Après perfusion intraveineuse de Norditropine (33 ng/kg/min pendant 3 heures) chez neuf patients présentant un déficit en hormone de croissance, les résultats ont été les suivants : demi-vie sérique de 21,1 ± 1,7 min, clairance métabolique de 2,33 ± 0,58 ml/kg/min et volume de distribution de 67,6 ± 14,6 ml/kg.
L'injection sous-cutanée de 2,5 mg/m² de Norditropine SimpleXx (Norditropine SimpleXx est la cartouche contenant la solution pour injection de Norditropine NordiFlex) à 31 sujets sains (la somatropine endogène étant inhibée par perfusion continue de somatostatine) a donné les résultats suivants : concentration maximale d'hormone de croissance (42 à 46 ng/ml) après environ 4 heures. Puis le taux d'hormone de croissance a diminué avec une demi-vie d'environ 2,6 heures.
De plus, il a été démontré après injection sous-cutanée chez des sujets sains que les différentes concentrations de Norditropine SimpleXx étaient bioéquivalentes entre elles et avec la Norditropine préalablement utilisée.
Le déficit en hormone de croissance est caractérisé par un déficit du volume extracellulaire. Lorsqu'un traitement par la somatropine est initié, ce déficit est rectifié. Une rétention hydrique avec des dèmes périphériques peut survenir plus particulièrement chez les adultes. Le syndrome du canal carpien est peu fréquent, mais peut apparaître chez les adultes. Ces symptômes sont normalement transitoires, sont dose-dépendants et peuvent nécessiter une diminution temporaire de la dose.
Des arthralgies modérées, des douleurs musculaires et des paresthésies peuvent également survenir mais en général ces symptômes sont autolimitants.
Les effets secondaires chez les enfants sont peu fréquents ou rares.
Selon les expériences sur les essais cliniques :
Classes de système d'organe | Très fréquent (≥1/10) | Fréquent (≥1/100, <1/10) | Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) | Rare (≥1/10 000, <1/1 000) |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | | | Chez l'adulte, diabète de type 2 | |
Affections du système nerveux | | Chez l'adulte, céphalée et paresthésie | Chez l'adulte, syndrome du canal carpien. Chez l'enfant, céphalée | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | | Chez l'adulte, prurit | Chez l'enfant, rash |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | Chez l'adulte, arthralgie, rigidité articulaire et myalgie | Chez l'adulte, rigidité musculaire | Chez l'enfant, arthralgie et myalgie |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Chez l'adulte, dème périphérique (voir ci-dessus) | | Chez l'adulte et l'enfant, douleur au site d'injection. Chez l'enfant, réaction au site d'injection | Chez l'enfant, dème périphérique |
Chez les enfants présentant un syndrome de Turner, une augmentation de la croissance des mains et des pieds a été rapportée pendant le traitement par la somatropine.
Chez des patientes présentant un syndrome de Turner et traitées par de fortes doses de Norditropine, un essai clinique randomisé, en ouvert a rapporté une tendance à l'augmentation de l'incidence des otites moyennes. Cependant, l'augmentation des infections de l'oreille n'a pas conduit à une augmentation des opérations de l'oreille/insertions de tube de drainage tympanique par rapport au groupe ayant la plus faible dose dans l'essai.
Expérience après mise sur le marché :
En complément des effets indésirables mentionnés ci-dessus, ceux présentés ci-dessous ont été spontanément rapportés et sont globalement considérés comme potentiellement liés au traitement par Norditropine. La fréquence de ces effets indésirables ne peut être estimée sur la base des données disponibles :
Tumeurs bénignes et malignes (y compris kystes et polypes) : certains cas de leucémies ont été rapportés chez un faible nombre de patients présentant un déficit en hormone de croissance .
Affections du système immunitaire : hypersensibilité . Formation d'anticorps dirigés contre la somatropine. Le taux de ces anticorps et leur capacité de liaison ont été très faibles et n'ont pas eu de retentissement sur la croissance après l'administration de Norditropine.
Affections endocriniennes : hypothyroïdie. Diminution des taux sériques de thyroxine .
Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie .
Affections du système nerveux : hypertension intracrânienne bénigne .
Affections musculo-squelettiques et systémiques : épiphysiolyse de la tête fémorale. L'épiphysiolyse de la tête fémorale surviendrait plus fréquemment chez les patients présentant des troubles endocriniens. Maladie de Legg-Calvé-Perthes. La maladie de Legg-Calvé-Perthes surviendrait plus fréquemment chez les patients de petite taille.
Investigations : augmentation du taux de phosphatase alcaline dans le sang.
Les enfants traités par la somatropine devront être suivis régulièrement par un médecin spécialisé dans la croissance. Le traitement par la somatropine devra toujours être instauré par un médecin spécialisé et expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'insuffisance en hormone de croissance. Ceci est également valable pour le suivi des cas de syndrome de Turner, d'insuffisance rénale chronique, et du retard de croissance chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel. Les données sur la taille adulte définitive après traitement par Norditropine ne sont pas disponibles pour les enfants présentant une insuffisance rénale chronique.
La dose journalière maximale recommandée ne devra pas être dépassée .
La stimulation de la croissance staturale chez les enfants ne peut se faire qu'avant la soudure des épiphyses.
Enfants
Traitement du déficit en hormone de croissance chez les patients présentant un syndrome de Prader-Willi
Des cas de mort subite ont été rapportés après l'initiation du traitement par la somatropine chez des patients présentant un syndrome de Prader-Willi, et qui présentaient un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : obésité sévère, antécédents d'obstruction des voies aériennes supérieures ou d'apnée du sommeil, ou d'infection respiratoire non spécifiée.
Retard de croissance chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel
Chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, les autres raisons médicales ou traitements pouvant expliquer un retard de croissance devront être exclus avant de commencer le traitement.
L'expérience en ce qui concerne l'initiation du traitement à proximité du démarrage pubertaire chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel est limitée. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'initier le traitement à proximité du démarrage pubertaire.
L'expérience chez les patients présentant un syndrome de Silver-Russell est limitée.
Syndrome de Turner
Il est recommandé de surveiller la croissance des mains et des pieds chez les patientes présentant un syndrome de Turner et traitées par la somatropine. Si une augmentation de la croissance des mains et des pieds est observée, une diminution de la dose vers la limite inférieure de l'intervalle de doses devra être envisagée.
Les filles présentant un syndrome de Turner présentent généralement un risque accru de développer des otites moyennes, c'est pourquoi un examen otologique est recommandé au moins une fois par an.
Insuffisance rénale chronique
La posologie chez les enfants présentant une insuffisance rénale chronique est individuelle et doit être adaptée en fonction de la réponse individuelle au traitement . Le retard de croissance lié à l'insuffisance rénale devra être clairement établi avant traitement par la somatropine par le suivi de la croissance sous un traitement conservateur optimal de l'insuffisance rénale pendant un an. Le traitement de l'insuffisance rénale devra être maintenu et, si besoin, associé à la dialyse pendant la durée du traitement par la somatropine.
Les patients ayant une insuffisance rénale chronique développent habituellement une dégradation progressive de la fonction rénale liée à l'évolution naturelle de la maladie. Par prudence, lors du traitement par la somatropine, la fonction rénale devra être surveillée pour dépister une dégradation excessive ou une augmentation de la filtration glomérulaire (qui pourrait impliquer une hyperfiltration).
Scoliose
Une scoliose peut se développer chez les enfants au cours d'une croissance rapide. Les signes de scoliose devront être surveillés au cours du traitement. Néanmoins, il n'a pas été démontré que le traitement par la somatropine augmentait l'incidence ou la sévérité de scolioses.
Glycémie et insulinémie
Chez les enfants présentant un syndrome de Turner et chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, il est recommandé de mesurer l'insulinémie et la glycémie à jeun avant de commencer le traitement puis annuellement. Chez les patients ayant un risque accru de diabète (par exemple : antécédents familiaux de diabète, obésité, insulino-résistance sévère, acanthosis nigricans), un test d'hyperglycémie provoqué par voie orale devra être réalisé. Si un diabète clinique apparaît, la somatropine ne devra pas être administrée.
La somatropine ayant une influence sur le métabolisme glucidique, les patients devront être surveillés afin de détecter une éventuelle intolérance au glucose.
IGF-I
Chez les enfants présentant un syndrome de Turner et chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, il est recommandé de mesurer le taux d'IGF-I avant d'instaurer le traitement et par la suite de le mesurer deux fois par an. Si, sur des mesures répétées,les taux d'IGF-I sont supérieurs à +2 DS par rapport aux normes pour l'âge et le stade pubertaire, la dose devra être diminuée afin d'obtenir un taux d'IGF-1 dans les limites de la normale.
Une partie du gain de taille chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel traités par la somatropine pourrait disparaître si le traitement est arrêté avant que la taille finale ne soit atteinte.
Adultes
Déficit en hormone de croissance chez l'adulte
Le déficit en hormone de croissance chez l'adulte est une maladie chronique qui doit être traitée comme telle. Cependant, dans le déficit en hormone de croissance chez l'adulte, les données chez les patients âgés de plus de 60 ans et chez les patients traités depuis plus de cinq ans sont encore limitées.
Population générale
Tumeurs
Il n'y a aucune preuve en faveur d'une augmentation du risque de nouveaux cancers primitifs chez les enfants ou les adultes traités par la somatropine.
Chez les patients en rémission complète de maladie tumorale bénigne ou maligne, le traitement par la somatropine n'a pas été associé à une augmentation du taux de récidive.
Une légère augmentation globale de tumeurs secondaires a été observée chez les patients traités par hormone de croissance et ayant eu un cancer pendant l'enfance, les tumeurs intracrâniennes étant les plus fréquentes. Le facteur de risque principal pour une tumeur secondaire semble être un traitement préalable par radiothérapie.
Les patients qui ont eu une rémission complète d'une maladie tumorale maligne devront être suivis attentivement après le début de leur traitement par la somatropine afin de détecter une éventuelle récidive du processus tumoral.
Leucémies
Certains cas de leucémies ont été rapportés chez un petit nombre de patients présentant un déficit en hormone de croissance, dont certains avaient été traités par la somatropine. Cependant, il n'a pas été mis en évidence d'augmentation de l'incidence des leucémies chez les sujets recevant de la somatropine et ne présentant pas de facteurs de prédisposition.
Hypertension intracrânienne bénigne
En cas de céphalées sévères ou répétées, de troubles visuels, de nausées et/ou vomissements, il est recommandé d'effectuer un fond d'oeil à la recherche d'un oedème papillaire. En cas d'oedème papillaire confirmé, il faudra envisager un diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne et le traitement par la somatropine devra être interrompu si nécessaire.
A l'heure actuelle, il n'y a pas suffisamment de données pour orienter la décision thérapeutique chez les patients ayant une hypertension intracrânienne résolue. Si le traitement par la somatropine est ré-instauré, une surveillance attentive afin de rechercher l'apparition de signes d'hypertension intracrânienne est nécessaire.
En cas de déficit somatotrope secondaire à une lésion intracrânienne, les patients devront être examinés fréquemment afin de détecter une éventuelle progression ou récidive d'un processus malin sous-jacent.
Fonction thyroïdienne
La somatropine augmente la conversion extra-thyroïdienne de T4 en T3 et peut ainsi révéler une hypothyroïdie débutante. C'est pourquoi la surveillance de la fonction thyroïdienne devra être effectuée chez tous les patients. Chez les patients présentant un hypopituitarisme, le traitement standard substitutif doit être étroitement suivi lors de l'administration du traitement par la somatropine.
Chez les patients présentant une maladie hypophysaire évolutive, une hypothyroïdie peut se développer.
Les patientes présentant un syndrome de Turner présentent un risque accru de développement d'hypothyroïdie primaire lié à des anticorps anti-thyroïdiens. Sachant que l'hypothyroïdie interfère avec la réponse au traitement par la somatropine, les patients devront faire contrôler régulièrement leur fonction thyroïdienne et devront recevoir des hormones thyroïdiennes en traitement de substitution si nécessaire.
Sensibilité à l'insuline
La somatropine pouvant diminuer la sensibilité à l'insuline, une intolérance au glucose devra être recherchée chez les patients traités . Chez les patients diabétiques, un ajustement de la dose d'insuline peut s'avérer nécessaire après initiation d'un traitement à base de somatropine. Les patients présentant un diabète ou une intolérance au glucose devront être étroitement surveillés pendant le traitement par la somatropine.
Anticorps
Comme avec tous les produits contenant de la somatropine, un faible pourcentage de patients peut développer des anticorps anti-somatropine. Le potentiel de liaison de ces anticorps est faible et il n'y a pas d'effet sur la croissance. La recherche d'anticorps anti-somatropine devra être réalisée chez tous les patients ne répondant pas au traitement.
Insuffisance surrénalienne aiguë
L'initiation du traitement par la somatropine peut entraîner une inhibition de la 11βHSD-1 et réduire les concentrations sériques de cortisol. Chez les patients traités par la somatropine, une insuffisance surrénale centrale (secondaire) non diagnostiquée auparavant peut être découverte et un traitement substitutif par glucocorticoïde peut être nécessaire. De plus, les patients traités par glucocorticoïde pour une insuffisance surrénalienne préalablement diagnostiquée peuvent nécessiter une augmentation de leurs doses d'entretien ou de stress, après le début du traitement par la somatropine .
Utilisation avec un traitement strogénique oral
Si une femme traitée par somatropine débute un traitement strogénique par voie orale, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de somatropine pour maintenir les taux sériques d'IGF-1 dans l'intervalle normal pour l'âge. Inversement, si une femme sous somatropine interrompt un traitement strogénique oral, il se peut que la dose de somatropine doive être réduite pour éviter un excès d'hormone de croissance et / ou des effets indésirables .
Expérience issue des essais cliniques
Deux essais cliniques contrôlés versus placebo menés chez des patients hospitalisés en unités de soins intensifs ont démontré une augmentation de la mortalité chez les patients présentant un état critique aigu dû à des complications secondaires à une intervention chirurgicale à cur ouvert ou à une intervention chirurgicale abdominale, à un polytraumatisme accidentel ou à une insuffisance respiratoire aiguë, et qui ont été traités par de fortes doses de somatropine (5,3 à 8 mg/jour). La sécurité relative à la poursuite du traitement par la somatropine chez les patients recevant des doses substitutives dans les indications validées et qui développent un état critique aigu n'a pas été établie. Par conséquent, le bénéfice potentiel de la poursuite du traitement par la somatropine chez les patients en état critique aigu devra être évalué au regard de ce risque potentiel.
Un essai clinique randomisé, en ouvert, mené chez des patients présentant un syndrome de Turner (dose de 0,045 à 0,090 mg/kg/jour) a montré une tendance de risque dose-dépendant d'otites externes et d'otites moyennes. L'augmentation des infections de l'oreille n'a pas conduit à une augmentation des opérations de l'oreille/insertions de tube de drainage tympanique par rapport au groupe ayant la plus faible dose dans l'essai.