Caractéristiques générales
Absorption
Le famciclovir est la prodrogue orale du penciclovir qui est le composé antiviral actif. Après administration orale, le famciclovir est absorbé rapidement et de façon importante puis est transformé en penciclovir. La biodisponibilité du penciclovir après administration orale de famciclovir était de 77 %. La concentration plasmatique maximale moyenne du penciclovir, après une prise orale de 125 mg, 250 mg, 500 mg et 750 mg de famciclovir, était de 0,8 μg/ml, 1.6 μg/ml, 3,3 μg/ml et 5,1 μg/ml respectivement après un temps médian de 45 minutes après l'administration.
Les courbes de concentration plasmatique du penciclovir en fonction du temps sont similaires après administration de doses uniques et répétées (trois fois par jour et deux fois par jour) indiquant qu'il n'y a pas accumulation de penciclovir après des prises répétées de famciclovir.
L'exposition plasmatique (ASC) du penciclovir à partir du famciclovir oral n'est pas modifiée par les repas.
Distribution
Le penciclovir et son précurseur 6-désoxy sont faiblement liés aux protéines plasmatiques (< 20 %).
Biotransformation et élimination
Le famciclovir est principalement éliminé sous forme de penciclovir et de son précurseur 6-désoxy, qui sont éliminés dans les urines. Aucune trace de famciclovir inchangé n'a été détectée dans les urines. La sécrétion tubulaire contribue à l'élimination rénale du penciclovir.
La demi-vie plasmatique terminale du penciclovir après administration unique et répétée de famciclovir était approximativement de 2 heures.
Les études précliniques n'ont mis en évidence aucun potentiel d'induction des enzymes du cytochrome P450 ou d'inhibition du CYP3A4.
Caractéristiques dans des populations particulières
Patients présentant un zona
Une forme non compliquée de zona ne modifie pas de manière significative la pharmacocinétique du penciclovir mesurée après administration orale de famciclovir. La demi-vie plasmatique terminale du penciclovir chez les patients présentant un zona est de 2,8 h et 2,7 h après administration respectivement de doses uniques et répétées de famciclovir.
Sujets présentant une insuffisance rénale
La clairance plasmatique apparente, la clairance rénale et la constante de vitesse d'élimination plasmatique du penciclovir ont diminué de manière linéaire avec l'altération de la fonction rénale, aussi bien après administration unique que répétée. Un ajustement de la posologie est nécessaire chez l'insuffisant rénal .
Sujets présentant une insuffisance hépatique
L'insuffisance hépatique légère à modérée n'a pas eu d'effet sur l'exposition plasmatique du penciclovir après administration orale de famciclovir. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée . La pharmacocinétique du penciclovir n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La conversion du famciclovir en penciclovir, son métabolite actif peut être altéré chez ces patients entraînant alors des concentrations plasmiques plus faibles en penciclovir, et par conséquent une diminution possible de l'efficacité du famciclovir.
Population pédiatrique
L'administration orale de doses répétées de famciclovir (250 ou 500 mg trois fois par jour) à des enfants (âgés de 6 à 11 ans) infectés par le virus de l'hépatite B n'ont pas eu d'effet notable sur la pharmacocinétique du penciclovir comparativement aux données obtenues après l'administration en dose unique. Aucune accumulation du penciclovir n'a été observée. Chez les enfants (âgés de 1 à 12 ans) traités pour une infection à Herpes simplex ou une varicelle et ayant reçu des doses orales uniques de famciclovir , une augmentation non linéaire de la clairance apparente du penciclovir avec le poids a été observée. La demi-vie d'élimination plasmatique du penciclovir a tendance à décroître avec l'âge, d'une valeur moyenne de 1,6 heures chez les patients âgés de 6 à 12 ans à 1,2 heures chez les patients âgés de 1 an à moins de 2 ans.
Sujets âgés (65 ans ou plus)
Sur la base de comparaisons entre études, l'ASC moyenne du penciclovir a été augmentée de 30 % environ et la clairance rénale du penciclovir diminuée de 20 % environ après administration orale de famciclovir à des volontaires sains âgés (65‑79 ans) par rapport à des volontaires sains plus jeunes. Cette différence pourrait être due en partie à des différences de fonction rénale entre les deux catégories d'âge. Aucun ajustement de la posologie lié à l'âge n'est nécessaire en dehors d'une insuffisance rénale .
Sexe
De petites différences dans la clairance rénale du penciclovir entre les femmes et les hommes ont été rapportées et elles ont été attribuées aux différences de fonction rénale entre les deux sexes. Aucun ajustement de la posologie lié au sexe n'est nécessaire.
Des céphalées et des nausées ont été rapportées au cours des études cliniques. Elles ont généralement été d'intensité légère à modérée et leur incidence a été similaire à celle observée chez les patients recevant un placebo. Tous les autres effets indésirables ont été ajoutés depuis la commercialisation.
L'ensemble des études cliniques contrôlées versus placebo ou comparateur actif (n=2326 dans les bras Oravir) ont été rétrospectivement analysées afin d'attribuer une catégorie de fréquence pour tous les effets indésirables mentionnés ci-dessous. Le tableau ci-après précise la fréquence estimée des effets indésirables sur la base de l'ensemble des notifications spontanées et des cas de la littérature qui ont été rapportés avec Oravir depuis sa commercialisation.
Les effets indésirables (Tableau 2) sont classés par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2 Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et issus de notifications spontanées depuis la commercialisation
| Affections hématologiques et du système lymphatique |
| Rare: | Thrombocytopénie. |
| Affections psychiatriques |
| Peu fréquent: | Etat confusionnel (majoritairement chez les sujets âgés). |
| Rare: | Hallucinations. |
| Affections du système nerveux |
| Très fréquent: | Céphalées. |
| Fréquent: Peu fréquent: | Sensations de vertiges. Somnolence (majoritairement chez les sujets âgés). |
| Fréquence indéterminée | Convulsions*. |
| Affections cardiaques |
| Rare: | Palpitations |
| Affections gastro-intestinales |
| Fréquent: | Nausées, vomissements, douleur abdominale, diarrhée. |
| Affections hépatobiliaires |
| Fréquent: | Anomalies des tests de la fonction hépatique. |
| Rare: | Ictère cholestatique. |
| Troubles du système immunitaire |
| Fréquence indéterminée | Choc anaphylactique*, réaction anaphylactique*. |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
| Fréquent: | Rash, prurit. |
| Peu fréquent: | Angidème (par exemple, dème du visage, dème de la paupière, dème périorbitaire, dème pharyngé), urticaire. |
| Fréquence indéterminée: | Réaction cutanée grave* (par exemple, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique toxique), vascularite d'hypersensibilité. |
*Effets indésirables rapportés à partir des données post commercialisation d'Oravir issues des déclarations spontanées et des cas retrouvés dans la littérature qui n'avaient pas été rapportés lors des essais cliniques. Comme ces effets indésirables ont été rapportés volontairement par une population d'une taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence avec fiabilité. C'est pourquoi la fréquence a été classée comme « fréquence indéterminée ».
Dans l'ensemble, les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques chez les sujets immunodéprimés ont été similaires à ceux rapportés chez les sujets immunocompétents. Les nausées, les vomissements et les anomalies des tests de la fonction hépatique ont été rapportés plus fréquemment, notamment à des doses de famciclovir plus élevées.
Utilisation chez le patient présentant une insuffisance rénale
Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale .
Utilisation chez le patient présentant une insuffisance hépatique
Le famciclovir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La transformation du famciclovir en penciclovir, son métabolite actif, peut être modifiée chez ces patients, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques en penciclovir et par conséquent une diminution d'efficacité du famciclovir.
Utilisation dans le traitement du zona
La réponse clinique doit être étroitement surveillée, notamment chez les patients immunodéprimés.
Un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être envisagé lorsque la réponse au traitement oral est jugée insuffisante.
Les patients présentant une forme compliquée de zona, c'est à dire ceux avec atteinte viscérale, zona disséminé, neuropathies motrices, encéphalite et complications cérébrovasculaires doivent être traités par un traitement antiviral par voie intraveineuse.
De plus, les patients immunodéprimés présentant un zona ophtalmique ou les patients ayant un risque élevé de développer une forme disséminée de la maladie ainsi qu'une atteinte viscérale doivent être traités par un traitement antiviral par voie intraveineuse.
Transmission de l'herpès génital
Il faut recommander aux patients même s'ils sont déjà sous traitement antiviral, de ne pas avoir de rapports sexuels en cas de symptômes. Au cours du traitement antiviral préventif, bien que la fréquence de l'excrétion virale soit significativement réduite, la transmission reste toujours possible. Par conséquent, en plus du traitement par le famciclovir, il est recommandé aux patients d'avoir des relations sexuelles protégées.
Autre
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
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