Niaspan - Résumé des caractéristiques du médicament

L'acide nicotinique est absorbé rapidement et en grande partie après administration orale (au moins 60 à 76 % de la dose).

Les concentrations maximales à l'état d'équilibre sont de 0,6, 4,9 et 15,5 mcg/ml après l'administration de doses quotidiennes uniques de 1 000, 1 500 et 2 000 mg de NIASPAN LP (deux comprimés de 500 mg, deux comprimés de 750 mg et deux comprimés de 1 000 mg respectivement).

Les études de biodisponibilité à dose unique ont démontré que les comprimés de différentes doses de NIASPAN LP ne sont pas interchangeables.

Les études d'acide nicotinique radiomarqué chez la souris montrent que l'acide nicotinique et ses métabolites se concentrent dans le foie, le rein et le tissu adipeux.

Le profil pharmacocinétique de l'acide nicotinique est complexe, en raison d'un effet de premier passage rapide important, spécifique à l'espèce et à la dose. Chez l'homme, une première voie métabolique (voie 1) est une étape de conjugaison simple avec la glycine, aboutissant à la formation d'acide nicotinurique (NUA). Le NUA est ensuite excrété dans l'urine, bien qu' il puisse y avoir un métabolisme réversible limité vers l'acide nicotinique. Des preuves indiquent que le métabolisme de l'acide nicotinique suivant cette voie est responsable des bouffées vasomotrices. L'autre voie métabolique (voie 2) entraîne la formation de NAD (nicotinamide adénine dinucléotide). Une prédominance de cette voie métabolique peut entraîner une hépatotoxicité. On ne sait pas si le nicotinamide est formé comme précurseur ou après la synthèse du NAD. Le nicotinamide est ensuite métabolisé en N-méthylnicotinamide (MNA) et en nicotinamide N-oxyde (NNO). Le MNA est ensuite métabolisé en deux autres composés, le N-méthyl-2-pyridone-5-carboxamide (2PY) et le N-méthyl-4-pyridone-5-carboxamide (4PY). Chez l'homme, la formation de 2PY semble prédominer sur la formation de 4PY. Aux doses thérapeutiques d'une hyperlipidémie, ces voies métaboliques sont saturables, expliquant la relation non linéaire entre la dose d'acide nicotinique et les concentrations plasmatiques après administration de doses multiples de NIASPAN LP.

Le nicotinamide n'a pas d'activité hypolipémiante; l'activité des autres métabolites n'est pas connue.

L'acide nicotinique et ses métabolites sont rapidement éliminés dans les urines. Après administration de doses uniques et multiples, environ 60 à 76 % de la dose administrée sous forme de NIASPAN LP a été retrouvée dans les urines sous forme d'acide nicotinique et de ses métabolites; jusqu'à 12 % de cette dose a été retrouvée sous forme d'acide nicotinique inchangé après administration de doses multiples. Le rapport des métabolites retrouvés dans les urines dépendait de la dose administrée.

Les concentrations plasmatiques d'acide nicotinique et de ses métabolites à l'état d'équilibre après administration de NIASPAN LP sont généralement plus élevées chez la femme que chez l'homme, l'ampleur de cette différence variant en fonction de la dose et du métabolite. La présence de l'acide nicotinique et de ses métabolites dans les urines est cependant similaire chez l'homme et la femme, indiquant une même absorption pour les deux sexes. Les différences observées entre les sexes pour des concentrations plasmatiques d'acide nicotinique et de ses métabolites peuvent être dues à des vitesses de métabolisation différentes ou à des volumes de distribution différents.

Les événements indésirables les plus fréquemment observés avec NIASPAN LP (rapportés par 88 % des patients) au cours des essais cliniques versus placebo étaient des épisodes de bouffées vasomotrices (chaleur, érythème, démangeaisons et/ou fourmillements). Au cours de ces études, moins de 6 % des patients sous NIASPAN LP ont interrompu le traitement en raison de ces bouffées vasomotrices.

Le nombre d'épisodes de bouffées de chaleur rapportés par les patients sous NIASPAN LP est inférieur à celui des patients traités par de l'acide nicotinique à libération immédiate, même si le nombre de patients présentant des bouffées de chaleur est identique.

Après quatre semaines de traitement d'entretien par NIASPAN LP à la dose de 1 500 mg par jour, la fréquence des bouffées vasomotrices, pendant cette période, a été de 1,88 événements par patient en moyenne.

Les bouffées vasomotrices apparaissent généralement en début du traitement et lors de la phase de titration. Ces réactions semblent être induites par la libération de la prostaglandine D2 et la fréquence de cet événement indésirable diminue en général en quelques semaines.

Des notifications spontanées suggèrent que dans de rares cas ces bouffées vasomotrices pourraient être plus sévères et accompagnées de vertiges, de tachycardie, de palpitations, de dyspnée, de sueurs, de frissons et/ou d'œdèmes, pouvant dans de rares cas entraîner une syncope. Un traitement médical devrait être administré en conséquence.

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées très rarement. Elles peuvent être caractérisées par des symptômes tels que exanthème généralisé, bouffée vasomotrice, urticaire, éruption vésiculeuse et bulleuse, angio-œdème, spasme laryngé, dyspnée, hypotension et collapsus circulatoire. Un traitement médical devrait être administré en conséquence.

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours d'essais cliniques ou lors de traitement en routine, chez les patients recevant les doses d'entretien quotidiennes recommandées de NIASPAN LP (1 000, 1 500 et 2 000 mg). Ils sont présentés par classe d'organe et par fréquence (très fréquents >1/10; fréquents >1/100, <1/10; peu fréquents >1/1 000, <1/100; rares >1/10 000, < 1/1 000; très rares <1/10 000, cas isolés inclus).

En général, l'incidence des effets indésirables était plus élevée chez la femme que chez l'homme (Voir tableau ci-dessous).

NIASPAN LP ne doit pas être remplacé par d'autres médicaments à base d'acide nicotinique. Lors du passage d'autres médicaments à base d'acide nicotinique à NIASPAN LP, le traitement par NIASPAN LP doit être débuté en respectant le schéma d'augmentation posologique .

Les médicaments à base d'acide nicotinique peuvent entraîner une anomalie du bilan biologique hépatique. Des cas d'hépatotoxicité grave, incluant des cas de nécrose hépatique fulminante, ont été rapportés chez des patients ayant pris des médicaments à base d'acide nicotinique de formulations à libération modifiée différentes de NIASPAN LP au lieu d'acide nicotinique à libération immédiate. La pharmacocinétique de NIASPAN LP étant différente de celle d'autres médicaments à base d'acide nicotinique, ne pas remplacer NIASPAN LP par d'autres médicaments.

Les mises en garde spéciales et les précautions d'emploi de chaque inhibiteur de l'HMG-CoA réductase doivent être aussi consultées.

Il convient d'utiliser NIASPAN LP avec précaution chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou présentant un antécédent d'atteinte hépatique.

Une augmentation des transaminases hépatiques associée au traitement par NIASPAN LP a été observée. Elle est cependant réversible à l'arrêt du traitement.

Il convient de pratiquer régulièrement des bilans biologiques hépatiques, incluant le dosage des transaminases (ASAT et ALAT), pour tous les patients suivant un traitement par NIASPAN LP et avant ce traitement en cas d'antécédents et/ou de troubles hépatiques (par exemple ictère, nausée, fièvre et/ou malaise). En cas d'élévation des transaminases, en particulier si elles atteignent trois fois la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement doit être interrompu.

Des cas isolés de rhabdomyolyse chez des patients traités par l'association de NIASPAN LP avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ont été spontanément notifiés. Tout médecin envisageant d'associer des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et NIASPAN LP doit évaluer les bénéfices et les risques potentiels d'un tel traitement et surveiller attentivement les patients concernés afin de détecter tout symptôme de rhabdomyolyse: douleurs musculaires, sensibilité ou faiblesse musculaire, en particulier pendant les premiers mois de traitement et pendant les périodes d'augmentation posologique de chaque médicament. Il convient de pratiquer des dosages sériques périodiques de la créatine phosphokinase (CPK) et du potassium.

Si ce traitement est prescrit en association, un dosage des CPK doit être effectué avant le démarrage du traitement chez des patients à risque de rhabdomyolyse:

Il convient d'envisager la possibilité de lésions musculaires chez tout patient présentant des myalgies diffuses, des douleurs musculaires et/ou une augmentation nette des concentrations de CPK musculaire (plus de 5 fois la LSN). Dans ce cas, le traitement doit être interrompu.

Consulter les informations sur la prescription des inhibiteurs de l'HMG CoA réductase (statines).

Les patients diabétiques ou potentiellement diabétiques doivent être étroitement surveillés, une augmentation de l'intolérance au glucose dose-dépendante pouvant survenir. Une modification du régime alimentaire et/ou du traitement par antidiabétiques oraux et/ou insuline peut s'avérer nécessaire.

Chez des patients atteints d'angor instable ou lors de la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, il convient d'être prudent lors de l'administration de NIASPAN LP, en particulier si ces patients reçoivent également des produits vaso-actifs comme les dérivés nitrés, des inhibiteurs calciques ou des adrénolytiques.

Des augmentations des concentrations en acide urique ont été observées sous NIASPAN LP. De ce fait, il est recommandé de surveiller les patients présentant des facteurs de risque de goutte.

NIASPAN LP peut modifier la numération plaquettaire et le temps de prothrombine . Les patients devant être opérés doivent être étroitement surveillés.

Il convient d'être prudent lors de l'administration concomitante de NIASPAN LP avec des anticoagulants; chez les patients sous anticoagulants, le temps de prothrombine et la numération plaquettaire doivent être surveillés.

Des cas de diminutions transitoires de la phosphorémie ont été observés chez les patients traités par NIASPAN LP. Chez les patients à risque, une surveillance de la phosphorémie est recommandée.

Les patients présentant un antécédent d'ictère, d'atteinte hépato-biliaire ou d'ulcère gastro-duodénal doivent être surveillés pendant le traitement par NIASPAN LP.