Posologie et mode d'emploi Norset 15 mg comprimé orodispersible
Comprimé orodispersible
Adultes
La dose efficace journalière est habituellement comprise entre 15 et 45 mg; la dose de départ est de 15 ou 30 mg.
En général, les effets de la mirtazapine commencent à apparaître après 1 à 2 semaines de traitement.
Un traitement à posologie adaptée devrait en théorie conduire à une réponse positive en 2 à 4 semaines. Si la réponse est insuffisante, la posologie pourra être augmentée jusqu'à la dose maximale.
Si aucune réponse n'est constatée au cours des 2 à 4 semaines suivantes, le traitement devra être arrêté.
Sujet âgé
La dose recommandée est la même que chez l'adulte. Toute augmentation de posologie chez le sujet âgé impose une surveillance particulière pour obtenir une réponse clinique satisfaisante et sans danger.
Enfants et adolescents de moins de 18 ans
La mirtazapine est déconseillée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans .
Insuffisance rénale
La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 40 ml/min). Cela est à prendre en compte lorsque la mirtazapine est prescrite à cette catégorie de patients .
Insuffisance hépatique
La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cela doit être pris en compte lorsque la mirtazapine est prescrite à cette catégorie de patients, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, qui n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques .
La demi-vie d'élimination de la mirtazapine étant de 20 à 40 heures, la mirtazapine peut être administrée en une prise quotidienne, de préférence en une prise unique le soir au coucher.
La mirtazapine peut également être administrée en deux prises (une le matin et une au coucher, la dose la plus importante devant être prise au coucher).
Les comprimés doivent être pris par voie orale. Le comprimé se désagrègera rapidement et pourra être avalé sans eau.
Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois pour assurer la disparition complète des symptômes.
Il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement par mirtazapine afin d'éviter les symptômes de sevrage .
Comprimé pelliculé
Adultes
La dose efficace journalière est habituellement comprise entre 15 et 45 mg; la dose de départ est de 15 ou 30 mg.
En général, les effets de la mirtazapine commencent à apparaître après 1 à 2 semaines de traitement. Un traitement à posologie adaptée devrait en théorie conduire à une réponse positive en 2 à 4 semaines. Si la réponse est insuffisante, la posologie pourra être augmentée jusqu'à la dose maximale. Si aucune réponse n'est constatée au cours des 2 à 4 semaines suivantes, le traitement devra être arrêté.
Patients âgés
La dose recommandée est la même que chez l'adulte. Toute augmentation de posologie chez le sujet âgé impose une surveillance particulière pour obtenir une réponse clinique satisfaisante et sans danger.
Enfants et adolescents de moins de 18 ans
Norset est déconseillé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans .
Insuffisance rénale
La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 40 ml/min). Ceci est à prendre en compte lorsque Norset est prescrit à cette catégorie de patients .
Insuffisance hépatique
La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Ceci doit être pris en compte lorsque Norset est prescrit à cette catégorie de patients, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, qui n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques .
La demi-vie d'élimination de la mirtazapine étant de 20 à 40 heures, Norset peut être administré en une prise quotidienne unique. Il doit être pris de préférence en une prise unique le soir au coucher. Norset peut également être administré en deux prises (une le matin et une au coucher, la dose la plus importante devant être prise au coucher).
Les comprimés doivent être pris par voie orale, avec du liquide, et être avalés sans être mâchés.
Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois pour assurer la disparition complète des symptômes.
Il est recommandé d'arrêter le traitement par la mirtazapine progressivement afin d'éviter les symptômes de sevrage .
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Norset comprimé orodispersible est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyamide aluminium papier polyester de 30 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyamide aluminium papier polyester de 48 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyamide aluminium papier polyester de 6 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyamide aluminium papier polyester de 18 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyamide aluminium papier polyester de 96 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Norset 15 mg comprimé pelliculé
MSD FRANCE (FRANCE)
Dosage: 15,00 mg
Norset 15 mg/ml solution buvable
MSD FRANCE (FRANCE)
Dosage: 15 mg
Norset 30 mg comprimé orodispersible
SCHERING-PLOUGH S.A. (FRANCE)
Dosage: 30 mg
Norset 30 mg comprimé pelliculé sécable
SCHERING-PLOUGH S.A. (FRANCE)
Dosage: 30,00 mg
Norset 45 mg comprimé orodispersible
SCHERING-PLOUGH S.A. (FRANCE)
Dosage: 45 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Norset
Indications
NORSET est indiqué chez les adultes dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs.
Pharmacodynamique
La stimulation de la neurotransmission sérotoninergique est spécifiquement médiée par les récepteurs 5-HT1, les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 étant bloqués par la mirtazapine. Les deux énantiomères de la mirtazapine semblent intervenir dans l'activité antidépressive, l'énantiomère S(+) en bloquant les récepteurs α2 et 5-HT2 et l'énantiomère R() en bloquant les récepteurs 5-HT3.
Mécanisme d'action
La mirtazapine est un antagoniste a2 présynaptique d'action centrale qui augmente la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique centrale. La stimulation de la neurotransmission sérotoninergique est spécifiquement médiée par les récepteurs 5-HT1, les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 étant bloqués par la mirtazapine. Les deux énantiomères de la mirtazapine semblent intervenir dans l'activité antidépressive, l'énantiomère S (+) en bloquant les récepteurs a2 et 5-HT2 et l'énantiomère R () en bloquant les récepteurs 5-HT3.
Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Norset
La mirtazapine est un antagoniste α2 présynaptique d'action centrale qui augmente la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique centrale. La stimulation de la neurotransmission sérotoninergique est spécifiquement médiée par les récepteurs 5-HT1, les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 étant bloqués par la mirtazapine. Les deux énantiomères de la mirtazapine semblent intervenir dans l'activité antidépressive, l'énantiomère S (+) en bloquant les récepteurs α2 et 5-HT2 et l'énantiomère R (-) en bloquant les récepteurs 5-HT3.
L'activité antagoniste de la mirtazapine sur les récepteurs H1 de l'histamine est associée à ses propriétés sédatives. La mirtazapine n'a pratiquement aucune activité anticholinergique et, aux doses thérapeutiques, n'a pratiquement pas d'effet sur le système cardiovasculaire.
Population pédiatrique
Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo chez des enfants âgés de 7 à 18 ans présentant un trouble dépressif majeur (n = 259) prenant une dose variable pendant les 4 premières semaines (15-45 mg de mirtazapine) suivie d'une dose fixe (15, 30 ou 45 mg de mirtazapine) pendant 4 autres semaines n'ont pas pu démontrer de différence significative entre la mirtazapine et le placebo sur le critère de jugement principal ni sur aucun des critères de jugement secondaires. Une prise de poids significative (≥7 %) a été observée chez 48,8 % des patients traités par NORSET contre 5,7 % dans le bras placebo. Une urticaire (11,8 % vs 6,8 %) et une hypertriglycéridémie (2,9 % vs 0 %) ont également été observées fréquemment.
Pharmacocinétique
Absorption
Après administration orale de NORSET, la mirtazapine, substance active, est rapidement et bien absorbée (biodisponibilité ≈ 50 %), le pic de concentration plasmatique étant atteint en deux heures environ. La prise de nourriture n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la mirtazapine.
Distribution
La liaison de la mirtazapine aux protéines plasmatiques est d'environ 85 %.
Biotransformation
Les principales voies de biotransformation sont la déméthylation et l'oxydation, suivies de la conjugaison. Les données in vitro provenant de l'étude des microsomes hépatiques humains montrent que les enzymes CYP2D6 et CYP1A2 du cytochrome P450 sont impliqués dans la formation du métabolite 8-hydroxylé, tandis que le CYP3A4 est considéré comme responsable de la formation des métabolites N-déméthylé et N-oxydé. Le métabolite déméthylé est pharmacologiquement actif et semble avoir le même profil pharmacocinétique que la substance mère.
Élimination
La mirtazapine est largement métabolisée et éliminée dans les urines et les fèces en quelques jours.
La demi-vie d'élimination moyenne est comprise entre 20 et 40 heures ; des demi-vies plus longues, pouvant atteindre 65 heures, ont parfois été observées et des demi-vies plus brèves ont été constatées chez des hommes jeunes. La demi-vie d'élimination est suffisante pour justifier une prise quotidienne unique. L'état d'équilibre est atteint en 3 à 4 jours, après lesquels le produit ne s'accumule plus.
Linéarité/non-linéarité
La mirtazapine présente une pharmacocinétique linéaire dans la fourchette des doses recommandées.
Populations particulières
La clairance de la mirtazapine peut être diminuée par une insuffisance rénale ou hépatique.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Norset en fonction de la voie d'administration
Après administration orale de NORSET, la mirtazapine, substance active, est rapidement et bien absorbée (biodisponibilité ≃ 50 %), le pic de concentration plasmatique étant atteint en 2 heures environ. La liaison de la mirtazapine aux protéines plasmatiques est d'environ 85 %. La demi-vie d'élimination moyenne est comprise entre 20 et 40 heures; des demi-vies plus longues, pouvant atteindre 65 heures, ont parfois été observées et des demi-vies plus brèves ont été constatées chez des hommes jeunes. La demi-vie d'élimination est suffisante pour justifier une prise quotidienne unique. L'état d'équilibre est atteint en 3 à 4 jours, après quoi le produit ne s'accumule plus. La mirtazapine présente une pharmacocinétique linéaire dans la fourchette des doses recommandées. La prise de nourriture n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la mirtazapine.
La mirtazapine est largement métabolisée et éliminée dans les urines et les fèces en quelques jours. Les principales voies de biotransformation sont la déméthylation et l'oxydation, suivies de la conjugaison. Les données in vitro provenant de l'étude des microsomes hépatiques humains montrent que les enzymes CYP2D6 et CYP1A2 du cytochrome P450 sont impliqués dans la formation du métabolite 8-hydroxylé, tandis que le CYP3A4 est considéré comme responsable de la formation des métabolites N-déméthylé et N-oxydé. Le métabolite déméthylé est pharmacologiquement actif et semble avoir le même profil pharmacocinétique que la substance mère. La clairance de la mirtazapine peut être diminuée par une insuffisance rénale ou hépatique.
Effets indésirables
Les patients dépressifs présentent un certain nombre de symptômes associés à la pathologie elle-même. Par conséquent, il est parfois difficile de distinguer les symptômes qui résultent de la maladie elle-même de ceux causés par le traitement par NORSET.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 5 % des patients traités par NORSET au cours d'études randomisées versus placebo (voir ci-dessous) sont une somnolence, une sédation, une sécheresse buccale, une prise de poids, une augmentation de l'appétit, un étourdissement et une fatigue.
Tous les essais randomisés versus placebo menés chez des patients (y compris dans des indications autres que l'épisode dépressif majeur) ont évalué les effets indésirables de NORSET. La méta-analyse a étudié 20 essais portant sur une durée prévue de traitement allant jusqu'à 12 semaines et incluant 1 501 patients (134 années-patients) recevant des doses de mirtazapine allant jusqu'à 60 mg, et 850 patients (79 années-patients) recevant un placebo. Les phases d'extension de ces essais ont été exclues de l'analyse afin d'assurer la comparabilité avec le traitement par placebo.
Le tableau 1 présente l'incidence par catégorie des effets indésirables survenus dans les essais cliniques avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée sous NORSET que sous placebo, ainsi que les effets indésirables spontanément rapportés. Les fréquences des effets indésirables spontanément rapportés se fondent sur le taux de signalement de ces évènements au cours des essais cliniques. La fréquence des effets indésirables spontanément rapportés pour lesquels aucun cas n'a été observé sous mirtazapine au cours des essais cliniques randomisés versus placebo, a été classée comme « indéterminée ».
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
dème périphérique1
Fatigue
1Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par NORSET qu'avec le placebo.
2Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus plus fréquemment pendant le traitement par le placebo qu'avec NORSET, mais sans différence statistiquement significative.
3Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par le placebo qu'avec NORSET.
4N.B. une diminution de dose n'entraîne généralement pas une réduction de la somnolence/sédation, mais peut compromettre l'efficacité antidépressive.
5Au cours d'un traitement par antidépresseur en général, une anxiété et une insomnie (qui peuvent être des symptômes de la dépression) peuvent apparaître ou s'aggraver. Cela a par ailleurs été rapporté au cours d'un traitement par mirtazapine.
6Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant un traitement par la mirtazapine, ou peu après son arrêt .
Les analyses de laboratoire effectuées au cours des essais cliniques ont montré des élévations transitoires des transaminases et des gamma-glutamyl-transférases (cependant, aucune augmentation de fréquence statistiquement significative des effets indésirables associés n'a été rapportée sous NORSET comparativement au placebo).
Population pédiatrique
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Association de la mirtazapine et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) .
En raison de la présence d'aspartam, ce médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les données limitées concernant l'utilisation de la mirtazapine chez la femme enceinte ne montrent pas d'augmentation du risque de malformations congénitales. Des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène cliniquement significatif, cependant une toxicité sur le développement a été observée .
Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Bien qu'aucune étude n'ait étudié l'existence d'une association entre HTAP et traitement par mirtazapine, ce risque potentiel ne peut être exclu, compte tenu du mécanisme d'action impliqué (augmentation des concentrations de sérotonine).
NORSET doit être prescrit avec prudence chez la femme enceinte. Si NORSET est utilisé jusqu'à la naissance ou peu avant, une surveillance post-natale du nouveau-né est recommandée afin de rechercher de possibles réactions de sevrage.
Allaitement
Les études chez l'animal et des données limitées chez l'homme ont montré que la mirtazapine n'était excrétée dans le lait maternel qu'en très faibles quantités. La décision de poursuivre ou non l'allaitement ou le traitement par NORSET doit être prise en tenant compte, d'une part du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant, et d'autre part du bénéfice du traitement par NORSET pour la mère.
Fertilité
Des études non cliniques de toxicité sur la reproduction menées chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité.
Surdosage
L'expérience actuelle sur le surdosage avec NORSET seul indique que les symptômes sont en général légers. Une dépression du système nerveux central, avec désorientation et sédation prolongée, a été rapportée, ainsi qu'une tachycardie et une hyper ou hypotension légère. Cependant, une issue plus sévère (y compris fatale) est possible, à des doses nettement supérieures aux doses thérapeutiques, en particulier en cas de polyintoxication. Dans ces cas, un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointe ont également été rapportés.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié et un traitement assurant le maintien des fonctions vitales devront être instaurés. Un contrôle de l'électrocardiogramme (ECG) devra être effectué. L'utilisation de charbon activé ou un lavage gastrique doivent également être envisagés.
Population pédiatrique
Des mesures appropriées telles que décrites chez l'adulte doivent être entreprises en cas de surdosage chez l'enfant.
Interactions avec d'autres médicaments
Interactions pharmacodynamiques
La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), ou moins de deux semaines après l'arrêt d'un traitement par IMAO.
La mirtazapine peut augmenter les effets sédatifs des benzodiazépines et autres sédatifs. La prudence est de rigueur en cas d'association de mirtazapine avec ces médicaments.
La mirtazapine peut augmenter l'effet dépresseur de l'alcool sur le SNC. Les patients doivent donc être informés de la nécessité d'éviter la prise de boissons alcoolisées pendant le traitement.
En cas d'association de mirtazapine à d'autres substances actives sérotoninergiques (ex. ISRS et venlafaxine), il existe un risque d'interaction pouvant entraîner l'apparition d'un syndrome sérotoninergique. L'expérience depuis commercialisation montre que le syndrome sérotoninergique survient très rarement chez les patients traités par mirtazapine en association avec un ISRS ou de la venlafaxine. Si cette association est jugée cliniquement nécessaire, les adaptations posologiques seront effectuées avec prudence et une surveillance suffisamment étroite devra être assurée pour détecter les premiers signes de stimulation sérotoninergique excessive.
L'administration d'une dose de 30 mg de mirtazapine en une prise par jour a entraîné une augmentation faible mais statistiquement significative du Rapport Normalisé International (INR) chez des sujets traités par warfarine. Compte-tenu qu'à une dose plus élevée de mirtazapine un effet plus prononcé ne peut être exclu, il est recommandé de surveiller l'INR en cas d'association de warfarine et de mirtazapine.
Interactions pharmacodynamiques
La mirtazapine est largement métabolisée par les iso-enzymes CYP2D6 et CYP3A4, et dans une moindre mesure par l'iso-enzyme CYP1A2. Une étude d'interaction chez des volontaires sains a montré que la paroxétine (inhibiteur du CYP2D6) n'avait aucune influence sur la pharmacocinétique de la mirtazapine à l'état d'équilibre. La co-administration de kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation des pics plasmatiques et de l'aire sous la courbe (ASC) de la mirtazapine de respectivement 40 % et 50 %. La prudence est de rigueur en cas de co-administration de mirtazapine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, inhibiteurs de la protéase du VIH, antifongiques azolés, érythromycine ou néfazodone.
La carbamazépine et la phénytoïne, inducteurs du CYP3A4, augmentent la clairance de la mirtazapine d'environ 2 fois, résultant en une diminution de 45 % à 60 % des concentrations plasmatiques de mirtazapine. En cas d'ajout de carbamazépine ou d'un autre inducteur du métabolisme hépatique (tels que la rifampicine) au traitement par mirtazapine, une augmentation de la dose de mirtazapine peut être nécessaire. Lorsque le traitement par l'un de ces médicaments est interrompu, il peut être nécessaire de réduire la dose de mirtazapine.
En cas de co-administration de cimétidine, la biodisponibilité de la mirtazapine peut être augmentée de plus de 50 %. Une réduction de la dose de mirtazapine peut être nécessaire lorsqu'une association avec de la cimétidine est débutée, tandis qu'une augmentation peut être nécessaire au moment de l'arrêt du traitement par la cimétidine.
Dans les études d'interaction in vivo, la mirtazapine n'a pas influencé les paramètres pharmacocinétiques de la rispéridone (substrat du CYP2D6 et CYP3A4), de la paroxétine (substrat et inhibiteur du CYP2D6), de la carbamazépine et de la phénytoïne (substrats et inducteurs du CYP3A4), de l'amitriptyline ou de la cimétidine.
Aucun effet ou changement cliniquement pertinent des paramètres pharmacocinétiques de la mirtazapine n'a été observé chez l'homme lors d'une association de mirtazapine et de lithium.
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