Absorption
La résorption du diazépam est rapide: le tmax est compris entre 0,5 et 1,5 heure. La biodisponibilité est élevée et comprise entre 80 et 100 %.
Distribution
Le volume de distribution varie de 1 à 2 l/kg. La clairance totale plasmatique du diazépam, calculée après administration intraveineuse, est de 30 ml/min. Elle tend à diminuer lors d'administrations multiples.
La liaison aux protéines est importante, en moyenne de 95 à 98 %.
La demi-vie d'élimination plasmatique du diazépam est comprise entre 32 et 47 heures.
L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en une semaine au minimum.
Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe de produits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développement d'une tolérance.
Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le placenta et le lait maternel. Pour le diazépam, le rapport lait/plasma est égal à 2.
Métabolisme et Elimination
Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des benzodiazépines, ce qui explique le pourcentage négligeable (< 0,1 %) de produit inchangé retrouvé au niveau urinaire.
Le métabolite principal du diazépam est le desméthyldiazépam, également actif, dont la demi-vie est plus longue que celle de la molécule-mère (entre 30 et 150 heures).
L'hydroxylation de cette molécule donne naissance à un autre métabolite actif, l'oxazépam.
L'inactivation se fait par glucuronjugaison, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.
Populations à risque
Sujet âgé: le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses.
Insuffisant hépatique: on note une augmentation de la fraction libre (et donc du volume de distribution) ainsi que de la demi-vie.
Femme enceinte: le volume de distribution et la demi-vie du diazépam sont augmentés.
Effets indésirables - usage systémique
Somnolence, émotions engourdies, baisse de la vigilance, confusion mentale, fatigue, céphalées, étourdissements, faiblesse musculaire, ataxie ou vision double surviennent essentiellement au début du traitement, mais ils disparaissent généralement avec la poursuite de celui-ci. Des états confusionnels peuvent apparaître chez les patients âgés aux doses élevées. Il existe un risque accru de chutes et des fractures qui en découlent chez les patients âgés traités par benzodiazépines.
Une augmentation de la sécrétion salivaire et bronchique a été rapportée, en particulier chez l'enfant.
Amnésie
Une amnésie antérograde peut survenir aux posologies thérapeutiques, ce risque augmentant avec les posologies plus importantes. Ces effets amnésiques peuvent être associés à un comportement inapproprié .
Dépendance
Un traitement chronique (même à doses thérapeutiques) peut donner lieu à l'apparition d'une dépendance physique et psychique : l'arrêt du traitement pet entraîner un phénomène de sevrage ou de rebond . Des cas d'abus de benzodiazépines ont été rapportés.
Les fréquences des effets indésirables sont classées conformément à la convention suivante :
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
Classe de système d'organes | Fréquence | Effets indésirables |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Rare Très rare | Dyscrasie sanguine Leucopénie |
Affections du système immunitaire | Très rare | Anaphylaxie |
Affections psychiatriques | Fréquent | Confusion mentale |
Rare | Réactions psychiatriques et paradoxales telles que excitation, agitation, irritabilité, agressivité, délire, accès de colère, hallucinations, psychoses, perte de mémoire, cauchemars, comportement inapproprié et autres altérations du comportement.1 Misère affective, diminution de la vigilance et dépression.2 |
Affections du système nerveux | Très fréquent | Somnolence |
Fréquent | Ataxie, diminution des capacités motrices, tremblements |
Peu fréquent | Amnésie antérograde.3 Difficultés de concentration, troubles de l'équilibre, étourdissements, céphalées, difficultés d'élocution. |
Rare | Perte de connaissance, insomnie, dysarthrie |
Affections oculaires | Fréquence indéterminée | Troubles réversibles de la vision : vision trouble, diplopie, nystagmus |
Affections cardiaques | Rare | Bradycardie, insuffisance cardiaque, y compris arrêt cardiaque |
Affections vasculaires | Rare | Hypotension, syncope |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Peu fréquent | Dépression respiratoire |
Rare | Arrêt respiratoire, augmentation des sécrétions bronchiques |
Affections gastro-intestinales | Peu fréquent | Troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, constipation, diarrhées), augmentation de la sécrétion salivaire. |
Rare | Sécheresse buccale, augmentation de l'appétit |
Affections hépatobiliaires | Rare | Ictère, altérations des paramètres hépatiques (élévation de l'ALAT, de l'ASAT, de la phosphatase alcaline) |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Peu fréquent | Réactions allergiques cutanées (prurit, érythème, rash) |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Peu fréquent | Myasthénie |
Affections du rein et des voies urinaires | Rare | Rétention urinaire, incontinence |
Affections des organes de reproduction et du sein | Rare | Gynécomastie, impuissance, augmentation ou diminution de la libido |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fréquent | Fatigue, symptômes de sevrage (anxiété, panique, palpitations, sudation, tremblements, troubles gastro-intestinaux, irritabilité, agressivité, troubles de la perception sensorielle, spasmes musculaires, sensation générale de malaise, perte de l'appétit, psychose paranoïde, délire et crises d'épilepsie).4 |
Investigations | Très rare | Élévation des transaminases |
1 Connu pour se produire avec l'utilisation de benzodiazépines ou d'agents semblables aux benzodiazépines. Ces effets peuvent être assez graves. Ils sont plus susceptibles de se produire chez les enfants et les sujets âgés. Le diazépam doit être interrompu en cas de survenue de ces symptômes .
2 Une dépression pré-existante peut être dévoilée au cours d'un traitement par benzodiazépine.
3 Peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant aux doses plus élevées. Ces effets amnésiques peuvent être associés à un comportement inapproprié .
4 La probabilité et le degré de sévérité des symptômes de sevrage dépendent de la durée du traitement, de la dose et du degré de dépendance.
Mises en garde
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE
L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.
DEPENDANCE
Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique.
Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance:
durée du traitement,
dose,
antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.
Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.
Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène de sevrage.
Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale: insomnie, céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité.
D'autres symptômes sont plus rares: agitation voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.
Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.
L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance.
Des cas d'abus ont également été rapportés.
PHENOMENE DE REBOND
Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbation de l'anxiété qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés.
AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES
Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise.
TROUBLES DU COMPORTEMENT
Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire:
Peuvent être observés:
aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,
idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique,
désinhibition avec impulsivité,
euphorie, irritabilité,
amnésie antérograde,
suggestibilité.
Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de:
comportement inhabituel pour le patient,
comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient,
conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.
Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.
RISQUE D'ACCUMULATION
Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies .
Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.
Une adaptation posologique peut être nécessaire .
SUJET AGE
Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.
Précautions d'emploi
La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolisme ou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non .
CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR
Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.
MODALITES D'ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT
Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.
Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.
Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.
ENFANT
Plus encore que chez l'adulte, le rapport bénéfice/risque sera scrupuleusement évalué et la durée du traitement aussi brève que possible. L'utilisation chez l'enfant doit rester exceptionnelle.
SUJET AGE, INSUFFISANT RENAL OU INSUFFISANT HEPATIQUE
Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple (voir Mises en garde).
INSUFFISANT RESPIRATOIRE
Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).
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