Novantrone - Résumé des caractéristiques du médicament

Chez les patients, la pharmacocinétique de la mitoxantrone après administration d'une dose unique peut être caractérisée par un modèle à trois compartiments. Chez les patients ayant reçu 15 à 90 mg/m², on observe une relation linéaire entre la dose et l'aire sous la courbe de concentration (ASC). L'accumulation plasmatique de la substance active n'était pas apparente lorsque la mitoxantrone était administrée soit quotidiennement pendant cinq jours, soit en dose unique toutes les trois semaines.

La distribution vers les tissus est importante : le volume de distribution à l'état d'équilibre dépasse 1 000 l/m². Les concentrations plasmatiques diminuent rapidement au cours des deux premières heures et lentement par la suite. Le taux de liaison de la mitoxantrone aux protéines plasmatiques est de 78%. La fraction liée est indépendante de la concentration et n'est pas influencée par la présence de phénytoïne, de doxorubicine, de méthotrexate, de prednisone, de prednisolone, d'héparine ou d'aspirine. La mitoxantrone ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. La distribution dans les testicules est relativement faible.

Les voies de métabolisation de la mitoxantrone n'ont pas été établies. La mitoxantrone est excrétée lentement dans l'urine et les fèces, soit sous une forme inchangée, soit sous la forme de métabolites inactifs. Dans les études réalisées chez l'homme, seuls 10% et 18% de la dose ont été récupérés dans l'urine et les fèces respectivement, soit sous la forme de substance active, soit sous la forme de métabolite, pendant les 5 jours qui ont suivi l'administration du médicament. Pour 65% du matériel récupéré dans l'urine, il s'agissait de substance active sous une forme inchangée. Les 35% restants étaient composés de dérivés de l'acide monocarboxylique et dicarboxylique et de leurs glycuroconjugués.

Plusieurs des valeurs de demi-vie rapportées pour la phase d'élimination se situent entre 10 et 40 heures, mais beaucoup d'autres auteurs ont rapporté des valeurs bien plus longues comprises entre 7 et 12 jours. Les différences dans les estimations peuvent être dues à la disponibilité des données tard après la dose, la pondération des données et la sensibilité de l'analyse.

La clairance de la mitoxantrone peut être réduite par l'insuffisance hépatique.

Il ne semble pas y avoir de différences pertinentes entre la pharmacocinétique de la mitoxantrone chez les patients âgés et les jeunes adultes. On ignore quel est l'effet du sexe, de la race et de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la mitoxantrone.

La pharmacocinétique de la mitoxantrone dans la population pédiatrique est inconnue.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la mitoxantrone sont: une clairance plasmatique rapide, une longue demi-vie d'élimination sans modification très significative en cas d'anomalies fonctionnelles rénale ou hépatique et des concentrations tissulaires persistantes.

La mitoxantrone n'est pas absorbée par voie orale.

Après administration intraveineuse, la mitoxantrone se concentre, de façon réversible, dans les éléments figurés du sang. La concentration plasmatique décroît rapidement pendant les deux premières heures, plus lentement ensuite.

La cinétique plasmatique de la mitoxantrone peut être décrite selon un modèle à 3 compartiments, avec deux phases initiales de distribution assez brèves (T½ α = 2,35 min, T½ β = 16,6 min), suivies d'une phase d'élimination lente (T½ (γ = 3,24 heures). La phase terminale d'élimination correspondrait à l'existence d'un compartiment profond d'où la mitoxantrone se libérerait très progressivement. La liaison aux protéines plasmatiques est de 78 %.

La diffusion tissulaire est intense et indépendante de la dose. Les dosages tissulaires effectués 35 jours après l'administration de mitoxantrone marquée ont révélé que la radioactivité au niveau des tissus persiste en particulier au niveau du foie, du pancréas et de la thyroïde.

La mitoxantrone ne traverse pas la barrière hémato-méningée.

Deux métabolites plus polaires ont été identifiés dans l'urine et dans la bile.

L'élimination urinaire est lente et faible. L'excrétion biliaire représente la voie majeure d'élimination. 20 à 32 % de la dose administrée sont excrétés en 5 jours, dont les 2/3 le premier jour (6 à 11 % dans l'urine, 13 à 25 % dans les fécès).

Les effets indésirables les plus graves rapportés avec la mitoxantrone sont la toxicité myocardique et la myélosuppression. Les effets indésirables les plus fréquents associés à la mitoxantrone (observés chez plus de 1 patient sur 10) sont l'anémie, la leucopénie, la neutropénie, les infections, l'aménorrhée, l'alopécie, les nausées et les vomissements.

Le tableau ci-dessous reprend les données de sécurité issues des études cliniques et les déclarations spontanées dans les indications oncologiques et les études cliniques, les études de sécurité après la commercialisation et les déclarations spontanées de patients traités pour une sclérose en plaques. Les fréquences sont établies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Une toxicité myocardique, dont la forme la plus sévère est l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) potentiellement irréversible et fatale, peut se produire pendant le traitement par mitoxantrone, voire des mois ou des années après la fin du traitement. Ce risque augmente en fonction de la dose cumulée. Dans les études cliniques, les patients cancéreux ayant reçu des doses cumulées de 140 mg/m², seules ou en association à d'autres agents chimiothérapeutiques, présentaient un risque cumulé d'insuffisance cardiaque congestive clinique de 2,6%.

La myélosuppression est un effet indésirable dose-limitant de la mitoxantrone. La myélosuppression peut être plus prononcée et plus longue chez les patients qui ont reçu auparavant une chimiothérapie ou une radiothérapie. Dans une étude clinique menée chez des patients souffrant d'une leucémie aiguë, une myélosuppression importante s'est produite chez tous les patients qui avaient reçu de la mitoxantrone. Parmi les 80 patients inclus, les valeurs médianes pour les plus faibles numérations de globules blancs et de plaquettes étaient de 400/μl (grade 4 selon l'OMS) et 9 500/μl (grade 4 selon l'OMS) respectivement. La toxicité hématologique est difficile à évaluer dans la leucémie aiguë, car les paramètres traditionnels de la myélosuppression, comme les taux de globules blancs et de plaquettes, se confondent par le remplacement de la moelle par des cellules leucémiques.

Une neutropénie peut se produire après chaque administration. Il s'agit en général d'une neutropénie transitoire dont le taux le plus faible de leucocytes est mesuré au jour 10 après la perfusion et revenu à la normale au jour 20 environ. Une thrombocytopénie réversible peut également être observée. Les paramètres hématologiques doivent être régulièrement contrôlés .

Des cas de leucémie myéloïde aiguë (LMA) avec issue fatale ont été rapportés .

Des cas d'anomalies à l'ECG ont été rapportés. Des cas d'insuffisance cardiaque congestive avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50% ont également été rapportés .

Le traitement par mitoxantrone n'est pas recommandé dans la population pédiatrique. La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies.

La mitoxantrone doit être administrée lentement en perfusion intraveineuse continue. La mitoxantrone ne doit pas être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle. Des cas de neuropathie locale/régionale, dont certains étaient irréversibles, ont été rapportés après une administration intra-artérielle. Des lésions tissulaires locales sévères peuvent se produire si une extravasation se produit pendant l'administration. À ce jour, seuls des cas isolés de réactions locales sévères (nécroses) ont été décrits suite à une extravasation. La mitoxantrone ne doit pas être administrée par injection intrathécale. Une administration intrathécale peut provoquer des lésions sévères avec séquelles permanentes. Des cas de neuropathie et de neurotoxicité, tant centrale que périphérique, ont été rapportés après une injection intrathécale. Il s'agissait notamment de crises convulsives ayant induit un coma et de graves séquelles neurologiques, ainsi que d'une paralysie intestinale et d'un dysfonctionnement de la vessie.

Une toxicité myocardique, dont la forme la plus sévère est l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) potentiellement irréversible et fatale, peut se produire pendant le traitement par mitoxantrone, voire des mois ou des années après la fin du traitement. Ce risque augmente en fonction de la dose cumulée. Les patients cancéreux ayant reçu des doses cumulées de 140 mg/m², seules ou en association à d'autres agents chimiothérapeutiques, présentaient un risque cumulé d'insuffisance cardiaque congestive clinique de 2,6%. Dans des études oncologiques comparatives, le taux de probabilité cumulée global de réduction modérée ou sévère de la FEVG à cette dose était de 13%.

Une maladie cardiovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou concomitante dans la zone médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou anthracènediones ou l'utilisation concomitante d'autres médicaments cardiotoxiques peuvent augmenter le risque de toxicité cardiaque. Chez les patients cancéreux, l'évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scanner MUGA (multiple-gated acquisition) est recommandée avant l'administration de la première dose de mitoxantrone. La fonction cardiaque des patients cancéreux doit être attentivement surveillée pendant le traitement. L'évaluation de la FEVG est recommandée à intervalles réguliers et/ou si des signes ou des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive apparaissent. Une cardiotoxicité peut se manifester à tout moment au cours d'un traitement par mitoxantrone, et le risque augmente en fonction de la dose cumulée. Une toxicité cardiaque par mitoxantrone peut apparaître à de faibles doses cumulées, que des facteurs de risque cardiaques soient présents ou non.

Puisque le risque cardiaque existe chez les patients traités antérieurement par daunorubicine ou doxorubicine, le rapport risque‑bénéfice d'un traitement par mitoxantrone doit être déterminé chez ces patients avant de débuter le traitement.

Une insuffisance cardiaque congestive aiguë peut occasionnellement se produire chez les patients traités par mitoxantrone pour une leucémie myéloïde aiguë.

Cette possibilité a été également rapportée chez des patients atteints de SEP et traités par mitoxantrone. Des modifications de la fonction cardiaque peuvent se manifester chez des patients atteints de sclérose en plaques et traités par mitoxantrone. Chez les patients souffrant de sclérose en plaques, l'évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échographie ou scanner MUGA (multiple-gated acquisition) est recommandée avant l'administration de la première dose de mixantrone et avant chaque dose, de même que chaque année jusqu'à 5 ans après la fin du traitement. Une cardiotoxicité peut se manifester à tout moment au cours d'un traitement par mitoxantrone, et le risque augmente en fonction de la dose cumulée. Une toxicité cardiaque par mitoxantrone peut apparaître à de faibles doses cumulées, que des facteurs de risque cardiaques soient présents ou non. En règle générale, les patients atteints de sclérose en plaques ne devront pas recevoir, pendant toute leur vie, une dose cumulée supérieure à 72 mg/m². Généralement, la mitoxantrone ne doit pas être administrée à des patients souffrant de sclérose en plaques qui présentent également soit une FEVG < 50%, soit une réduction cliniquement significative de la FEVG.

Le traitement par mitoxantrone doit s'accompagner d'une surveillance étroite et fréquente des paramètres de laboratoire hématologiques et chimiques ainsi qu'une observation fréquente du patient. Une numération sanguine complète incluant les plaquettes doit être obtenue avant la première administration de mitoxantrone, 10 jours après l'administration et avant chaque perfusion ultérieure, de même qu'en cas de signes et de symptômes d'apparition d'une infection. Les patients doivent être informés des risques, des symptômes et des signes d'une leucémie aiguë et de la nécessité de consulter un médecin si l'un de ces symptômes apparaît, même lorsque la période de cinq ans se sera écoulée.

La myélosuppression peut être plus sévère et plus longue chez les patients dont l'état général est mauvais, ou avant une chimiothérapie et/ou une radiothérapie.

Excepté pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë, un traitement par mitoxantrone ne doit pas être administré à des patients présentant un taux de neutrophiles initial inférieur à 1 500 cellules/mm³. Il est recommandé de contrôler fréquemment la numération sanguine périphérique chez tous les patients traités par mitoxantrone afin de déceler l'apparition d'une dépression médullaire, principalement une neutropénie, qui peut être sévère et entraîner une infection.

Lorsque la mitoxantrone est utilisée à de fortes doses (> 14 mg/m²/j x 3 jours), comme indiqué pour le traitement de la leucémie, elle provoque une dépression médullaire sévère.

Il convient de s'assurer tout particulièrement que la rémission hématologique soit complète avant d'entreprendre le traitement de consolidation (si ce traitement est utilisé) et de surveiller étroitement les patients pendant cette phase. Quelle que soit la dose à laquelle la mitoxantrone est administrée, elle peut provoquer une dépression médullaire.

Lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie ou en particulier avec d'autres agents antinéoplasiques et/ou une radiothérapie, les inhibiteurs de la topoisomérase II, notamment la mitoxantrone, ont été associés à l'apparition d'une leucémie myéloïde aiguë ou d'un syndrome myélodysplasique. En raison du risque d'apparition de tumeurs malignes secondaires, le rapport risque‑bénéfice d'un traitement par mitoxantrone doit être déterminé chez ces patients avant de débuter le traitement.

La sécurité et l'efficacité de la mitoxantrone n'ont pas été étudiées après un traitement par natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, fumarate de diméthyle ou teriflunomide.

En l'absence de données d'efficacité suffisantes dans le traitement adjuvant du cancer du sein et compte-tenu du risque accru de leucémie, la mitoxantrone ne doit être utilisée que pour le cancer du sein métastatique.

Les patients traités par immunosuppresseurs tels que la mitoxantrone présentent une réponse immunologique réduite à l'infection. Les infections systémiques doivent être traitées pendant ou juste avant de débuter le traitement par mitoxantrone.

L'immunisation par un vaccin vivant (par ex., le vaccin contre la fièvre jaune) augmente le risque d'infection et d'autres effets indésirables tels que la vaccine nécrotique et la vaccine généralisée, chez les patients dont l'immunité est réduite, comme lors d'un traitement par mitoxantrone. Par conséquent, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement. Il est conseillé d'utiliser les vaccins à virus vivants avec prudence après l'arrêt d'une chimiothérapie et de ne procéder à une vaccination qu'après un délai de 3 mois après la dernière dose de chimiothérapie .

La mitoxantrone est génotoxique et est considérée comme un agent tératogène potentiel pour l'homme. Par conséquent, il doit être conseillé aux hommes sous traitement de ne pas concevoir d'enfant et d'utiliser des mesures contraceptives pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la fin de celui-ci. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse négatif avant chaque administration de dose et utiliser une contraception efficace pendant le traitement ainsi que pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.

La mitoxantrone a été détectée dans le lait maternel pendant une période allant jusqu'à un mois après la dernière administration. Puisque la mitoxantrone peut provoquer de graves effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué et il doit être arrêté avant de démarrer le traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque accru d'aménorrhée passagère ou persistante .

La mitoxantrone s'est révélée mutagène dans les systèmes bactériens et mammifères, ainsi que in vivo chez le rat. La substance active était carcinogène dans les études sur les animaux aux doses inférieures aux doses cliniques proposées. C'est pourquoi la mitoxantrone est susceptible d'être carcinogène chez l'homme.

Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés lors de l'utilisation de la mitoxantrone. Les taux d'acide urique, d'électrolytes et d'urée doivent être surveillés.

La mitoxantrone peut provoquer une coloration bleu-vert de l'urine pendant 24 heures après l'administration. Les patients doivent être avertis de cette possibilité pendant le traitement. Une coloration bleuâtre de la sclérotique, de la peau et des ongles est également possible.