Absorption
La dose moyenne d'estradiol libérée par 24 heures est de 25 μg pour OESCLIM 25, de 37,5 μg pour OESCLIM 37,5, de 50 μg pour OESCLIM 50, de 75 μg pour OESCLIM 75 et de 100 μg pour OESCLIM 100. Des concentrations sériques d'estradiol proportionnelles à la quantité administrée sont atteintes dès 4 heures après l'application du dispositif transdermique. Vingt-quatre heures environ après l'application d'un dispositif transdermique d'OESCLIM 25, 50 et 100, les concentrations sériques d'estradiol atteignent des pics moyens respectivement de 36, 59 et 99 pg/ml (coefficient de variation : 50 %).
La décroissance après le pic est lente et 72 heures (3 jours) après l'application d'OESCLIM 25, 50 et 100, les concentrations sériques d'estradiol sont en moyenne respectivement de 27, 38 et 58 pg/ml.
Toutefois, il convient de noter que des variations interindividuelles d'absorption peuvent être observées comme lors de toute administration transcutanée d'estradiol.
Après 3 semaines d'applications répétées, il n'a pas été mis en évidence d'accumulation du produit.
La concentration d'estradiol dans le sérum revient à la valeur de base huit heures après le retrait du dispositif transdermique.
Le rapport moyen E2/E1 (estradiol/estrone) lors de l'utilisation des dispositifs transdermiques d'estradiol est celui observé chez la femme avant la ménopause (voisin de 1).
Distribution
L'estradiol est principalement lié à la SHBG au niveau plasmatique.
Biotransformation
L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolites les plus importants sont l'estrone et ses conjugués (glucuronates, sulfates). Ils sont beaucoup moins actifs que l'estradiol.
Élimination
La plupart des métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme de glucuronates et de sulfates. Les métabolites estrogéniques subissent également un cycle entéro-hépatique.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Oesclim en fonction de la voie d'administration
La dose moyenne d'estradiol libérée par 24 heures est de 25 µg pour OESCLIM 25, de 37,5 µg pour OESCLIM 37,5, de 50 µg pour OESCLIM 50, de 75 µg pour OESCLIM 75 et de 100 µg pour OESCLIM 100. Des concentrations sériques d'estradiol proportionnelles à la quantité administrée sont atteintes dès 4 heures après l'application du dispositif transdermique. Vingt-quatre heures environ après l'application d'un dispositif transdermique d'OESCLIM 25, 50 et 100, les concentrations sériques d'estradiol atteignent des pics moyens respectivement de 36, 59 et 99 pg/ml (coefficient de variation: 50 %).
La décroissance après le pic est lente et 72 heures (3 jours) après l'application d'OESCLIM 25, 50 et 100, les concentrations sériques d'estradiol sont en moyenne respectivement de 27, 38 et 58 pg/ml.
Toutefois, il convient de noter que des variations interindividuelles d'absorption peuvent être observées comme lors de toute administration transcutanée d'estradiol.
Après 3 semaines d'applications répétées, il n'a pas été mis en évidence d'accumulation du produit.
La concentration d'estradiol dans le sérum revient à la valeur de base huit heures après le retrait du dispositif transdermique.
Le rapport moyen E2/E1 (estradiol/estrone) lors de l'utilisation des dispositifs transdermiques d'estradiol est celui observé chez la femme avant la ménopause (voisin de 1).
L'estradiol est principalement lié à la SHBG au niveau plasmatique.
L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolites les plus importants sont l'estrone et ses conjugués (glucuronates, sulfates). Ils sont beaucoup moins actifs que l'estradiol. La plupart des métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme de glucuronates et de sulfates. Les métabolites estrogéniques subissent également un cycle entéro-hépatique.
Dans les études cliniques et pharmacologiques, les événements indésirables suivants sont survenus chez plus de 10 % des patientes traitées par OESCLIM :
Réaction au site d'application avec une incidence de 32 %, considérée comme sévère par seulement 4 % des patientes, modérée par 19 % et légère (rougeur ou démangeaisons) par 77 %.
Symptômes d'hyperestrogénie incluant tension mammaire avec une incidence de 22 % (considérée comme légère chez 45 % des patientes, modérée chez 50 % et sévère chez 5 %) et métrorragies avec une incidence de 24,6 %.
Le tableau ci-après mentionne l'incidence de tous les effets indésirables observés pendant les essais cliniques avec OESCLIM.
Système | Effets indésirables fréquents > 1/100 ; ≤ 1/10 | Effets indésirables peu fréquents > 1/1000 ; ≤ 1/100 | Effets indésirables rares > 1/10 000 ; ≤ 1/1000 |
Infections et infestations | | Vaginite, candidose vaginale | Affections vulvo-vaginale, vulvo-vaginite |
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) | | Tumeur bénigne mammaire, tumeur du col utérin, maladie polykystique des seins, tumeur de l'utérus | |
Affections hématologiques et du système lymphatique | | Anémie | Eosinophilie |
Affections du système immunitaire | | Réactions d'hypersensibilité | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | | Hyperlipémie, hypercholestérolémie | |
Affections psychiatriques | | Labilité émotionnelle, nervosité, dépression | Anxiété, irritabilité, diminution de la libido |
Affections du système nerveux | Céphalée | Migraine, somnolence, insomnie, paresthésie | Hyperkinésie, troubles du sommeil, étourdissements, vertige |
Affections oculaires | | | Anomalie visuelle, blépharite |
Affections cardiaques | | Hypertension artérielle | Palpitations |
Affections vasculaires | Varices, vasodilatation | | Phlébite |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | | Laryngite, pharyngite, sinusite |
Affections gastro-intestinales | Nausées, douleurs abdominales, gonflement abdominal | Flatulence, diarrhée | Vomissements, constipation, augmentation de l'appétit, affections rectales, gastrite |
Affections hépatobiliaires | | | Douleurs biliaires, perturbation du bilan hépatique |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Prurit | Eruption, acné, dème de Quincke, dermatite fongique, mélanose |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | Dorsalgies | Arthralgies, myalgies, ténosynovite |
Affections des reins et des voies urinaires | | Incontinence urinaire | |
Affections des organes de reproduction et du sein | Hyperplasie endométriale, leucorrhée, hypertrophie mammaire, dysménorrhée, ménorragie, développement de fibromes utérins | Trouble ovarien, douleurs pelviennes | Trouble de l'endomètre, galactorrhée, abcès mammaire, anomalies du cycle menstruel, hypertrophie utérine |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | dème | Asthénie | Frissons, syndrome pseudo-grippal, douleurs, manque d'efficacité du dispositif |
Investigations | Prise de poids | | |
Risque de cancer du sein
Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estro-progestative pendant plus de 5 ans.
L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estro-progestatives.
Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement .
Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.
Etude Million Women Study Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement
Age (ans) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans* | Risque relatif # | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%) |
Estrogènes seuls |
50 - 65 | 9 - 12 | 1,2 | 1 - 2 (0 3) |
Associations estro-progestatives |
50 - 65 | 9 - 12 | 1,7 | 6 (5 7) |
# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais il augmente avec la durée du traitement.
Note : puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.
*Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés
Etude WHI aux Etats-Unis Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95%) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%) |
Estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins) |
50 - 79 | 21 | 0,8 (0,7 1,0) | -4 (-6 0)* |
Associations estro-progestatives (CEE + MPA)# |
50 - 79 | 17 | 1,2 (1,0 1,5) | +4 (0 9) |
#Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours de 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.
*Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.
Risque de cancer de l'endomètre
Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.
Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre .
Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l'augmentation du risque. Dans l'étude MWS, l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8 1,2)).
Risque de cancer de l'ovaire
L'administration prolongée d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'un THS estro-progestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices est apparu après 5 ans.
Risque d'accident thromboembolique veineux
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :
Etudes WHI Risque supplémentaire d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95%) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS |
Estrogènes seuls par voie orale* |
50 - 59 | 7 | 1,2 (0,6 2,4) | 1 (-3 10) |
Associations estro-progestatives par voie orale |
50 - 59 | 4 | 2,3 (1,2 4,3) | 5 (1 13) |
*Etude chez les femmes hystérectomisées
Risque de maladie coronarienne
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estro-progestatifs au-delà de 60 ans .
Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique
L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estro-progestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.
Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .
Etudes WHI combinées Risque additionnel d'AVC* sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95%) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans |
50 - 59 | 8 | 1,3 (1,1 1,6) | 3 (1 5) |
* il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.
Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif (effets de classe) :
Pathologie de la vésicule biliaire.
Troubles cutanés ou sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.
Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
Les preuves de l'existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.
Examen clinique et surveillance
Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées qu'OESCLIM 50 mcg/24 heures n'est pas un contraceptif et ne restaure pas la fertilité.
Conditions nécessitant une surveillance
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée et le rapport bénéfice/risque du THS réévalué individuellement. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par OESCLIM 50 mcg/24 heures, en particulier :
léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,
présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous),
facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein,
hypertension artérielle,
troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique),
diabète avec ou sans atteinte vasculaire,
lithiase biliaire,
migraines ou céphalées sévères,
lupus érythémateux disséminé,
antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),
épilepsie,
asthme,
otospongiose.
Allergie de contact
Comme avec toute formulation locale, bien que cela soit extrêmement rare, une sensibilisation de contact peut survenir. Les femmes qui présentent une sensibilisation de contact à l'un des composants du patch doivent être averties qu'une réaction sévère d'hypersensibilité peut survenir si l'exposition au produit responsable est maintenue.
Arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :
ictère ou altération de la fonction hépatique,
augmentation significative de la pression artérielle,
céphalées de type migraine inhabituelle,
grossesse.
Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre
Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre est de 2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas d'estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes utilisée .
Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.
Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d'un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l'augmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.
Des métrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.
La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.
Cancer du sein
L'ensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estro-progestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cette augmentation est fonction de la durée d'utilisation du THS.
Traitement par une association estro-progestative
Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient évidente après environ 3 ans .
Traitement par des estrogènes seuls
L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont surtout mis en évidence une légère augmentation des diagnostics de cancer du sein qui est sensiblement plus faible que chez les femmes utilisant un traitement par une association estro-progestative .
L'augmentation du risque devient évidente après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).
Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.
Accidents thrombo-emboliques veineux
Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement .
Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée .
Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d'estrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-emboliques veineux.
Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficits en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.
Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.
Maladie coronarienne
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d'estro-progestatifs ou par des estrogènes seuls.
Traitement par une association estro-progestative
Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l'association estro-progestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge.
Traitement par des estrogènes seuls
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls.
Accidents vasculaires cérébraux
Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association d'estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge .
Cancer des ovaires
Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. L'utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d'un THS par estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement plus élevé de cancer des ovaires .
Des études y compris l'étude WHI ont montré que l'utilisation à long terme de THS combiné peut conduire à un risque similaire, voire légèrement plus faible .
Autres précautions d'emploi
Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patientes recevant un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes lors d'un traitement par estrogènes .
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés, entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.
D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
Les estrogènes peuvent déclencher ou amplifier les symptômes d'un angio-dème, notamment chez les femmes présentant un angio-dème héréditaire.
L'utilisation de THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.
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