquence hebdomadaire.
En polychimiothérapie, la dose et la fréquence sont fonction du protocole. La dose injectée doit être diluée dans un soluté physiologique (125 ml par exemple) et perfusée sur une courte période (6 à 10 minutes). L'administration devra être suivie d'un rinçage abondant de la veine par le soluté physiologique.
Insuffisance hépatique .
Insuffisance rénale .
La tolérance et l'efficacité de vinorelbine n'ont pas été étudiées chez l'enfant.
Attention: il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la voie d'abord avant de commencer l'injection. En cas d'extravasation, il peut survenir une cellulite voire une nécrose. Il convient alors d'interrompre immédiatement l'injection et d'aspirer le maximum de produit extravasé, la quantité restante doivent être administrée par une autre veine. L'application de chaleur modérée facilite la diffusion du produit et semble réduire le risque de cellulite.
En cas de contact accidentel avec l'il, faire immédiatement un lavage abondant de l'il.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé.
L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Comment utiliser Navelbine Montrer plus >>>
Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Navelbine solution injectable est disponible dans les emballages suivants:
1 flacon(s) en verre de 1 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 1999-01-19
10 flacon(s) en verre de 1 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 1989-07-19
Navelbine 20 mg capsule molle
PIERRE FABRE MEDICAMENT (FRANCE)
Dosage: 20 mg
Composition et Présentations
VINORELBINE
20 mg
sous forme de :DITARTRATE DE VINORELBINE
27,7 mg
Posologie et mode d'emploi Navelbine 20 mg capsule molle
Posologie
En monothérapie :
Le schéma d'administration recommandé est le suivant :
Trois premières administrations :
Dose de 60 mg/m2 de surface corporelle, administrée une fois par semaine.
Administrations suivantes :
Au-delà de la troisième administration, il est recommandé d'augmenter la dose de NAVELBINE capsule molle à 80mg/m2 une fois par semaine, à l'exception des patients dont le nombre de neutrophiles a chuté une fois au-dessous de 500/mm3 ou plus d'une fois entre 500 et 1000/mm3 au cours des trois premières administrations réalisées à la dose de 60 mg/m2.
Nombre de
Neutrophiles
Neutrophiles
Neutrophiles
Neutrophiles
neutrophiles lors des 3
> 1000
> 500 et< 1000
> 500 et< 1000
< 500
premières administrations
(1 épisode)
(2 épisodes)
A 60mg/m²/semaine
Dose recommandée à partir de la 4ème administration
80
80
60
60
Modification de dose
Pour toute administration prévue à la dose de 80mg/m2, si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm3 ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/ mm3, il convient de retarder l'administration jusqu'à la normalisation de ce paramètre et de réduire la dose de 80 à 60 mg/m2 par semaine pour les 3 administrations suivantes.
Nombre de neutrophiles
Neutrophiles
Neutrophiles
Neutrophiles
Neutrophiles
AU DELA DE LA 4eme
> 1000
> 500 et < 1000
> 500 et < 1000
< 500
ADMINISTRATION A
(1 épisode)
(2 épisodes)
80mg/m²/Semaine
Dose recommandée lors de l'administration suivante
80
60
Il est possible d'augmenter à nouveau la dose de 60 à 80mg/m² par semaine si le nombre de neutrophiles n'est pas inférieur à 500/mm3 ou plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm3 au cours des trois dernières administrations réalisées à 60mg/m², en accord avec le mode d'administration décrit pour les trois premières administrations.
En polychimiothérapie, la dose et le schéma thérapeutique seront adaptés selon le protocole de traitement
Les résultats des essais cliniques démontrent qu'une dose per os de 80 mg/m2 correspond à une dose IV de 30 mg/m2 et qu'une dose per os de 60 mg/m2 correspond à une dose IV de 25 mg/m2.
Ceci a été la base des protocoles d'association alternant forme IV et orale améliorant le confort du patient.
Pour les protocoles d'association, la dose et le schéma thérapeutique seront adaptés selon le protocole de traitement.
Même pour les patients dont la SC > 2 m2, la dose totale ne doit jamais dépasser 120 mg par semaine (posologie à 60 mg/ m2) ou 160 mg par semaine (posologie à 80 mg/ m2).
Mode d'administration
Navelbine doit être administré uniquement par voir orale.
Navelbine capsule molle doit être avalée avec de l'eau sans mâcher ni sucer la capsule.
II est recommandé de prendre la capsule à la fin d'un repas.
Administration chez les personnes âgées :
L'expérience clinique n'a pas permis d'identifier des différences significatives parmi les personnes âgées au regard du taux de réponse bien qu'une sensibilité plus importante chez certains de ces patients ne peut être exclue. L'âge ne modifie pas la pharmacocinétique de la vinorelbine.
Administration chez les enfants :
La tolérance et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été étudiées, par conséquent, l'administration de Navelbine est déconseillée .
Administration chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique :
Navelbine peut être administré à la dose standard de 60mg/m² par semaine chez les patients atteint d'insuffisance hépatique légère (bilirubine < 1.5 x LSN, et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à 2,5 x LSN). Chez les patient atteints d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 x LSN, quelque soit le niveau d'ALAT et d'ASAT), Navelbine doit être administré à une dose de 50mg/m²/semaine. L'administration de Navelbine chez l'insuffisant hépatique sévère n'est pas recommandée car il n'y a pas de données suffisantes pour déterminer la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité de Navelbine dans cette population
Administration chez les patients souffrant insuffisance rénale :
L'excrétion rénale étant faible, il n'y a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de Navelbine chez des patients insuffisants rénaux .
Instructions pour l'utilisation et la manipulation de Navelbine orale .
Comment utiliser Navelbine Montrer plus >>>
Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Navelbine capsule molle est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) PVC-Aluminium PVDC de 1 capsule(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2006-01-26
Navelbine 30 mg/3 ml solution injectable
PIERRE FABRE MEDICAMENT (FRANCE)
Dosage: 30 mg
Composition et Présentations
VINORELBINE BASE
30 mg
sous forme de :VINORELBINE (DITARTRATE DE)
41,55 mg
Posologie et mode d'emploi Navelbine 30 mg/3 ml solution injectable
Voie intraveineuse stricte.
En monothérapie, la dose habituelle est de 25 à 30 mg/m2 administrée à fréquence hebdomadaire.
En polychimiothérapie, la dose et la fréquence sont fonction du protocole. La dose injectée doit être diluée dans un soluté physiologique (125 ml par exemple) et perfusée sur une courte période (6 à 10 minutes). L'administration devra être suivie d'un rinçage abondant de la veine par le soluté physiologique.
Insuffisance hépatique .
Insuffisance rénale .
La tolérance et l'efficacité de Navelbine n'ont pas été étudiées chez l'enfant.
Attention: il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la voie d'abord avant de commencer l'injection. En cas d'extravasation, il peut survenir une cellulite voire une nécrose. Il convient alors d'interrompre immédiatement l'injection et d'aspirer le maximum de produit extravasé, la quantité restante doivent être administrée par une autre veine. L'application de chaleur modérée facilite la diffusion du produit et semble réduire le risque de cellulite.
En cas de contact accidentel avec l'il, faire immédiatement un lavage abondant de l'il.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé.
L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Comment utiliser Navelbine Montrer plus >>>
Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Navelbine solution injectable est disponible dans les emballages suivants:
1 flacon(s) en verre de 3 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
10 flacon(s) en verre de 3 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Navelbine 40 mg capsule molle
PIERRE FABRE MEDICAMENT (FRANCE)
Dosage: 40 mg
Composition et Présentations
VINORELBINE BASE
40 mg
sous forme de :DITARTRATE DE VINORELBINE
55,4 mg
Posologie et mode d'emploi Navelbine 40 mg capsule molle
Voie orale uniquement.
NAVELBINE capsule molle doit être avalée avec de l'eau sans mâcher ni sucer la capsule. Il est recommandé de prendre la capsule à la fin d'un repas.
En monothérapie:
Le schéma d'administration recommandé est le suivant:
Trois premières administrations:
Dose de 60 mg/m2 de surface corporelle, administrée une fois par semaine en une prise unique.
Administrations suivantes:
Au-delà de la troisième administration, il est recommandé d'augmenter la dose de Navelbine capsule molle à 80 mg/m2 une fois par semaine en une prise unique, à l'exception des patients dont le nombre de neutrophiles a chuté une fois au-dessous de 500/mm3 ou plus d'une fois entre 500 et 1000/mm3 au cours des trois premières administrations réalisées à la dose de 60 mg/m2.
Nombre de neutrophiles lors des 3 premières administrations à 60 mg/m2/semaine
Neutrophiles > 1000
Neutrophiles ≥ 500 et < 1000 (1 épisode)
Neutrophiles ≥ 500 et < 1000 (2 épisodes)
Neutrophiles < 500
Dose recommandée à partir de la 4ème administration
80
80
60
60
Pour toute administration prévue à la dose de 80 mg/m2, si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm3 ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/ mm3, il convient de retarder l'administration jusqu'à la normalisation de ce paramètre et de réduire la dose de 80 à 60 mg/m2 par semaine.
Nombre de neutrophiles AU DELA DE LA 4eme ADMINISTRATION A 80 mg/m2/semaine
Neutrophiles > 1000
Neutrophiles ≥ 500 et < 1000 (1 épisode)
Neutrophiles ≥ 500 et < 1000 (2 épisodes)
Neutrophiles < 500
Dose recommandée lors de l'administration suivante
80
60
Il est possible d'augmenter à nouveau la dose de 60 à 80 mg/m2 par semaine si le nombre de neutrophiles n'est pas inférieur à 500/mm3 ou plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm3 au cours des trois dernières administrations réalisées à 60 mg/m2, en accord avec le mode d'administration décrit plus haut.
Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombre de plaquettes est compris entre 75 000 et 100 000/ mm3, il faut retarder le traitement jusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le malade, .
En polychimiothérapie:
Les résultats des essais cliniques démontrent qu'une dose per os de 80 mg/m2 correspond à une dose IV de 30 mg/m2 et qu'une dose per os de 60 mg/m2 correspond à une dose IV de 25 mg/m2.
Pour les protocoles d'association, la dose et le schéma thérapeutique seront adaptés sur cette base.
Des capsules de différents dosages (20, 30, 40, 80 mg) sont disponibles afin de pouvoir choisir l'association adéquate pour obtenir la posologie souhaitée. Le tableau suivant donne la dose requise en fonction des intervalles de surface corporelle (SC).
60 mg/m2
80 mg/m2
SC (m2)
dose (mg)
dose (mg)
0,95 à 1,0
60
80
1,05 à 1,14
70
90
1,15 à 1,24
70
100
1,25 à 1,34
80
100
1,35 à 1,44
80
110
1,45 à 1,54
90
120
1,55 à 1,64
100
130
1,65 à 1,74
100
140
1,75 à 1,84
110
140
1,85 à 1,94
110
150
≥ 1,95
120
160
Même pour les patients dont la SC ≥ 2 m2, la dose totale ne doit jamais dépasser 120 mg par semaine (posologie à 60 mg/ m2) ou 160 mg par semaine (posologie à 80 mg/ m2).
En cas de vomissements dans les quelques heures qui suivent la prise du médicament, ne jamais répéter l'administration de cette dose.
L'expérience clinique n'a révélé aucune différence pertinente des réponses au traitement entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une sensibilité plus grande de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez l'enfant.
Instructions pour l'utilisation et la manipulation de NAVELBINE orale .
Comment utiliser Navelbine Montrer plus >>>
Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Navelbine capsule molle est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium PVDC de 1 capsule(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Navelbine 30 mg capsule molle
PIERRE FABRE MEDICAMENT (FRANCE)
Dosage: 30 mg
Navelbine 40 mg/4 ml solution injectable
PIERRE FABRE MEDICAMENT (FRANCE)
Dosage: 40 mg
Navelbine 50 mg/5 ml solution injectable
PIERRE FABRE MEDICAMENT (FRANCE)
Dosage: 50 mg
Navelbine 80 mg capsule molle
PIERRE FABRE MEDICAMENT (FRANCE)
Dosage: 80 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Navelbine
Indications
La Navelbine orale est indiquée en monochimiothérapie et en polychimiothérapie dans le traitement du:
cancer du poumon non à petites cellules,
cancer du sein métastatique.
Pharmacodynamique
Navelbine est un antinéoplasique cytostatique de la famille des Vinca-Alcaloïdes mais à la différence des autres vinca-alcaloïdes, la partie catharantine de vinorelbine a été structurellement modifiée. Au niveau moléculaire, Navelbine agit sur l'équilibre dynamique de la tubuline au sein de l'appareil microtubulaire de la cellule. Navelbine inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agit préférentiellement sur les microtubules mitotiques, et n'affecte les microtubules axonaux qu'à forte concentration. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine.
Navelbine bloque la mitose en phase G2+M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.
La sécurité et l'efficacité de la Navelbine dans la population pédiatrique n'ont pas été établies.
Des données cliniques issues de deux études de phase II, non contrôlées (simple bras) utilisant la vinorelbine injectable chez 33 et 46 patients pédiatriques atteint de tumeurs solides récurrentes incluant des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous, des sarcomes d'Ewing, des liposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, des cancers du système nerveux central, des ostéosarcomes, et des neuroblastomes, à des doses de 30 ou 33,75mg/m² jour 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines n'a pas démontré d'efficacité clinique significative. Le profil de toxicité était similaire à celui reporté pour les patients adultes .
Mécanisme d'action
Navelbine est un cytotoxique antinéoplasique de la famille des vinca- alcaloïdes mais, à la différence des autres vinca- alcaloïdes, la fraction catharantine de la vinorelbine a été structurellement modifiée. Au niveau moléculaire, elle agit sur l'équilibre dynamique de la tubuline au sein de l'appareil des microtubules de la cellule.
Navelbine inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agit préférentiellement sur les microtubules mitotiques et n'affecte les microtubules axonaux qu'à forte concentration. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine.
Navelbine bloque la mitose en phase G2-M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.
La sécurité et l'efficacité de Navelbine dans la population pédiatrique n'ont pas été établies. Des données cliniques issues de deux études de phase II, non contrôlées (simple bras) utilisant la vinorelbine injectable chez 33 et 46 patients pédiatriques atteint de tumeurs solides récurrentes incluant des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous, des sarcomes d'Ewing, des liposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, des cancers du système nerveux central, des ostéosarcomes, et des neuroblastomes, à des doses de 30 ou 33,75mg/m² jour 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines n'a pas démontré d'efficacité clinique significative. Le profil de toxicité était similaire à celui reporté pour les patients adultes .
Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Navelbine
Antinéoplasique cytotoxique de la famille des vinca-alcaloïdes.
NAVELBINE est un cytotoxique antinéoplasique de la famille des vinca- alcaloïdes mais, au contraire de tous les autres vinca- alcaloïdes, la fraction catharantine de la vinorelbine a subi une modification structurelle. Au niveau moléculaire, elle agit sur l'équilibre dynamique de la tubuline au cur de l'appareil des microtubules de la cellule.
Elle inhibe la polymérisation de la tubuline et se lie préférentiellement aux microtubules mitotiques, n'affectant les microtubules axonaux qu'à forte concentration. Le pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine.
NAVELBINE bloque la mitose en phase G2-M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.
Antinéoplasique cytostatique de la famille des Vinca-Alcaloïdes.
La cible moléculaire de l'activité de Navelbine est l'équilibre dynamique tubuline/microtubule. Navelbine inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agit préférentiellement sur les microtubules mitotiques, et n'affecte les microtubules axonaux qu'à forte concentration. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine.
Navelbine bloque la mitose en phase G2+M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.
Pharmacocinétique
Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évalués dans le sang.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre est grand : 21,2 l/kg (extrêmes : 7,5-39,7 l/kg) caractéristique d'une large distribution tissulaire.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %). La vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %).
La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires est importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/sérum, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire qui est supérieur à 300. La vinorelbine n'a pas été détectée au niveau du système nerveux central.
Biotransformation
Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l'isoforme CYP3A4 des cytochromes P450 à l'exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine qui semble être formée par les carboxylestérases. La 4-O-déacétyl-vinorelbine est le seul métabolite actif et le principal métabolite détecté dans le sang. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison, ni sulfoconjugaison.
Elimination
La demi-vie moyenne d'élimination de la vinorelbine est d'environ 40 heures. La clairance totale est élevée : 0,72 l.h-1.kg-1 (extrêmes : 0,32-1,26 l. h-1.kg-1) et proche du débit sanguin hépatique. L'élimination rénale est faible (< 20% de la dose administrée) et se fait essentiellement sous forme inchangée. L'excrétion biliaire est la voie d'élimination prédominante, sous forme de vinorelbine inchangée qui est le composé majoritaire retrouvé et de ses métabolites.
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Bien que l'impact des dysfonctions rénales sur l'élimination de la vinorelbine n'ait pas été évalué, il n'y a pas lieu de réduire la posologie chez les patients insuffisants rénaux car l'élimination rénale de vinorelbine est faible.
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine a tout d'abord été étudié chez des patients atteints de métastases hépatiques consécutives à un cancer du sein. L'étude concluait qu'une modification de la clairance était observée uniquement lorsque le taux d'envahissement hépatique était supérieur à 75 %. Par ailleurs, une étude de phase I a été menée chez des patients à fonction hépatique altérée : 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie ≤ 2 fois la LSN et taux de transaminases ≤ 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 25 mg/m2 et 8 patients en insuffisance sévère (bilirubinémie > 2 fois la LSN et/ou taux de transaminases > 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 20 mg/m2. La clairance totale chez ces patients était similaire à celle des patients à fonction hépatique normale et démontrait que la pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas modifiée en cas d'insuffisance hépatique quel qu'en soit le degré. Cependant, par mesure de précaution, il est recommandé de réduire la posologie à 20mg/m² et de surveiller étroitement les paramètres hématologiques chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.
Personnes âgées
Une étude effectuée avec Navelbine chez des personnes âgées (≥ 70 ans) souffrant d'un cancer du poumon non à petites cellules a démontré que les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine n'étaient pas modifiés avec l'âge. Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, il est nécessaire d'être prudent lors de l'augmentation des doses de Navelbine .
Corrélation pharmacodynamie/pharmacocinétique
Une forte corrélation a été établie entre l'exposition sanguine à la vinorelbine et la leucopénie ainsi que la neutropénie.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Navelbine en fonction de la voie d'administration
Après injection intraveineuse en bolus ou en perfusion, les concentrations sanguines de la vinorelbine décroissent de façon tri-exponentielle avec une phase terminale d'élimination lente.
Les paramètres pharmacocinétiques moyen de la vinorelbine sont évalués dans le sang total. La demi-vie d'élimination est d'environ 38 h. La clairance totale est élevée: 0.72 l/h/kg (extrêmes: 0.32-1.26 l/h/kg) et proche du débit sanguin hépatique. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est grand: 21.2 l/kg (extrêmes: 7.5-39.7 l/kg) caractérisant une large distribution tissulaire. En particulier, la pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires semble importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/plasma, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire, qui est supérieur à 300. La vinorelbine n'a pas été détectée au niveau du système nerveux central.
L'exposition sanguine augmente proportionnellement à la dose. La linéarité de la pharmacocinétique de la vinorelbine a été démontrée jusqu'au niveau de dose 45 mg/m2.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %). La vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %).
La vinorelbine est métabolisée essentiellement par l'isoforme CYP3A4 des cytochromes P450. Tous les métabolites ont été identifiés et aucun n'est actif, à l'exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine, qui est le principal métabolite détecté dans le sang.
Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison ni sulfoconjugaison.
L'excrétion biliaire est la voie d'élimination prédominante, sous forme de vinorelbine et de métabolites. La vinorelbine inchangée est le composé majoritaire.
L'élimination rénale est faible (< 20% de la dose) et se fait essentiellement sous forme inchangée.
Bien que l'impact des dysfonctions rénales sur l'élimination de la vinorelbine n'ait pas été évalué, il n'y a pas lieu de réduire la posologie chez les patients insuffisants rénaux car l'élimination rénale de vinorelbine est faible.
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine a tout d'abord été étudié chez des patients atteints de métastases hépatiques consécutives à un cancer du sein. L'étude concluait qu'une modification de la clairance était observée uniquement lorsque le taux d'envahissement hépatique était supérieur à 75%. Par ailleurs, une étude de phase I a été menée chez des patients à fonction hépatique altérée: 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie ≤ 2 fois la LSN et taux de transaminases ≤ 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 25 mg/m2 et 8 patients en insuffisance sévère (bilirubinémie > 2 fois la LSN et/ou taux de transaminases > 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 20 mg/m2. La clairance totale chez ces patients était similaire à celle de patients à fonction hépatique normale et démontrait que la pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas modifiée en cas d'insuffisance hépatique, quel qu'en soit le degré. Une forte corrélation a été établie entre l'exposition sanguine à la vinorelbine et la leucopénie ainsi que la neutropénie.
Après administration orale, NAVELBINE est rapidement absorbée et le Tmax est atteint en 1,5 à 3 h, avec une concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 130 ng/ml après administration à la dose de 80 mg/m2.
La biodisponibilité absolue est d'environ 40 % et l'ingestion simultanée d'aliments ne modifie pas l'exposition à la vinorelbine.
La vinorelbine orale administrée aux doses de 60 et de 80 mg/m2 se traduit par une exposition sanguine comparable à celle procurée respectivement par des doses de 25 et de 30 mg/m2 de la forme intraveineuse.
La variabilité interindividuelle de l'exposition est équivalente après administration par voie IV et par voie orale.
L'exposition sanguine augmente de manière proportionnelle à la dose.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %), en revanche, la vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %).
La vinorelbine est largement distribuée dans l'organisme et le volume de distribution à l'état d'équilibre est important, puisqu'il est compris entre 11 et 21 l.kg-1 après administration IV, ce qui témoigne d'une captation tissulaire importante.
La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires semble importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/plasma, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire, qui est supérieur à 300.
La demi-vie d'élimination de la vinorelbine est comprise entre 35 et 40 h.
Navelbine orale est principalement excrétée par voie biliaire et faiblement éliminée dans les urines.
La vinorelbine inchangée est le principal composé retrouvé aussi bien dans les urines que dans les fèces. La 4-O-désacétyl-vinorelbine est un métabolite actif détecté dans le sang et éliminé dans la bile.
Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison ni sulfoconjugaison.
Il sollicite essentiellement l'isoforme CYP3A4 des cytochromes P450. Une forte corrélation a été établie entre l'exposition sanguine à la vinorelbine et la baisse des leucocytes et des neutrophiles.
Effets indésirables
L'incidence globale des effets indésirables a été déterminée à partir d'études cliniques au cours desquelles 316 patients (132 patients atteints de CPNPC et 184 patientes atteintes de cancer du sein) ont reçu le protocole recommandé de Navelbine capsule molle (trois premières administrations à la dose de 60 mg/m²/semaine, suivies d'administrations à la dose de 80 mg/m²/semaine).
Les effets indésirables reportés ont été listés ci-dessous, par système classe-organe et par fréquence. Les effets indésirables additionnels issus de l'expérience post-AMM ont été ajoutés avec la fréquence indéterminée, en accord avec la classification MedDRA
Les réactions sont définies comme suit en utilisant les grades de sévérité NCI CTC.
Très fréquent
≥1/10
Fréquent
≥1/100, <1/10
Peu fréquent
≥1/1,000, <1/100
Rare
≥1/10,000, <1/1,000
Très rare
<1/10,000
Indéterminé
Cas rapportés post-AMM
Les effets indésirables sont décrits selon la classification O.M.S. (grade1=G1 ; grade 2=G2 ; grade 3=G3 ; grade 4=G4 ; grade 1-4=G1-4 ; grade 1-2=G1-2, grade 3-4=G3-4)
Effets indésirables rapportés avec Navelbine capsule molle
Expérience pré-AMM :
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont l'aplasie médullaire avec neutropénie, anémie et thrombopénie, ainsi que la toxicité gastro-intestinale avec nausées, vomissements, diarrhée, stomatites et constipation. Fatigue et fièvre sont aussi reportées de façon fréquente.
Expérience post-AMM :
Navelbine Capsule Molle est utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques comme le Cisplatine ou la Capecitabine.
Les systèmes classe-organe les plus impactés lors de l'expérience post-AMM sont les « Affections hématologiques et du système lymphatique», les « Affections gastro-intestinales », et les « Troubles généraux et anomalies au site d'administration ». Ces informations sont cohérentes avec l'expérience pré-AMM
Infections et infestations
Très fréquent : Infections bactérienne, virale ou fongiques, sans neutropénie, touchant différents systèmes (respiratoire, gastro-intestinal, urinaire ...) G1-4: 12.7%; G3-4: 4.4%.
Fréquent : Infections bactérienne, virale ou fongiques résultantes d'une dépression médullaire ou d'une affection immunologique (infections associée à une neutropénie) et souvent réversibles avec un traitement approprié.
Infections associée à une neutropénie G3-4: 3.5%.
Indéterminé : Neutropénie septique.
Septicémie compliquée et parfois fatale.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : Dépressions médullaires entraînant surtout des neutropénies G1-4 : 71,5 % ; G3 : 21,8 % ; G4: 25,9 % ; réversibles et représentant la toxicité dose limitante.
Leucopénie G1-4: 70.6 %; G3: 24.7 %; G4: 6 %.
Anémie G1-4: 67.4 %; G3-4: 3.8 %.
Thrombopénie G1-2: 10.8 %.
Fréquent : Neutropénie de G4 associée avec une fièvre supérieure à 38°C, incluant les neutropénies fébriles 2.8%.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Indéterminé : Hyponatrémie sévère.
Troubles psychiatriques
Fréquent : Insomnie G1-2: 2.8%.
Affections du système nerveux central
Très fréquent Troubles neuro-sensitifs (G1-2: 11.1 %) généralement limités à l'abolition des réflexes ostéotendineux et rarement d'intensité sévère.
Vomissements G1-4 : 54,7 % ; G3-4 : 6,3 % ; la survenue de nausées et de vomissements peut être diminuée par un traitement d'appoint (sétrons per os).
Diarrhées G1-4 : 49,7 % ; G3-4 : 5,7 %.
Anorexies G1-4 : 38,6 % ; G3-4 : 4,1 %.
Stomatites G1-4 : 10,4 % ; G3-4 : 0,9 %.
Douleurs abdominales G1-4 : 14.2%.
Constipations G1-4 : 19% ; G3-4: 0.9%. La prescription de laxatifs peut être appropriée chez les patients ayant des antécédents de constipation et/ou sous traitement concomitant par morphine ou morphino-mimétiques.
Peu fréquent : Iléus paralytiques G3-4 (0,9 %) [Exceptionnellement fatal]. Le traitement peut être recommencé dès retour à la normale de la motricité intestinale.
Indéterminé : Saignement gastro-intestinal.
Affections hépatobiliaires
Fréquent : Affections hépatiques : G1-2 : 1,3 %.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : Une alopécie G1-2 (29,4 %), généralement légère peut apparaître.
Fréquent : Réactions cutanées G1-2 : 5,7 %.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : Arthralgies, notamment des douleurs de la mâchoire.
Myalgies (G1-4 : 7 % ; G3-4 : 0,3 %).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : Dysuries G1-2 : 1,6 %.
Autres troubles génito-urinaires G1-2 : 1,9 %.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents : Douleurs, notamment au site tumoral : G1-4 : 3,8 % ; G3- 4 : 0,6 %.
Frissons : G1-2 : 3,8 %.
Investigations
Très fréquent : Pertes de poids G1-4 : 25 % ; G3-4 : 0,3 %.
Fréquent : Prises de poids G1-2 : 1,3 %.
Effets indésirables observés avec Navelbine, concentré pour injection
Des effets indésirables ont été observés avec Navelbine, concentré pour injection lors de l'utilisation pré et post-AMM, alors qu'ils n'ont pas été reportés pour Navelbine capsule molle.
Afin de fournir l'information la plus complète, et d'assurer une meilleure sécurité à l'utilisation de Navelbine capsule molle, ces effets sont présentés ci-dessous.
Infections et Infestations
Peu Fréquent : Septicémie (très rarement fatale).
Affections du système immunitaire
Indéterminé : Réactions allergiques systémiques telles que des anaphylaxies, des chocs anaphylactiques, ou des réactions de type anaphylactoïde.
Affections endocriniennes
Indéterminé : Syndrome de sécrétion inappropriée de l'Hormone Antidiurétique (SIADH).
Affection vasculaires
Peu fréquent : Bouffées vasomotrices et refroidissement des extrémités.
Rare : Hypotensions sévères et collapsus.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : Comme avec les autres vinca-alcaloïdes, l'administration de Navelbine a été associée un bronchospasme.
Rare : Pneumopathie interstitielle et parfois fatale.
Affections gastro-intestinales
Rare : Pancréatite.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué en cas de:
hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d'autres vinca-alcaloïdes,
pathologie digestive affectant l'absorption de manière importante,
antécédent de résection chirurgicale étendue de l'estomac ou de l'intestin grêle,
insuffisance hépatique sévère indépendante du processus tumoral,
femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace ,
au cours de la grossesse,
allaitement,
taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm3 ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines),
en association avec le vaccin contre la fièvre jaune
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et l'itraconazole.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les données sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte sont insuffisantes. Dans des études de reproduction conduites chez l'animal, la vinorelbine a été embryotoxique ainsi que tératogène . Sur la base des résultats de ces études chez l'animal et de l'action pharmacologique du médicament, il y a un risque potentiel d'anomalies embryonnaires et ftales.
Durant la grossesse, Navelbine ne doit pas être utilisé, à moins que le bénéfice individuel attendu dépasse manifestement les risques potentiels. Si la grossesse survient durant le traitement, la patiente doit être informée des risques encourus par l'enfant à naître et soigneusement suivie. La possibilité d'un conseil génétique doit aussi être envisagée.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement et jusqu'à 3 mois après le traitement.
Allaitement
L'excrétion de Navelbine dans le lait maternel n'est pas connue. L'excrétion de Navelbine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. Un risque durant l'allaitement ne peut être exclu. Par conséquent, l'allaitement doit être arrêté avant de débuter un traitement avec Navelbine .
Fertilité
Les hommes traités avec Navelbine doivent être avertis de ne pas concevoir d'enfant durant le traitement, et a minima jusqu'à 3 mois après le traitement.
Avant tout traitement, il est conseillé d'envisager de conserver le sperme à cause du risque d'infertilité irréversible suite au traitement avec la vinorelbine
Surdosage
Expérience humaine
Aucun cas de surdosage en NAVELBINE capsule molle n'a été rapporté; toutefois, le surdosage en NAVELBINE capsule molle pourrait se traduire par une aplasie médullaire parfois associée à des complications infectieuses avec de la fièvre ou à un iléus paralytique.
Conduite à tenir en cas de surdosage chez l'homme
Les mesures générales de soutien associées à une transfusion sanguine, l'administration de facteurs de croissance ou d'antibiotiques à large spectre doivent être instaurées à la libre appréciation du médecin. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage en NAVELBINE capsule molle.
Interactions avec d'autres médicaments
INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES
Associations contre-indiquées
+ Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
+ Vaccins vivants atténués (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir associations contre-indiquées) :
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) :
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne, ou la fosphénytoïne.
Association faisant l'objet d'une précaution d'emploi
+ Antivitamines K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.
Risque de majoration de la toxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par la clarithromycine, l'érythromycine ou la télithromycine. Surveillance clinique et biologique étroite. Eventuellement, utiliser un autre antibiotique.
+Cobicistat
Majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par le cobicistat. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de l'antimitotique.
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
INTERACTIONS SPECIFIQUES AUX VINCA-ALCALOÏDES
Association déconseillée
+ Itraconazole, posaconazole, kétoconazole :
Majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l'itraconazole, le kétoconazole ou le posaconazole.
Association faisant l'objet d'une précaution d'emploi
+ Inhibiteurs de protéases
Majoration de la toxicité de l'antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur de protéase. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de l'antimitotique.
Association à prendre en compte
+ Mitomycine C :
Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes .
+ Les vinca-alcaloïdes étant reconnus comme des substrats de la glyco-protéine P, et en l'absence d'études spécifiques, des précautions doivent être exercées lors de l'association de la Navelbine avec des modulateurs forts du transport membranaire.
INTERACTIONS SPECIFIQUES A LA VINORELBINE
Etant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolisme de la vinorelbine, l'association avec de puissants inhibiteurs de cette isoenzyme peut augmenter la concentration sanguine de la vinorelbine, et l'association avec de puissants inducteurs de cette isoenzyme peut diminuer la concentration sanguine de la vinorelbine .
L'association de Navelbine avec d'autres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d'aggraver les effets indésirables myélosuppressifs.
Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique mutuelle lors de l'association de la Navelbine avec le cisplatine lors de plusieurs cycles de traitement. Cependant, l'incidence des granulocytopénies a été supérieure lors de l'association de la Navelbine avec le cisplatine que lors de l'utilisation de la Navelbine en monothérapie.
Lors d'une étude clinique de phase I associant la vinorelbine sous forme intraveineuse et le lapatinib, une augmentation de l'incidence des neutropénies de grade 3/4 a été suggérée. Dans cette étude, la dose recommandée de vinorelbine intraveineuse était de 22.5 mg/m2 jour 1 et 8 toutes les 3 semaines en association avec 1000 mg de Lapatinib administré quotidiennement. Ce type d'association doit donc être administré avec prudence.
Mises en garde et précautions
Mises en garde spéciales
NAVELBINE capsule molle doit être prescrite seulement par un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie.
Si le patient mâche ou suce la capsule par erreur, lui faire bien se rincer la bouche avec de l'eau ou, de préférence, du sérum physiologique.
Si la capsule se trouve fendue ou endommagée, son contenu liquide, qui a des propriétés irritantes, pourrait avoir des effets néfastes en cas de contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux. Les capsules endommagées ne doivent pas être avalées et elles doivent être rapportées au pharmacien ou au médecin afin d'être détruites de manière appropriée. En cas de contact, faire immédiatement un lavage soigneux avec de l'eau ou, de préférence, du sérum physiologique. En cas de vomissements dans les quelques heures qui suivent la prise du médicament, ne jamais répéter l'administration de cette dose. Un traitement prophylactique tel que le métoclopramide ou les sétrons par voie orale peut réduire la fréquence de survenue des vomissements.
La dose administrée doit être déterminée en fonction du bilan hématologique: Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 75 000/mm3, il faut retarder le traitement jusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le malade, .
En ce qui concerne les administrations à la dose de 80 mg/m2, si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm3 ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm3, il faut non seulement retarder l'administration mais également réduire la dose à 60 mg/m2 par semaine. Il est possible d'augmenter à nouveau la dose de 60 à 80 mg/m2 par semaine, .
En cas de signes ou symptômes évocateurs d'une infection, il faut procéder sans tarder à des examens.
En raison de la présence de sorbitol, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose.
Précautions particulières d'emploi
La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux avant chaque administration (détermination du taux d'hémoglobine, du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes).
Des précautions particulières sont recommandées chez les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique .
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale, aucune étude prospective n'est disponible permettant d'établir des recommandations pour la réduction de la dose de NAVELBINE capsule molle.
Etant donné que la vinorelbine n'est éliminée qu'en faible partie par voie rénale, une réduction de la dose de NAVELBINE capsule molle ne se justifie pas sur le plan pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Femmes en âge de procréer ou enceinte: Il importe de vérifier par un test de grossesse, l'absence de grossesse avant l'administration de vinorelbine .
NAVELBINE capsule molle ne doit pas être administrée en même temps qu'une radiothérapie dont les champs incluent le foie.
Navelbine solution,capsule.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
Sommaire du Résumé des caractéristiques du médicament
L'accès aux informations contenues dans ce Site est ouvert à tous les professionnels de santé.
Les informations données sur le site le sont à titre purement informatif.
Toutefois l'utilisateur exploite les données du site Medzai.net sous sa seule responsabilité : ces informations ne sauraient être utilisées sans vérification préalable par le l’internaute et Medzai.net ne pourra être tenue pour responsable des conséquences directes ou indirectes pouvant résulter de l'utilisation, la consultation et l'interprétation des informations fournies.
Français
Русский
