Les effets indésirables graves liés à l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont mentionnés dans la section 4.4 Mises en garde spéciales et précaution d'emploi.
Le tableau ci-après présente les effets indésirables rapportés par les utilisatrices de traitement hormonal substitutif, classés par système organe (MedDRA).
Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire chaque réaction et ses synonymes, ainsi que les affections liées sont utilisés.
Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.
L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.
Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement .
Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.
Etude Million Women Study - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement.
# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.
Note: puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans I'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.
Etude WHI aux Etats-Unis - Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
# Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.
*Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.
Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.
Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre .
Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l'augmentation de ce risque. Dans l'étude MWS, l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR = 1,0 (0,8-1,2)).
L'administration prolongée d'un THS à base d'estrogène seuls ou d'un THS estroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices est apparu après 5 ans.
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés :
Etudes WHI - Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans .
L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.
Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .
Etudes WHI combinées- Risque additionnel d'AVC ischémique* sur 5 ans de traitement
Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif (effets de classe).
Pathologie de la vésicule biliaire.
Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème multiforme, érythème noueux,
Purpura vasculaire.
Démence probable au-delà de l'âge de 65 ans .
Effets indésirables - usage systémique
Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques
Plus de 673 patientes ont été traitées par Oestrogel lors des essais cliniques. Parmi-elles, 497 patientes ont été traitées sur une durée de 52 semaines.
Les effets secondaires liés aux estrogènes tels que douleurs mammaires, dème périphérique et saignements post-ménopausiques ont été rapportés à un très faible taux (proches du groupe placebo) avec Oestrogel. Si ces effets indésirables se produisent, c'est la plupart du temps seulement en début de traitement. Les effets secondaires observés avec une fréquence plus élevée chez les patientes traitées par Oestrogel par rapport au placebo et probablement imputables au traitement, sont présentés ci-dessous.
Système de classe organe | Effets indésirables | Effets indésirables | Effets indésirables |
| fréquents | peu fréquents | rares |
| ≥ 1/100 ; < 1/10 | ≥ /1 000 ; <1/100 | ≥1/10 000 ; <1/1 000 |
Infections et infestations | | Mycose vulvovaginale | |
Affections du système nerveux | Céphalée | | |
Affections gastro-intestinales | Douleur abdominale | Nausées | |
Affections des organes de reproduction et du sein | Hémorragie vaginale, Perte vaginale ou gêne vaginale | | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Rash | |
Investigations | | Prise de poids | |
Affections vasculaires | | Bouffées de chaleur, Hypertension | |
Expérience post-marketing
En plus des événements précédemment mentionnés, les effets indésirables présentés ci-après ont été rapportés spontanément chez des patientes traitées par VAGIFEM 25 mcg, et sont considérés comme probablement imputables au traitement. La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rare (< 1/10 000 patientes-année).
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) : cancer du sein, cancer de l'endomètre.
Affections du système immunitaire : réactions d'hypersensibilité généralisée (par exemple : réaction / choc anaphylactique).
Affections du métabolisme et de la nutrition : rétention hydrique.
Affections psychiatriques : insomnie.
Affections du système nerveux : aggravation d'une migraine.
Affections vasculaires : thrombose veineuse profonde.
Affections gastro-intestinales : diarrhée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : urticaire, rash érythémateux, rash prurigineux, prurit génital.
Affections des organes de reproduction et du sein : hyperplasie endométriale, irritation vaginale, douleur vaginale, vaginisme, ulcération vaginale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : inefficacité du médicament.
Investigations : prise de poids, augmentation du taux d'estrogènes dans le sang.
D'autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estrogénique. L'estimation du risque est basée sur une exposition systémique et on ne sait pas si elle s'applique aux traitements locaux :
Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive.
Accident vasculaire cérébral.
Maladie de la vésicule biliaire.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.
Augmentation de la taille des fibromes utérins.
Epilepsie.
Troubles de la libido.
Aggravation de l'asthme.
Probable démence après 65 ans .
Risque de cancer du sein
Les estimations de risque sont basées sur l'exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.
Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.
L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.
Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement .
Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.
Etude Million Women Study Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement.
Age (ans) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans* | Risque Relatif # | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%) |
Estrogènes seuls |
50-65 | 9-12 | 1,2 | 1-2 (0-3) |
Association estroprogestative |
50-65 | 9-12 | 1,7 | 6 (5-7) |
# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.
Note : puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.
*Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés
Etude WHI aux Etats-Unis Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque Relatif (IC 95%) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%) |
Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins) |
50-79 | 21 | 0,8 (0,7 1,0) | -4 (-6 0)* |
Association estro-progestative (CEE + MPA)# |
50-79 | 14 | 1,2 (1,0 1,5) | +4 (0 9) |
# Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.
* Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.
Risque de cancer ovarien
Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.
L'administration prolongée d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'un THS estroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans.
Risque d'accident thromboembolique veineux
Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :
Etudes WHI Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95%) | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS |
Estrogènes seuls par voie orale* |
50-59 | 7 | 1,2 (0,6 2,4) | 1 (-3 10) |
Association estroprogestative orale |
50-59 | 4 | 2,3 (1,2 4,3) | 5 (1 13) |
* Etude chez des femmes hystérectomisées
Risque de maladie coronarienne
Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans .
Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique
Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.
L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.
Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .
Etudes WHI combinées Risque additionnel d'AVC* sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95 %) | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans |
50-59 | 8 | 1,3 (1,1 1 6) | 3 (1 5) |
* il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.
Pour le traitement des symptômes post-ménopausiques, le THS ne doit être instauré que si les symptômes affectent la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation soigneuse des risques et des bénéfices doit être effectuée au moins sur une base annuelle, et le THS doit être poursuivi tant que les bénéfices sont supérieurs aux risques.
Les preuves relatives aux risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, étant donné le faible degré de risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfices/risques chez ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.
Examens médicaux/suivis
Avant d'instaurer ou de réinstaurer un THS, il faut effectuer une anamnèse médicale personnelle et familiale complète. L'examen physique (y compris un examen gynécologique et un examen des seins) doit être orienté en fonction de l'anamnèse et des contre-indications et précautions d'emploi. Durant le traitement, des contrôles réguliers sont recommandés, leur fréquence et leur nature étant adaptées à chaque femme. Il faut informer les femmes au sujet des modifications au niveau des seins, qui doivent être signalées au médecin ou à l'infirmière (voir « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens complémentaires, y compris des examens d'imagerie appropriés, comme des mammographies, doivent être effectués conformément aux pratiques de dépistage en vigueur, modifiées en fonction des nécessités cliniques de chaque patiente individuelle.
Affections nécessitant une surveillance
Si l'une des affections suivantes est présente, s'est produite précédemment et/ou s'est aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être suivie étroitement.
Il faut garder à l'esprit que ces affections peuvent récidiver ou s'aggraver durant un traitement par OESTROGEL 0,06 %, gel pour application cutanée en tube, en particulier :
Léiomyomes (fibromes utérins) ou endométriose
Facteurs de risque pour des maladies thrombo-emboliques (voir ci-dessous)
Facteurs de risque pour des tumeurs oestrogéno-dépendantes, par ex. antécédent de cancer du sein chez une proche de premier degré
Hypertension artérielle
Affections hépatiques (par ex. adénome hépatique)
Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire
Lithiase biliaire
Migraines ou céphalées (sévères)
Lupus érythémateux disséminé
Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)
Epilepsie
Asthme
Otosclérose
Motifs d'arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être arrêté en cas de découverte d'une contre-indication ainsi que dans les cas suivants :
Ictère ou détérioration de la fonction hépatique
Elévation significative de la tension artérielle
Nouveau développement de céphalées migraineuses
Grossesse.
Hyperplasie endométriale et cancer
Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie et de carcinome de l'endomètre est accru lorsque des strogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L'augmentation rapportée du risque de cancer de l'endomètre chez des femmes traitées par strogènes seuls varie de 2 à 12 fois par rapport aux non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d'strogènes . Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant 10 ans au moins.
L'ajout d'un progestatif cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement oestro-progestatif combiné continu chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque supplémentaire associé au THS à base d'strogènes seuls.
Pour des doses d'estradiol >2 mg par voie orale, d'strogènes équins conjugués >0,625 mg et de patches >50 µg/jour, la sécurité endométriale de la progestérone associée n'a pas été démontrée.
Des saignements intercurrents et du spotting peuvent survenir au cours des premiers mois du traitement. Si ces symptômes persistent au bout d'un certain temps ou se poursuivent après l'interruption du traitement, il faut en rechercher la cause, ce qui peut nécessiter une biopsie de l'endomètre afin d'exclure toute affection endométriale maligne.
Une stimulation oestrogénique non compensée peut entraîner une transformation prémaligne ou maligne dans les foyers d'endométriose résiduels. Dès lors, l'ajout de progestatifs au traitement de substitution oestrogénique peut être envisagé chez les femmes hystérectomisées suite à une endométriose, s'il est établi qu'elles présentent de l'endométriose résiduelle.
Cancer du sein
Les données globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement oestro-progestatif combiné, et éventuellement aussi un THS à base d'oestrogènes seuls, dépendant de la durée d'utilisation du THS.
Traitement oestro-progestatif combiné
L'étude randomisée contre placebo WHI (Women's Health Initiative) ainsi que des études épidémiologiques indiquent invariablement un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un THS oestro-progestatif combiné, lequel devient apparent après 3 ans environ .
Traitement oestrogénique seul
L'étude WHI n'a pas trouvé d'augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant un THS oestrogénique seul. Des études observationnelles ont le plus souvent rapporté une faible augmentation du risque de cancer du sein, qui est considérablement plus faible que le risque observé chez les utilisatrices d'associations oestro-progestatives .
Le risque accru devient apparent au bout de quelques années d'utilisation, mais retourne à sa valeur initiale quelques années (au maximum cinq ans) après l'arrêt du traitement.
Le THS, notamment le traitement oestro-progestatif combiné, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut nuire à la détection radiologique d'un cancer du sein.
Cancer de l'ovaire
Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.
Des études y compris l'étude WHI ont montré que l'utilisation à long terme de THS combiné peut conduire à un risque similaire, voire légèrement plus faible .
Thromboembolies veineuses
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 - 3 fois du risque de développer une thromboembolie veineuse (TEV), à savoir une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plus probable au cours de la première année du THS que plus tard .
Les patientes présentant des états thrombophiliques connus ont un risque accru de TEV, et le THS peut augmenter ce risque. Dès lors, le THS est contre-indiqué chez ces patientes .
Les facteurs de risque généralement reconnus pour les TEV incluent l'utilisation d'strogènes, l'âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m²), la grossesse/le post-partum, un lupus érythémateux disséminé (LED) et un cancer. Il n'y a pas de consensus quant au rôle potentiel des varices en cas de TEV.
Comme chez tous les patients venant d'être opérés, il faut envisager des mesures prophylactiques pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une chirurgie élective impose une immobilisation prolongée, l'arrêt temporaire du THS, est recommandé 4 à 6 semaines avant l'opération. Ne pas reprendre le traitement tant que la patiente n'est pas complétement mobile.
Chez les femmes n'ayant pas d'antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent au premier degré qui présente un antécédent de thrombose dans le jeune âge, un dépistage peut être proposé après une information soigneuse concernant ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par le dépistage).
Si on identifie une anomalie thrombophilique associée à une thrombose chez des membres de la famille ou si l'anomalie est grave (par ex. déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C ou une association de ces anomalies), le THS est contre-indiqué.
Chez les femmes recevant déjà un traitement anticoagulant chronique, il faut envisager soigneusement les risques et les bénéfices de l'utilisation d'un THS.
Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, le médicament sera arrêté. Les patientes doivent être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin si elles remarquent des symptômes thrombo-emboliques potentiels (par ex. gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).
Maladies coronariennes (MC)
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d'estro-progestatifs ou par des estrogènes seuls.
Traitement par des estrogènes seuls
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls.
Traitement par une association estro-progestative
Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l'association estro-progestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge.
Accidents vasculaires cérébraux ischémiques
Les oestro-progestatifs combinés et un traitement oestrogénique seul sont associés à une augmentation du risque d'AVC ischémiques allant jusqu'à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ni avec le délai écoulé depuis la ménopause. Cependant, étant donné que le risque basal d'AVC dépend fortement de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmentera avec l'âge .
Autres affections
Les strogènes peuvent provoquer une rétention d'eau. Dès lors, les patientes présentant une dysfonction cardiaque ou rénale doivent être surveillées attentivement.
Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être suivies étroitement durant une substitution oestrogénique ou un traitement hormonal de substitution, étant donné que de rares cas d'importantes augmentations des triglycérides plasmatiques, entraînant une pancréatite, ont été rapportés durant un traitement par oestrogènes dans cette situation.
Les oestrogènes augmentent les taux de thyroglobuline (TBG), ce qui entraîne une augmentation de la quantité totale d'hormones thyroïdiennes circulantes, mesurée par l'iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (sur colonne ou par dosage radio-immunologique) ou de T3 (par dosage radio-immunologique). La T3 resin uptake (fixation de la T3 sur une résine) est diminuée, ce qui reflète l'élévation de la TBG. Les taux de T4 et de T3 libres ne sont pas modifiés. D'autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, notamment la transcortine (CBG), la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG), ce qui entraîne respectivement une élévation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels. Les concentrations d'hormones libres ou biologiquement actives sont inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).
L'utilisation d'un THS n'améliore pas la fonction cognitive. Certaines données indiquent un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné continu ou oestrogénique seul après l'âge de 65 ans.
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