LIEES AU CLORAZEPATE DIPOTASSIQUE:
Absorption
Une grande partie (80%) du clorazépate est rapidement décarboxylée dans l'estomac pour donner du desméthyldiazépam, dont la concentration plasmatique maximale est atteinte en 1 heure environ.
Distribution
Le volume de distribution du desméthyldiazépam est de l'ordre de 1 l/kg.
La liaison aux protéines est importante, supérieure à 97%.
Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe de produits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développement d'une tolérance.
Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le placenta et le lait maternel.
Métabolisme et élimination
Le métabolite principal du clorazépate est le desméthyldiazépam, également actif, dont la demi-vie est plus importante que celle de la molécule-mère (entre 30 et 150 heures).
L'hydroxylation de cette molécule donne naissance à un autre métabolite actif, l'oxazépam. L'inactivation se fait par glucuroconjugaison, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.
Populations à risque
Sujet âgé: Le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses.
Insuffisant hépatique: On note une augmentation de la demi-vie, avec baisse de la clairance plasmatique totale.
LIEES A L'ACEPROMAZINE ET A L'ACEPROMETAZINE:
La résorption est rapide et le volume de distribution important.
Le métabolisme est également important.
L'élimination se fait principalement par le rein, notamment sous forme de métabolites sulfo- et glucuroconjugués.
Interactions avec d'autres médicaments
INTERACTIONS COMMUNES AU CLORAZEPATE DIPOTASSIQUE, A L'ACEPROMAZINE ET A L'ACEPROMETAZINE
Associations déconseillées
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des neuroleptiques et des benzodiazépines et apparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Associations à prendre en compte
+ Autres dépresseurs du système nerveux central: dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution autres que buprénorphine); autres neuroleptiques; barbituriques; anxiolytiques; autres hypnotiques; antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtotapine, trimipramine); antihistaminiques H1 sédatifs; antihypertenseurs centraux; baclofène; thalidomide, pizotifène.
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
De plus, pour les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), barbituriques: risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
INTERACTIONS COMMUNES A L'ACEPROMAZINE ET A L'ACEPROMETAZINE
Associations à prendre en compte
+ Atropine et autres substances atropiniques (antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistamiques H1, antiparkinsoniens anticholinergiques, antispasmodiques atropiniques, disopyramide)
Addition des effets indésirables atropiniques des neuroleptiques, à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche.
INTERACTIONS LIEES A L'ACEPROMAZINE
Associations contre-indiquées
+ Dopaminergique, en dehors du patient parkinsonien (sauf lévodopa): amantadine, apomorphine, bromocriptine, caberlogine, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, quinagolide, ropinirol
Antagonisme réciproque du dopaminergique et du neuroleptique.
En cas de syndrome extrapyramidal induit par le neuroleptique, ne pas traiter par un dopaminergique mais utiliser un anticholinergique.
Associations déconseillées
+ Dopaminergique, chez le patient parkinsonien (sauf lévodopa): amantadine, apomorphine, bromocriptine, caberlogine, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, quinagolide, ropinirol
Antagonisme réciproque du dopaminergique et du neuroleptique.
Chez le patient parkinsonien, le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptique, diminuer progressivement la posologie du dopaminergique jusqu'à l'arrêt (l'arrêt brutal du dopaminergique expose à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »).
+ Lévodopa
Antagonisme réciproque de la lévodopa et du neuroleptique.
Chez le parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Sels, oxydes et hydroxydes de magnésium, aluminium et calcium (topiques gastro-intestinaux)
Diminution de l'absorption digestive des neuroleptiques phénothiaziniques.
Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance des neuroleptiques phénothiaziniques (plus de 2 heures, si possible).
Associations à prendre en compte
+ Antihypertenseurs (tous):
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif avec les neuroleptiques).
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol)
Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).
INTERACTION LIEE AU CLORAZEPATE DIPOTASSIQUE
Les hypnotiques actuellement présents sont soit des benzodiazépines et apparentés (zopiclone, zolpidem), soit des antihistaminiques, soit le butobarbital. Outre une majoration de la sédation lorsqu'ils sont présents avec l'alcool ou d'autres dépresseurs du SNC, il faut prendre en compte également, pour les benzodiazépines et le butobarbital, la possibilité de majoration de l'effet dépresseur respiratoire lorsqu'ils sont associés avec des morphinomimétiques, d'autres benzodiazépines, ou le phénobarbital, et cela notamment chez le sujet âgé.
Associations à prendre en compte
+ Buprénorphine
Risque majoré de dépression respiratoire en cas d'association avec les benzodiazépines, pouvant être fatale.
Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.
Mises en garde spéciales
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
En raison de la présence d'huile de ricin, ce médicament peut provoquer des troubles gastriques et/ou une diarrhée.
LIEES AU CLORAZEPATE DIPOTASSIQUE:
TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE:
L'effet sédatif ou hypnotique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.
DEPENDANCE:
Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique.
Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance:
durée du traitement,
dose,
antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.
Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.
Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène de sevrage.
Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale: insomnie, céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité.
D'autres symptômes sont plus rares: agitation voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.
Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.
L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance.
Des cas d'abus ont également été rapportés.
PHENOMENE DE REBOND
Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbation de l'insomnie qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés.
AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES
Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise.
Pour diminuer ces risques, il est conseillé de prendre le médicament immédiatement avant le coucher
TROUBLES DU COMPORTEMENT
Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire:
Peuvent être observés:
aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,
idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique,
désinhibition avec impulsivité,
euphorie, irritabilité,
amnésie antérograde,
suggestibilité.
Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de:
comportement inhabituel pour le patient,
comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient,
conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.
Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.
RISQUE D'ACCUMULATION
Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies
Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.
Une adaptation posologique peut être nécessaire
SUJET AGE
Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.
LIEES A L'ACEPROMAZINE ET A L'ACEPROMETAZINE:
AGRANULOCYTOSE
Tout patient doit être informé que l'apparition d'une fièvre, d'une angine ou d'une autre infection impose d'avertir tout de suite son médecin traitant et de contrôler immédiatement l'hémogramme. En cas de modification franche de ce dernier (hyperleucocytose, granulopénie), l'administration du neuroleptique sera interrompue.
SYNDROME MALIN
En cas d'hyperthermie inexpliquée, il est impératif de suspendre le traitement, car ce signe peut être l'un des éléments du syndrome malin décrit avec les neuroleptiques (pâleur, hyperthermie, troubles végétatifs).
Les signes de dysfonctionnement végétatif, tels que sudation et instabilité artérielle, peuvent précéder l'apparition de l'hyperthermie et constituer, par conséquent, des signes d'appel précoces.
Bien que cet effet des neuroleptiques puisse avoir une origine idiosyncrasique, certains facteurs de risque semblent y prédisposer, tels que la déshydratation ou des atteintes organiques cérébrales.
Précautions d'emploi
LIEES AU CLORAZEPATE DIPOTASSIQUE:
La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolisme ou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non
Une insomnie peut révéler un trouble physique ou psychiatrique sous-jacent. La persistance ou l'aggravation de l'insomnie après une période courte de traitement rend nécessaire une réévaluation du diagnostic clinique.
DUREE DE TRAITEMENT
Elle doit être clairement énoncée au patient, en fonction du type de l'insomnie .
CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR
Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.
MODALITES D'ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT
Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.
Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'insomnie qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.
Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.
SUJET AGE, INSUFFISANT RENAL ET INSUFFISANT HEPATIQUE
Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple
INSUFFISANT RESPIRATOIRE
Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).
LIEES A L'ACEPROMAZINE ET A L'ACEPROMETAZINE:
La surveillance (clinique et éventuellement électrique) doit être renforcée chez les épileptiques en raison de la possibilité d'abaissement du seuil épileptogène.
L'acépromazine et l'acéprométazine doivent être utilisées avec prudence:
chez le sujet âgé:
en raison d'une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, à la sédation et aux effets extrapyramidaux,
en cas de constipation chronique (risque d'iléus paralytique),
en cas d'hypertrophie prostatique;
chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, en raison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classe de produits;
dans les insuffisances hépatiques et/ou rénale sévères, en raison du risque d'accumulation.
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