Après administration d'une dose unique la biodisponibilité de chacun des composants de l'association est comparable à celle de ses composants administrés en association libre aux mêmes doses.
CHLOROQUINE
Absorption
Rapide avec un pic initial entre 1 et 6 heures.
Distribution
La chloroquine est largement distribuée dans l'organisme, en particulier dans les hématies.
Demi-vie
Demi-vie d'élimination prolongée de 10 à 60 jours.
Il y a donc accumulation progressive de la substance active jusqu'à la concentration d'équilibre, qui n'est atteinte qu'en plusieurs semaines.
Liaison protéique
Fixation (50 %) aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Il existe un métabolite actif, la déséthylchloroquine, dont la concentration sanguine est égale à 30 % de celle de la chloroquine.
Elimination
Elle est principalement urinaire puisque 50 à 60 % de la dose administrée sont excrétés dans l'urine dont environ 70 % sous forme inchangée, 25 % sous forme de déséthylchloroquine et 5 % sous forme d'autres métabolites.
Cette élimination urinaire est très lente.
PROGUANIL
Absorption
Rapide avec un pic à 3-4 heures. Le pic du métabolite actif (cycloguanil) est atteint un peu plus tard (5 heures).
Demi vie:
Pour le proguanil elle est de 14 ± 2,6 heures. Pour le cycloguanil de l'ordre de 19 heures. L'accumulation en prises répétées est donc limitée, l'équilibre s'établissant en 3 jours environ.
Métabolisme
La transformation du proguanil en cycloguanil est liée à l'activité du cytochrome P4502C19.
Il existe une variabilité génétique avec des "métaboliseurs lents" (réduction de la transformation de proguanil en cycloguanil): ceux-ci ne dépassent pas 6 à 10 % de la population européenne, mais peuvent atteindre 35 % au Kenya et 20 % dans le sud-est asiatique.
Elimination
L'élimination se fait à la fois dans les fèces et principalement dans les urines.
En cas d'omission d'une prise journalière, les taux sanguins chutent rapidement mais la disparition totale du produit ne se fait qu'après 3 à 5 jours d'arrêt de traitement.
Avec l'association de chloroquine et de proguanil, les effets indésirables suivants ont été signalés:
Atteintes de la peau et annexes:
Fréquemment: réaction allergique (urticaire, dème angioneurotique), éruption, prurit.
Exceptionnellement: dermatite exfoliative pouvant être généralisée, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson.
Troubles gastro-intestinaux:
Fréquemment: possibilité d'intolérance gastro-intestinale modérée incluant anorexie et perte de poids (cédant généralement lors de la poursuite du traitement).
Effets spécifiques à la chloroquine:
Atteintes hématologiques:
Exceptionnellement: modifications de la formule sanguine à type de neutropénie, agranulocytose, thrombopénie.
Atteintes psychiatriques:
Rarement: troubles psychiatriques (agitation, anxiété, agressivité, troubles du sommeil, confusion).
Exceptionnellement: épisodes psychotiques.
Atteintes du système nerveux:
Rarement: convulsions.
Fréquemment: céphalées et étourdissements.
Atteintes visuelles:
Fréquemment: troubles de l'accommodation, vision trouble.
Rarement: opacités cornéennes (régressant à l'arrêt du traitement).
Exceptionnellement: rétinopathie. A ce jour, des cas de rétinopathie pouvant conduire à des lésions irréversibles de la macula ont rarement été décrits chez des patients présentant une pathologie rhumatologique ou dermatologique et recevant un traitement au long cours et à doses élevées de chloroquine (plus de 4 mg/kg/jour).
Troubles gastro-intestinaux:
Fréquemment: possibilité d'intolérance gastro-intestinale modérée (cédant généralement lors de la poursuite du traitement).
Troubles hépatiques:
Très rares cas d'élévation des enzymes hépatiques ou d'hépatite survenant notamment chez les patients porteurs d'une porphyrie cutanée tardive .
Atteintes auditives:
Exceptionnellement: acouphènes, surdité.
Atteintes de la peau et des annexes:
Fréquemment: réaction anaphylactique ou anaphylactoïde (à type d'urticaire, dème angioneurotique, éruption, prurit).
Rarement: pigmentation ardoisée des ongles et des muqueuses, exacerbation d'un psoriasis (régressant à l'arrêt du traitement).
Exceptionnellement: dermatite exfoliative pouvant être généralisée, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, photosensibilité.
Atteintes neuromusculaires:
Rarement: neuromyopathie ou myopathie.
Atteintes cardiovasculaires:
Avec des spécialités à base de chloroquine monocomposant (ne correspondant pas à cette association fixe), des cardiomyopathies ont été décrites après administration de doses cumulées très élevées de chloroquine chez des sujets atteints de maladie systémique.
Effets spécifiques au proguanil:
Troubles gastro-intestinaux:
Fréquemment: possibilité d'intolérance gastro-intestinale modérée et diarrhée (cédant généralement, lors de la poursuite du traitement), aphtes, stomatite.
Troubles hépatiques:
Très rares cas d'élévation des enzymes hépatiques ou d'hépatite souvent associées à des manifestations d'hypersensibilité (fièvre, éruption cutanée, éosinophilie
).
Atteintes de la peau et des annexes:
Fréquemment: réaction allergique (urticaire, dème angioneurotique), éruption, prurit, vascularite
Dépigmentation ou perte des cheveux.
Exceptionnellement: dermatite exfoliative pouvant être généralisée, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson.
Atteinte générale:
Très rares cas de fièvre.
Surdosage
Il n'existe pas de donnée concernant un surdosage simultané aux 2 principes actifs.
La toxicité liée au surdosage sera déterminée en fonction de la chloroquine.
Dose dangereuse de surdosage en chloroquine:
Adulte: à partir de 2 g de chloroquine en 1 prise (soit plus de 20 gélules en 1 prise).
Enfant: à partir de 25 mg/kg de chloroquine en 1 prise, soit pour un poids corporel de:
pour un enfant de 10 kg: à partir de 2 gélules,
pour un enfant de 20 kg: à partir de 5 gélules,
pour un enfant de 30 kg: à partir de 7 gélules,
pour un enfant de 40 kg: à partir de 10 gélules.
La chloroquine est résorbée rapidement. Elle est hautement toxique lors de surdosages, particulièrement chez les enfants.
Symptômes de surdosage en chloroquine:
Céphalées, étourdissements, troubles visuels, nausées, vomissements. Certains symptômes sont de valeur pronostic très péjorative: hypotension, collapsus cardio-vasculaires, signes ECG (aplatissement de l'onde T, allongement de l'espace QT, élargissement du QRS), un arrêt respiratoire et cardiaque peut survenir brutalement et précocement.
Une hypokaliémie peut avoir lieu, probablement due à une entrée de potassium dans les cellules, augmentant ainsi le risque de dysrythmie cardiaque. L'évolution peut être fatale en cas d'insuffisance cardiaque, respiratoire ou de dysrythmie cardiaque.
Symptômes de surdosage en proguanil:
Les effets suivants ont été signalés: hématurie, irritation réno-urinaire, gêne épigastrique, diarrhée et vomissements.
Il n'existe pas d'antidote spécifique du proguanil.
Conduite à tenir:
Toute suspicion d'intoxication par la chloroquine impose l'hospitalisation. Quelque soit la dose supposée ingérée, toute intoxication par la chloroquine impose une prise en charge pré-hospitalière par un service mobile d'urgence. En attendant l'ambulance, une perfusion IV avec une solution de remplissage peut être posée. En cas d'intoxication grave (dose supposée ingérée ≥ 4 g ou hypotension et/ou signes ECG), le schéma thérapeutique d'urgence suivant est préconisé:
Adrénaline: 0.25 µ g/kg/min.
Intubation, ventilation assistée.
diazépam: 2 mg/kg en 30 minutes puis 2 à 4 mg/kg/24 heures.
En outre, la chloroquine est excrétée très lentement et, par conséquent, la surveillance doit être prolongée plusieurs jours.
L'hémodialyse ne permet pas une élimination rapide de la chloroquine en cas d'intoxication (la clairance de dialyse représente 15 % de la clairance totale).
Ni le proguanil, ni ses métabolites ne sont dialysables.
Interactions avec d'autres médicaments
INTERACTIONS LIEES A LA CHLOROQUINE
+ Médicaments abaissant le seul épileptogène: l'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Topiques gastro-intestinaux antiacides et charbon: sels (carbonates, citrates, gluconates, magaldrates, phosphates, sulfates, silicates), oxydes et hydroxydes d'aluminium, de calcium et de magnésium.
Diminution de l'absorption digestive de la chloroquine.
Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance de la chloroquine (plus de 2 heures si possible).
+ Ciclosporine:
Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie. Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Cimétidine:
Ralentissement de l'élimination de la chloroquine et risque de surdosage.
Vaccin antirabique:
Certaines données ont mis en évidence une diminution de la réponse en anticorps lors de l'injection du vaccin antirabique HDCV (Human Diploid Cell Vaccine) par voie intradermique chez des sujets traités simultanément par chloroquine. Par conséquent, il convient d'éviter la voie intradermique, lors d'une vaccination antirabique chez un patient traité par la chloroquine. De plus, lorsqu'une chimioprophylaxie antipaludique par Nopalu, gélule est envisagée, il y a lieu de prévoir que le schéma complet de vaccination antirabique en préexposition, et ceci en particulier avec le vaccin HDCV, soit achevé avant la mise en route de la chimioprophylaxie antipaludique. En cas d'impossibilité, il convient d'éviter la vaccination intradermique par HDCV et d'utiliser les schémas de vaccination antirabique prévus par voie intramusculaire afin de favoriser une immunisation optimale.
INTERACTION LIEE AU PROGUANIL
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Anticoagulants oraux:
Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le proguanil et après son arrêt.
En raison de l'évolution des résistances de certaines espèces de Plasmodium aux médicaments antipaludiques, un avis médical est important afin de préciser le type de chimioprophylaxie adaptée.
La chimioprophylaxie ne dispense pas des mesures de précaution contre les piqûres de moustiques (ex: moustiquaires, répulsifs...).
Nopalu, gélule doit être utilisé avec précaution chez l'insuffisant hépatique.
Nopalu, gélule sera utilisé avec précaution en cas d'épilepsie .
Déficit en glucose- 6- phosphate déshydrogénase (G6PD): des cas isolés d'hémolyse intravasculaire ont été rapportés chez des patients déficitaires recevant de la chloroquine. En conséquence, ce médicament sera utilisé avec précaution chez les patients présentant un déficit majeur en G6PD.
En raison de la présence de chloroquine, la prise de Nopalu, gélule peut déclencher la survenue d'une crise chez un sujet atteint de porphyrie aiguë hépatique ou favoriser une poussée chez un sujet atteint de psoriasis.
Toxicité oculaire de la chloroquine: le risque de toxicité rétinienne est faible aux doses recommandées pour la chimioprophylaxie du paludisme chez le voyageur. En conséquence, chez les patients présentant un trouble ou une anomalie ophtalmologique préexistant ou tout autre facteur de risque (ex: insuffisance rénale chronique ou âge supérieur à 65 ans) une surveillance ophtalmologique avec questionnaire et évaluation de l'acuité visuelle sera réalisée régulièrement. En l'absence de facteurs de risque, une surveillance ophtalmologique n'apparaît pas nécessaire plus d'une fois par an.
Chez les sujets atteints de porphyrie cutanée tardive, la prise de chloroquine peut favoriser la survenue d'une atteinte hépatique et ce de façon dose-dépendante .
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