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Oncovin - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Oncovin appartient au groupe appelés Vinca-alcaloïdes et analogues. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L01CA02.

Principe actif: SULFATE DE VINCRISTINE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE) - Oncovin 1 mg- solution injectable - 1,00 mg - - 1997-12-23


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • solution injectable - 1 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Oncovin enregistré en France

Oncovin 1 mg solution injectable

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 1,00 mg

Composition et Présentations

SULFATE DE VINCRISTINE1,00 mg

Posologie et mode d'emploi Oncovin 1 mg solution injectable

Posologie
La vincristine doit être administrée sous la stricte supervision de médecins expérimentés dans le traitement par cytostatiques.
Une extrême prudence est recommandée dans le calcul exact de la dose maximale de vincristine, car un surdosage peut avoir des conséquences très graves, voire fatales.
La dose doit être ajustée au cas par cas en fonction de l'indication, du protocole de polychimiothérapie utilisé et de l'état du patient.
L'administration de la vincristine est hebdomadaire et par voie intraveineuse stricte.
Les recommandations posologiques suivantes s'appliquent, sauf indication contraire :
Chez l'adulte

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Présentations et l’emballage extérieur


Comment utiliser, Mode d'emploi - Oncovin

Indications

La vincristine est généralement utilisée en polychimiothérapie dans les indications suivantes :
induction et consolidation de la rémission de la leucémie aiguë lymphoblastique ;
maladie de Hodgkin ;
lymphomes non hodgkiniens ;
cancer du sein métastatique (traitement palliatif des cas résistants aux traitements usuels) ;
cancer bronchique à petites cellules ;
sarcomes (sarcome ostéogénique, sarcome d'Ewing, rhabdomyosarcome);
tumeur de Wilms ;
neuroblastome.
Monothérapie :
purpura thrombopénique idiopathique résistant aux traitements usuels (maladie de Werlhof).

Pharmacodynamique

La vincristine est un alcaloïde extrait de la pervenche de Madagascar ou Catharanthus roseus (Vinca rosea) avec un effet antinéoplasique.
La vincristine se lie aux protéines microtubulaires, induisant leur dépolymérisation. La plus touchée est la tubuline, la protéine microtubulaire la plus importante dans les cellules eucaryotes. Le dysfonctionnement tubulaire dû à la dépolymérisation inhibe la formation du fuseau mitotique et entraîne un arrêt de la mitose en métaphase. En ce sens la vincristine agit comme inhibiteur mitotique.

Pharmacocinétique

Après administration orale, la vincristine n'est pratiquement pas absorbée. Dès les premières minutes qui suivent une injection intraveineuse, seules de faibles concentrations de la dose de vincristine administrée sont détectables dans le plasma. Dans les 15 à 30 minutes suivant l'injection, plus de 90 % du médicament sont distribués dans les tissus.
Après injection intraveineuse de vincristine, la cinétique plasmatique est triphasique. Les demi-vies initiale, intermédiaire et terminale sont respectivement de 5 minutes, 2,3 heures et 85 heures (intervalle allant de 19 à 155 heures).
Après injection intraveineuse, seules des concentrations très faibles, inefficaces au plan thérapeutique, sont détectables dans le liquide céphalo-rachidien. La liaison de la vincristine aux protéines plasmatiques est de 44 %. L'élimination de la vincristine est essentiellement biliaire, à hauteur de 80 % environ. Au maximum 20 % de la dose injectée sont excrétés dans les urines en 24 heures sous forme inchangée ou sous forme de métabolites.

Effets indésirables

Les effets indésirables du traitement par la vincristine sont souvent dose-dépendants et généralement réversibles. Les effets toxiques les plus importants sont associés au système nerveux central, les plus fréquents sont une neurotoxicité et une alopécie et les plus gênants sont d'origine neuromusculaire. Les effets indésirables peuvent être plus prononcés chez les patients présentant une insuffisance hépatique en raison de la réduction du métabolisme et du retard de l'excrétion biliaire.
Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence, les plus fréquents apparaissant en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Cancer secondaire lié au traitement.
Des patients traités par vincristine en association à d'autres cytotoxiques, connus pour être cancérogènes, ont développé des cancers secondaires.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
Thrombocytose temporaire
Peu fréquent
Myélosuppression sévère, anémie, leucopénie et thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquent
Dyspnée et bronchospasmes aigus, potentiellement graves et pouvant engager le pronostic vital. Ces symptômes ont été observés après l'administration de vinca-alcaloïdes (tels que la vincristine), en particulier en association à la mitomycine. La réaction peut survenir de quelques minutes à plusieurs heures après l'administration d'un vinca-alcaloïde ou jusqu'à 2 semaines après une dose de mitomycine.
Rare
Des réactions allergiques, de type anaphylaxie, éruption cutanée et œdème, potentiellement liées au traitement par vincristine, ont été observées chez des patients traités par vincristine dans le cadre d'un protocole chimiothérapeutique associant plusieurs agents.
Affections du système nerveux
La toxicité neurologique est l'effet indésirable le plus important de la vincristine. La toxicité neurologique est liée à la dose et à l'âge. La neurotoxicité peut également être à l'origine d'une constipation et d'un iléus (voir « Affections gastro-intestinales »).
Fréquent
L'effet indésirable neurotoxique le plus fréquent de la vincristine est une neuropathie périphérique (à la fois sensorielle et motrice), qui se produit chez pratiquement tous les patients. Les effets indésirables neuromusculaires se développent souvent dans un ordre spécifique. Ils débutent généralement par des troubles sensoriels et une paresthésie. Avec la poursuite du traitement, des douleurs nerveuses (entre autres de la mâchoire inférieure et des testicules) et d'autres difficultés motrices peuvent survenir. Une aréflexie tendineuse, un pied équin, une faiblesse musculaire, une ataxie et une paralysie ont été signalés lors de la poursuite du traitement. Des atteintes des nerfs crâniens, parmi lesquelles une parésie isolée et/ou une paralysie des muscles contrôlés par les nerfs crâniens, sont possibles, sans autre faiblesse musculaire.
La paralysie des nerfs crâniens et la faiblesse musculaire du larynx peuvent provoquer une raucité de la voix et une parésie des cordes vocales, notamment une parésie bilatérale des cordes vocales pouvant engager le pronostic vital. Une faiblesse des muscles oculaires externes peut provoquer une ptose et une neuropathie optique ischémique et extra-oculaire. Une cécité corticale transitoire a été décrite. La vincristine provoque également une toxicité sur le système nerveux autonome et sur le système nerveux central, bien que moins fréquente que la neuropathie périphérique. Des cas de diplopie et d'atrophie optique ont été observés.
Peu fréquent
Des convulsions, souvent associées à une hypertension artérielle, ont été signalées chez un petit nombre de patients recevant la vincristine. Quelques cas de convulsions suivies d'un coma ont été décrits chez des enfants. La vincristine provoque une toxicité sur le système nerveux autonome et sur le SNC, bien que moins fréquente que la neuropathie périphérique. Les effets sur le SNC sont par exemple une altération de la conscience et des modifications mentales de type dépression, agitation, insomnie, confusion, psychoses et hallucinations.
Fréquence indéterminée
Leucoencéphalopathie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Surdité
Affections cardiaques
Peu fréquent
Coronaropathie, infarctus du myocarde
Des cas de coronaropathie et d'infarctus du myocarde sont survenus chez des patients traités par une association chimiothérapeutique contenant la vincristine et précédemment traités par radiothérapie du médiastin.
Rare
Hypertension et hypotension artérielle
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Des cas de bronchospasme sévère et de dyspnée ont été rapportés avec les vinca-alcaloïdes, dont certains en association à la mitomycine C.
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Nausées, vomissements, constipation, douleurs abdominales. La formation d'un fécalome dans la partie supérieure des intestins lorsque le rectum est vide peut provoquer une constipation. Des douleurs abdominales de type colique sont alors possibles.
Peu fréquent
Perte d'appétit, perte de poids, anorexie, diarrhée, iléus paralytique. L'iléus paralytique constitue un risque particulier chez les jeunes enfants.
Rare
Inflammation de la muqueuse buccale, nécrose et/ou perforation intestinale.
Très rare
Pancréatite
Affections hépatobiliaires
Rare
Maladie veino-occlusive hépatique, en particulier chez les enfants
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Alopécie (réversible à l'arrêt de l'administration de vincristine)
Affections du rein et des voies urinaires
Chez les patients âgés, les médicaments connus pour favoriser une rétention urinaire doivent être arrêtés pendant quelques jours après l'administration de la vincristine.
Peu fréquent
Polyurie, dysurie, rétention urinaire résultant d'une atonie de la vessie, hyperuricémie, néphropathie urique
Rare
Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH). Le syndrome pourrait être lié à la neurotoxicité du médicament, potentiellement due à un effet direct sur l'hypothalamus. Chez ces patients, une hyponatrémie se produit, combinée avec une excrétion sodique urinaire élevée sans indication de troubles rénaux ou surrénaux, une hypotension artérielle, une déshydratation, une azotémie ou un œdème. Une restriction hydrique peut améliorer l'hyponatrémie et la perte rénale de sodium.
Très rare
Incontinence
Affections des organes de reproduction et du sein
Une stérilité irréversible après une chimiothérapie contenant de la vincristine est observée plus fréquemment chez les hommes que chez les femmes.
Fréquent
Une azoospermie a été observée chez des hommes traités par une chimiothérapie associant la vincristine et la prednisone au cyclophosphamide ou à la méchloréthamine et la procarbazine.
Peu fréquent
Aménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Irritation au site d'injection
Peu fréquent
Fièvre, phlébite, douleur, cellulite et nécrose. Ces symptômes peuvent survenir après irritation de la paroi vasculaire ou après extravasation pendant l'administration.
Rare
Céphalées
Le parahydroxybenzoate de méthyle et le parahydroxybenzoate de propyle peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité et aussi des réactions tardives et, dans de rares cas, des bronchospasmes (crampes bronchiques).

Contre-indications

La vincristine est contre-indiquée dans les cas suivants :
troubles neuromusculaires préexistants, en particulier atrophie neuromusculaire avec démyélinisation segmentaire (forme démyélinisante de la maladie de Charcot-Marie-Tooth) ;
myélosuppression prononcée ;
patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère ;
patients recevant une radiothérapie incluant le foie ;
la vincristine ne doit en aucun cas être administrée dans le liquide céphalo-rachidien (administration intrathécale), car une telle administration peut être fatale .

Grossesse/Allaitement

Le sulfate de vincristine peut avoir des effets génotoxiques et tératogènes.
Les hommes traités par la vincristine ne doivent pas avoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après et ils doivent bénéficier de conseils sur la conservation des spermatozoïdes avant le traitement en raison de la possibilité d'une stérilité irréversible due au traitement par la vincristine.
La vincristine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. En cas d'indication vitale du traitement par vincristine pendant la grossesse, la patiente doit être informée des dangers potentiels du traitement pour l'enfant à naître.
Les femmes ne doivent pas devenir enceintes pendant le traitement par la vincristine et jusqu'à 6 mois après. Un conseil génétique est donc recommandé si une grossesse survient pendant le traitement.
L'allaitement n'est pas autorisé pendant le traitement.

Surdosage

Symptômes de surdosage
Les effets indésirables de la vincristine sont habituellement dose-dépendants. Le surdosage de vincristine se traduit donc par une exacerbation des effets indésirables habituellement rencontrés. Des symptômes graves sont possibles à des doses de seulement 3 mg/m² de surface corporelle. Chez les enfants âgés de moins de 13 ans, un surdosage par 10 fois la dose de vincristine recommandée a eu un effet fatal.
Les principaux symptômes cliniques du surdosage sont des douleurs abdominales, des effets neurotoxiques tels qu'une aréflexie, des troubles sensoriels et moteurs, une somnolence, une thrombocytopénie, une leucopénie, un iléus paralytique.
Traitement du surdosage
Il n'existe pas d'antidote connu au sulfate de vincristine. Un traitement symptomatique de soutien doit donc être administré. Les mesures suivantes doivent être envisagées :
1. Restriction hydrique afin de prévenir les effets indésirables résultant du syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique.
2. Administration d'anticonvulsivants pendant au moins 1 semaine après le surdosage.
3. Recours à des lavements en prévention de l'iléus.
4. Surveillance du système cardio-vasculaire.
5. Si nécessaire, détermination journalière de l'hématocrite ou de l'hémoglobine pour suivre les besoins transfusionnels.
Seules de très petites quantités du sulfate de vincristine étant dialysées, il est probable que l'hémodialyse ne soit pas efficace en cas de surdosage.
Dans un seul cas, les effets indésirables d'un surdosage de vincristine ont été atténués par une plasmaphérèse.

Interactions avec d'autres médicaments

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (International Normalised Ratio, rapport normalisé international).
Inhibiteurs des isoenzymes du cytochrome P450 et de la P-glycoprotéine
Les vinca-alcaloïdes sont métabolisés par l'isoenzyme 3A4 (CYP3A4) du cytochrome P450 et constituent un substrat de la P-glycoprotéine. Il convient donc d'être prudent en cas d'administration concomitante de vincristine et d'inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine, comme le ritonavir, le nelfinavir, le kétoconazole, l'itraconazole, l'érythromycine, la ciclosporine, la nifédipine et la néfazodone. On suppose que ces inhibiteurs ralentissent le métabolisme de la vincristine.
L'administration concomitante de sulfate de vincristine et d'itraconazole peut provoquer une survenue plus précoce et/ou une augmentation de la sévérité des effets indésirables neuromusculaires probablement liés à l'inhibition du métabolisme de la vincristine.
Il convient d'être vigilant quant à l'interaction possible entre le sulfate de vincristine et les inhibiteurs calciques, notamment la nifédipine, car l'administration concomitante de sulfate de vincristine et de nifédipine peut provoquer une diminution de la clairance plasmatique du sulfate de vincristine avec le risque d'une toxicité accrue.
Phénytoïne et fosphénytoïne
L'administration d'une chimiothérapie antinéoplasique, contenant entre autres de la vincristine, peut diminuer l'effet prophylactique anticonvulsivant de la phénytoïne car le sulfate de vincristine est associé à une réduction du taux sanguin de phénytoïne. Cette association n'est donc pas recommandée. Si elle ne peut pas être évitée, la dose doit être adaptée sur la base d'une surveillance régulière des taux sanguins.
Autres cytostatiques
Une potentialisation des effets thérapeutiques et toxiques est possible en cas d'administration concomitante de sulfate de vincristine et d'autres cytostatiques. L'association de sulfate de vincristine et d'autres médicaments myélosuppresseurs, tels que la doxorubicine (en particulier en association à la prednisone) peut potentialiser les effets dépresseurs sur la moelle osseuse (myélosuppression).
Asparaginase/isoniazide et autres médicaments neurotoxiques
Lorsque la vincristine est utilisée en association avec la L-asparaginase, la vincristine doit être administrée entre 12 et 24 heures avant l'administration de la L-asparaginase car la diminution de la clairance hépatique du sulfate de vincristine peut entraîner une toxicité hépatique cumulative.
En raison de la neurotoxicité de la vincristine, les autres médicaments potentiellement neurotoxiques, tels que la ciclosporine, ne doivent pas être administrés simultanément.
Vaccins/virus inactivés et vivants
En raison des effets immunosuppresseurs des chimiothérapies antinéoplasiques, contenant entre autres de la vincristine, la réponse aux vaccins peut être diminuée et les vaccins vivants s'accompagnent d'un risque d'effets indésirables de la vaccination. L'intervalle de temps entre l'arrêt de l'utilisation de la chimiothérapie et la récupération d'une réponse immunitaire adéquate varie entre 3 mois et 1 an en fonction du type de chimiothérapie et de la maladie sous-jacente.
Digoxine
Les protocoles thérapeutiques, contenant entre autres de la vincristine, peuvent réduire le taux plasmatique de digoxine et diminuer l'excrétion rénale. Une adaptation de la posologie de la digoxine peut être nécessaire.
Mitomycine C
Le traitement associant la vincristine et la mitomycine doit être évité en raison du risque de bronchospasme prononcé et d'essoufflement aigu.
Radiothérapie
La radiothérapie peut augmenter la neurotoxicité périphérique du sulfate de vincristine.
Ciclosporine, tacrolimus
Une immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération est possible.
Autres
Lors de l'administration associée de vincristine et de facteurs de croissance (G-CSF, GM-CSF), des neuropathies atypiques avec sensations de picotement ou de brûlure des extrémités distales ont été plus fréquemment signalées.
Chez les patients atteints d'une tumeur de Wilms, une toxicité hépatique sévère a été signalée lors de l'association de vincristine et de dactinomycine.
En association avec la bléomycine, la vincristine peut provoquer un syndrome de Raynaud dose-dépendant.

Mises en garde et précautions

Ce médicament contient du « Parahydroxybenzoate » et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées) ; exceptionnellement, réactions immédiates avec urticaire et bronchospasmes.
Administration intrathécale accidentelle
La vincristine ne doit en aucun cas être administrée en intrathécal. L'administration intrathécale accidentelle entraînera une paralysie ascendante, qui peut conduire au décès.
Chez un très petit nombre de patients, la paralysie engageant le pronostic vital et le décès consécutif ont été évités, mais les séquelles neurologiques ont été dévastatrices et la récupération limitée.
Sur la base des données publiées sur la prise en charge de ces cas de survie, en cas d'administration intrathécale accidentelle de vincristine, le traitement suivant doit être mis en œuvre immédiatement après l'injection :
1. Prélèvement d'un volume de liquide céphalo-rachidien (LCR) aussi important que possible (dans la mesure où la sécurité du patient est assurée) par ponction lombaire.
2. Introduction d'un cathéter épidural dans l'espace sous-arachnoïdien via l'espace intervertébral situé au-dessus de l'endroit où la ponction lombaire est réalisée et irrigation du LCR par une solution de Ringer lactate.
3. Du plasma frais congelé doit être demandé et, dès qu'il est disponible, en ajouter 25 ml par litre de solution de Ringer lactate.
4. Pose d'un drain ou d'un cathéter intraventriculaire par un neurochirurgien et poursuite de l'irrigation du LCR avec absorption du liquide par l'accès lombaire relié à un système de drainage fermé. La solution de Ringer lactate doit être administrée par perfusion continue à la vitesse de 150 ml/h, ou de 75 ml/h si du plasma frais congelé a été ajouté comme indiqué si dessus.
La vitesse de perfusion doit être ajustée afin de maintenir un taux de protéines de 150 mg/dl dans le LCR.
Les mesures suivantes ont également été mises en œuvre, mais ne sont probablement pas essentielles :
administration d'acide folinique par voie intraveineuse sous forme d'un bolus de 100 mg, puis d'une perfusion continue à la vitesse de 25 mg/h pendant 24 heures, puis de 4 bolus de 25 mg (toutes les 6 heures) pendant 1 semaine ;
administration intraveineuse de 10 g d'acide glutamique sur 24 heures, suivie de 500 mg trois fois par jour par voie orale pendant un mois ;
administration de pyridoxine à la dose de 50 mg toutes les 8 heures par perfusion intraveineuse sur 30 minutes.
Le rôle de ces mesures dans la réduction de la neurotoxicité est incertain.
Contact avec la peau et les muqueuses
Tout contact de la vincristine avec les yeux doit être évité. Il est associé à un risque d'irritation sévère ou d'ulcération de la cornée (en particulier si le produit est projeté sous pression). En cas de contact avec les yeux, les laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et prendre un avis médical ou ophtalmologique si l'irritation oculaire persiste.
En cas de projection accidentelle sur la peau, laver abondamment avec de l'eau puis au savon doux et rincer abondamment.
Extravasation
Toute extravasation doit être évitée. Les extravasations accidentelles peuvent provoquer des infections locales, voire des nécroses sévères. Il convient alors d'interrompre immédiatement l'injection. L'injection locale de hyaluronidase 250 UI/ml (1 ml en sous-cutané autour de la lésion) et l'application de chaleur modérée sur le site d'extravasation facilitent la diffusion du produit et limitent à un minimum la gêne et le risque de cellulite.
Un dispositif de prise en charge en urgence de l'extravasation de cytostatiques doit être disponible dans le service hospitalier où la vincristine est administrée.
Myélotoxicité
En raison du risque de leucopénie, le médecin et le patient doivent être vigilants vis-à-vis de la survenue possible d'une infection. En cas de leucopénie, des mesures adaptées doivent être prises, parmi lesquelles un calcul précis de l'heure d'administration de la dose suivante de vincristine. Un contrôle de la numération formule sanguine doit être réalisé avant chaque injection.
En raison d'un risque accru de leucopénie et de thrombocytopénie, une surveillance plus étroite est nécessaire chez les patients présentant une dépression médullaire due à un traitement antérieur ou à la maladie elle-même.
Neurotoxicité
Une prudence particulière est requise en cas d'antécédents de troubles neurologiques ou hépatiques. Les patients recevant la vincristine en association à des médicaments potentiellement neurotoxiques doivent être étroitement surveillés.
L'effet neurotoxique de la vincristine peut s'ajouter à celui d'autres agents neurotoxiques ou être augmenté en cas d'irradiation de la moelle osseuse ou de maladie neurologique. Les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets neurotoxiques de la vincristine.
Troubles hépatiques
La vincristine étant principalement métabolisée dans le foie, un dysfonctionnement hépatique peut augmenter les taux sanguins circulants et la demi-vie plasmatique de la vincristine avec majoration des effets indésirables.
La vincristine ne doit pas être administrée aux patients traités par radiothérapie si le champ d'irradiation inclut le foie.
Avant et pendant chaque injection ainsi qu'avant chaque cure de traitement, la fonction hépatique et la fonction rénale, la numération formule sanguine et la fonction neurologique doivent être contrôlées. En cas de signes de myélosuppression, la dose suivante sera administrée uniquement après une évaluation soigneuse du tableau clinique. Il en est de même en cas de survenue de symptômes neurologiques en raison du risque de neuropathie sévère associé à la poursuite du traitement.
Des patients ayant reçu une chimiothérapie par vincristine en association à des médicaments anticancéreux connus pour leur potentiel cancérogène ont développé des cancers secondaires. Le rôle de la vincristine dans ce développement n'a pas été établi.
La mise en œuvre de mesures prophylactiques en prévention de la constipation, comme une alimentation adaptée et l'utilisation de laxatifs, en particulier de lactulose, est recommandée.
La vincristine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique.
Une élévation aiguë du taux sérique d'acide urique est possible durant l'induction de la rémission des leucémies aiguës ; par conséquent, il est recommandé de contrôler fréquemment l'acide urique sérique au cours des 3 ou 4 premières semaines de traitement ou de prendre les mesures requises pour prévenir la neuropathie provoquée par l'acide urique.

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