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Oriembosc - Résumé des caractéristiques du médicament

Principe actif: MÉLAGATRAN ANHYDRE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ASTRAZENECA MONTS (FRANCE) - Oriembosc 3 mg/0,3 ml- solution injectable - 3 mg - - 2005-05-16


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • solution injectable - 3 mg

Le médicament Oriembosc enregistré en France

Oriembosc 3 mg/0,3 ml solution injectable

ASTRAZENECA MONTS (FRANCE)
Dosage: 3 mg

Composition et Présentations

MÉLAGATRAN ANHYDRE3 mg
sous forme de :MÉLAGATRAN MONOHYDRATÉ

Posologie et mode d'emploi Oriembosc 3 mg/0,3 ml solution injectable

Le traitement par melagatran puis ximelagatran doit être initié seulement après l’intervention chirurgicale par voie injectable (melagatran) et poursuivi par voie orale (ximelagatran). Le ximelagatran est une pro-drogue du melagatran.
Forme injectable (melagatran)
Une dose post-opératoire de 3 mg (0,3ml) de melagatran (ORIEMBOSC 3 mg/0,3 ml, solution injectable) sera administrée par voie sous-cutanée au minimum 4 heures et au maximum 8 heures après la fin de l'intervention, et après obtention d'une hémostase correcte. L’heure d’administration de la première injection de melagatran doit être strictement respectée. Cette dose doit être poursuivie à raison de 2 injections par jour pendant 1 à 2 jours, jusqu'à ce que le patient puisse prendre le traitement par voie orale.
Forme orale (ximelagatran)
Le traitement par ximelagatran peut être débuté en relais de la forme injectable dès le lendemain de l'intervention, à la posologie d'un comprimé, 2 fois par jour. Les comprimés peuvent être pris au cours ou à distance des repas.
La durée totale de traitement recommandée est de 8 à 11 jours. Aucune donnée n’étant actuellement disponible concernant l’efficacité et la sécurité d’une prophylaxie prolongée au-delà de 11 jours, la durée du traitement par melagatran puis ximelagatran ne doit pas être prolongée au-delà de 11 jours.
Si un traitement anticoagulant plus prolongé est nécessaire, le relais peut être pris par un traitement pour lequel il existe une expérience dans la prophylaxie prolongée
Populations particulières

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Présentations et l’emballage extérieur


Comment utiliser, Mode d'emploi - Oriembosc

Indications

Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie programmée pour prothèse de hanche ou de genou.

Pharmacodynamique

Le melagatran est un inhibiteur puissant, direct, compétitif et réversible de l'a-thrombine, de faible poids moléculaire. La thrombine (sérine protéase) permet la transformation du fibrinogène en fibrine au cours de la cascade de la coagulation. Son inhibition empêche donc le développement du thrombus. Le melagatran inhibe à la fois la thrombine libre et la thrombine liée à la fibrine, ainsi que l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.
Lors de l'administration aux doses préventives recommandées, les tests de coagulation utilisés en routine tels que temps de prothrombine (TP) et temps de céphaline activée (TCA) sont relativement peu sensibles de l'activité du melagatran. Ils sont donc inadaptés pour évaluer le niveau de coagulation. Un test expérimental, le temps de coagulation avec écarine (ECT), a été testé. Une relation linéaire entre les concentrations plasmatiques de melagatran et l’ECT a été observée, mais les concentrations plasmatiques observées pour un patient donné ne permettent pas de prévoir de façon fiable le risque de saignement.
L’étude METHRO III a comparé l’efficacité et la tolérance d’un traitement par melagatran puis ximelagatran (melagatran administré en post opératoire par voie sous-cutanée à la dose de 3 mg/0,3 ml à partir de la 4e heure suivant la fin de l’intervention et continué pendant 1-2 jours à la dose de 3 mg, 2 fois par jour, avec un relais par ximelagatran administré par voie orale à la dose de 24 mg, 2 fois par jour dès que le patient le pouvait) et de l’enoxaparine (par voie sous-cutanée à la dose de 40 mg/jour en 1 prise, la 1ère dose étant administrée la veille de l’intervention) dans la prévention des événements thromboemboliques (ETE), thrombose veineuse profonde (TVP) proximale et distale et embolie pulmonaire (EP), chez 2874 patients (1439 melagatran puis ximelagatran /1435 enoxaparine) âgés d’au moins 18 ans devant subir une intervention de chirurgie orthopédique majeure programmée(prothèse totale de hanche ou de genou).
Les traitements ont été administrés sur une durée totale de 8 à 11 jours sans adaptation de la posologie en fonction des tests de coagulation.
Lorsque la première dose de melagatran était administrée à partir de la 4ème heure suivant la fin de l'intervention (le délai médian de 1èreadministration était de 8 heures suivant la fin de l'intervention), la non-infériorité du traitement par melagatran puis ximelagatran par rapport à l’énoxaparine a été obtenue sur les évènements thromboemboliques proximaux avec respectivement 5,7 % (IC 95 % 4,3-7,1 %) et 6,2 % (IC 95 % 4,7 –7,7 %) d’événements dans les 2 groupes de traitement. L'incidence des événements thromboemboliques totaux observés sous melagatran puis ximelagatran était de 31,0% (IC 95% 28,3- 33,7%) contre 27,3% (IC 95% 24,6-29,9%) sous énoxaparine; cette différence n'était pas statistiquement significative (p=0,052). La fréquence des événements thromboemboliques symptomatiques pendant la durée totale de l’étude a été comparable entre les 2 groupes (respectivement 1,8 % et 2,2%). Une incidence plus élevée des TVP distales (4,1%; IC 95% 0,8-7,5%) a été observée sous melagatran puis ximelagatran que sous énoxaparine, mais la pertinence clinique de cette observation n'est pas connue. L'incidence des saignements sévères était de 1,4% (IC 95% 0,88-2,2%) dans le groupe melagatran puis ximelagatran, contre 1,7% (IC 95% 1,05-2,47%) dans le groupe énoxaparine. Le taux de transfusion hétérologue était significativement plus faible au plan statistique (p=0,001) dans le groupe melagatran puis ximelagatran (33,3%; IC 95% 30,8-35,8%) que dans le groupe énoxaparine (39,3%; IC95% 36,7-41,9%).
Lorsque la première dose de melagatran était administrée 4 à 8 heures après la fin de l'intervention, le risque de TVP proximale/EP était de 5,6% (611 patients, IC 95% 3,88-7,69%) et le risque d'événements thromboemboliques totaux était de 27,2% (613 patients, IC 95% 23,8-31,0%), démontrant la non-infériorité par rapport à l'énoxaparine sur ces 2 critères. Un taux légèrement plus élevé de TVP distales (0,5%; IC 95% -3,4 - 4,4%) a été observé sous melagatran puis ximelagatran que sous énoxaparine, la pertinence clinique de cette observation n'étant pas connue. Un taux numériquement plus élevé de saignements sévères a été observé chez les patients ayant reçu la première dose de traitement 4 à 8 heures après la fin de l'intervention (1,6% IC 95% 0,83-2,78%), par rapport à ceux ayant reçu la première dose plus de 8 heures après l'intervention (1,23%; IC 95% 0,53-2,41%). Cette légère augmentation ne s'est pas traduite dans le recours aux transfusions hétérologues, qui a été numériquement moins fréquent lorsque la première dose de melagatran était administrée 4 à 8 heures après l'intervention (31,8%; IC 95% 28,5-35,2%) que quand elle était administrée plus de 8 heures après l'intervention (35%; IC95% 31,4-38,8%). Indépendamment du délai d'administration de la première dose, un taux comparable de saignements sévères a été observé dans les 2 groupes de traitement et un taux plus faible de transfusions hétérologues, statistiquement significatif, a été observé sous melagatran puis ximelagatran que sous énoxaparine.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration sous-cutanée, l’absorption du melagatran est rapide et complète.
La concentration plasmatique maximale du melagatran est atteinte au bout d'environ une demi-heure puis diminue avec une demi-vie de 2-3 heures.
Distribution
Le volume de distribution est faible (environ 20 l), de même que le taux de fixation aux protéines plasmatiques (<15%). Aucune interaction médicamenteuse par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.
Métabolisme et élimination
Le melagatran n'est pas transformé et est éliminé essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire, à un débit correspondant à celui de la filtration glomérulaire. La variabilité de l'exposition au melagatran est corrélée avec la fonction rénale.
Les études in vitro n'ont pas montré d’inhibition du CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.
Les interactions potentielles avec les CYP2B6 et CYP2C8 n'ont pas été étudiées.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La biodisponiblité du melagatran après administration orale de ximelagatran est plus élevée chez les patients insuffisants rénaux (21.5 %) que chez les sujets sans insuffisance rénale (15.8 %). Il y a une relation linéaire entre la fonction rénale et la clairance du melagatran.
En cas d'insuffisance rénale sévère (Cl Cr < 30 ml/min), l'exposition (AUC) au ximelagatran (administré par voie orale) est environ 6 fois supérieure (4 fois supérieure pour le melagatran administré par voie sous-cutanée) et la demi-vie environ 3 fois supérieure à celle observée dans une population sans insuffisance rénale
Sujetsâgés
Les études spécifiques de cinétique chez le sujet âgé ont été réalisées après prise unique de melagatran ou ximelagatran chez un total de 24 sujets âgés de 56 à 71 ans. Elles ont montré une augmentation de 50 à 60 % de l’AUC et de plus de 20 % de la Cmax chez les patients âgés de 56 à 71 ans par rapport aux sujets jeunes.
Des études de cinétique de population ont évalué la cinétique du melagatran après prise répétée chez des patients plus âgés (jusqu’à 90 ans) et ayant une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min. La diminution observée de la clairance du melagatran était corrélée à la diminution de la clairance de la créatinine.
Insuffisancehépatique
Après administration orale de ximelagatran, l'exposition au melagatran n'a pas été modifiée de façon significative chez 12 sujets ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport à 12 témoins, après ajustement avec la clairance de la créatinine.
Sujetsobèses
Après administration orale de ximelagatran, il n’a pas été observé de différence significative des paramètres de cinétique du melagatran entre les sujets obèses (BMI de 32 à 39 kg/m2) et non obèses à l’exception d’une diminution de l’AUC en relation avec une augmentation de la clairance rénale.
Sexe
Après ajustement du poids, il n’y a pas d’influence du sexe sur la cinétique du melagatran.
Origineethnique
Il n’y a pas d’influence de l’origine ethnique sur la cinétique du melagatran.

Effets indésirables

Les événements indésirables observés chez 1406 patients traités par melagatran puis ximelagatran dans l’étude METHRO III (avec une fréquence supérieure à 2 % pour les évènements non liés à un saignement), et indépendamment de leur lien de causalité avec le traitement sont présentés par classe organe et par groupe de fréquence de survenue.
La plupart des évènements indésirables signalés peuvent s’expliquer par la nature même des interventions chirurgicales et par le mécanisme d’action de ce médicament.
Classe-organe
Fréquence
Effets indésirables
Anomalie du sang et du système lymphatique
Très fréquent (³ 1/10)
Anémie post-opératoire
Fréquent (³ 1/100 - < 1/10)
Saignement ou hématome au niveau du foyer opératoire
Saignement gastro-intestinal
Saignement urinaire
Peu fréquent (³ 1/1000 - <1/100)
Saignement au niveau des voies respiratoires ou épistaxis
Saignement vaginal
Blessure, intoxication et complications liées à une intervention
Très fréquent (³ 1/10)
Collection séreuse post-opératoire
Troubles du système nerveux central et périphérique
Fréquent (³ 1/100 - < 1/10)
Sensation vertigineuse, céphalées
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent (³ 1/10)
Nausées, vomissements
Fréquent (³ 1/100 - < 1/10)
Diarrhée, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales
Troubles rénaux et urologiques
Fréquent (³ 1/100 - < 1/10)
Infection du tractus urinaire
Troubles hépatiques et biliaires
Fréquent (³ 1/100 - < 1/10)
Anomalie des tests hépatiques
Troubles cardiovasculaires
Fréquent (³ 1/100 - < 1/10)
Hypotension, hypertension, tachycardie, bradycardie
Peaux et tissus sous cutanés
Fréquent (³ 1/100 - < 1/10)
Rash, rash érythémateux, éruption bulleuse, prurit
Troubles généraux
Fréquent (³ 1/100 - < 1/10)
Fièvre, oedème périphérique, rétention d’urine, douleurs, douleurs dorsales
La tolérance du melagatran puis ximelagatran à une posologie journalière au moins égale à celle préconisée a été évaluée en chirurgie orthopédique majeure programmée des membres inférieurs chez 4208 patients traités pendant une durée allant jusqu'à 11 jours. Lors des études utilisant un schéma d'administration pré-opératoire, l'incidence des saignements était plus élevée que lors de l'étude Methro III, dans laquelle le traitement était initié en post-opératoire. Tous les autres événements indésirables non liés à des saignements ont été observés avec une fréquence comparable dans l'ensemble des études.
Une incidence accrue de l'élévation des enzymes hépatiques (essentiellement des transaminases) a été observée lors de l'utilisation du ximelagatran au long cours (au-delà de 2 mois). Ces élévations ont été réversibles chez la plupart des patients, dans un délai approximatif de 2 mois suivant l'arrêt du traitement.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au melagatran ou au ximelagatran ou à l'un des excipients; Insuffisance rénale sévère (Cl Cr < 30ml/min); Saignement évolutif cliniquement significatif; Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de la coagulation héréditaires ou acquis; Lésion organique susceptible de saigner; Insuffisance hépatique ou ALAT > 2 fois la limite supérieure de la normale avant le début du traitement; ce dosage doit être effectué avant l'intervention chirurgicale.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation du melagatran au cours de la grossesse. Les études conduites chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses entraînant des hémorragies chez la mère (cf. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
ORIEMBOSC 3 mg/0,3 ml, solution injectable ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité.
Allaitement
Des traces de melagatran sont excrétées dans le lait maternel. Par mesure de prudence, l'allaitement doit être interrompu lors du traitement par ORIEMBOSC 3 mg/0,3 ml, solution injectable.

Surdosage

Il n’existe pas d’antidote connue de ORIEMBOSC 3 mg/0,3 ml, solution injectable.
L'administration de doses de ce traitement supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Un surdosage accompagné de complications hémorragiques doit conduire à l'interruption immédiate du traitement et à la recherche d'une cause sous jacente.
Le melagatran étant essentiellement excrété par voie rénale (cf. La demi-vie du melagatran après administration sous-cutanée est courte (2-3 heures). Un allongement du TCA indique la persistance d'un effet anticoagulant.
Le melagatran est dialysable.
L’instauration d’un traitement approprié tel que l’hémostase chirurgicale ou la transfusion de sang et/ou de dérivés sanguins doit être envisagée.

Interactions avec d'autres médicaments

Interactions pharmacodynamiques
L’association de ORIEMBOSC 3 mg/0,3 ml, solution injectable avec des traitements agissant sur l’hémostase ou la coagulation est susceptible d’accroître fortement le risque hémorragique
Par conséquent, les traitements suivants ne doivent pas être administrés en association avec ORIEMBOSC 3 mg/0,3 ml, solution injectable : antivitamines K, héparines non fractionnées et apparentés, héparines de bas poids moléculaire (HBPM), fondaparinux, desirudine, thrombolytiques, antagonistes du récepteur GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidine, aspirine à dose supérieure à 500 mg par jour, dipyridamole, sulfinpyrazone.
L’aspirine à visée antiagrégante à dose inférieure ou égale à 500 mg par jour, ainsi que les AINS et le dextran doivent être utilisés avec précaution en raison de l’augmentation potentielle du risque hémorragique en cas d’association avec ORIEMBOSC 3 mg/0,3 ml, solution injectable. Si l’association ne peut être évitée, une surveillance étroite s’impose
Interactions pharmacocinétiques
Les études d'interaction in vitro n'ont montré aucune inhibition des principaux isoenzymes du cytochrome P450, responsables du métabolisme de nombreux médicaments (cf. Ceci a été confirmé par des études in vivo chez le volontaire sain, qui n'ont révélé aucune interaction entre le ximelagatran et les produits suivants : nifedipine (CYP3A4), diazepam (CYP2C19 et CYP3A4), diclofenac (CYP2C9).
En raison de l’augmentation de l’aire sous la courbe (82%) et de la concentration maximale (74%) du melagatran observées dans une étude d'interaction après administration orale de ximelagatran (pro-drogue du melagatran) et d’érythromycine, une majoration du risque hémorragique est possible lors de cette association. Le mécanisme de cette interaction pourrait être lié à une inhibition des protéines de transport, notamment de la glycoprotéine P (P-gp). Il existe donc une possibilité d'interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs de la P-gp (ex. érythromycine, azithromycine, clarithromycine, cyclosporine) pouvant induire une augmentation de l'exposition au melagatran ainsi qu'avec les inducteurs de la P-gp (ex. rifampicine) pouvant induire une diminution de l'exposition au melagatran. Une surveillance clinique étroite (recherche des signes de saignement et/ou d'anémie) est recommandée lors de l'association de ces médicaments avec le ximelagatran.
L’association de ORIEMBOSC 3 mg/0,3 ml, solution injectable avec les antivitamines K, les héparines non fractionnées et les HBPM n’a pas été évaluée.
Relais entre ce traitement et les autres médicaments anticoagulants

Mises en garde et précautions

Voie sous-cutanée uniquement.
ORIEMBOSC 3 mg/0,3 ml, solution injectable ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.
Il est impératif de respecter le schéma posologique et la durée de traitement préconisés.
Une incidence plus élevée de thromboses veineuses profondes (TVP) distales a été observée sous melagatran puis ximelagatran lorsque la première dose était administrée 8 à 12 heures après la fin de l'intervention par rapport à l’énoxaparine. Une possible tendance négative en terme de TVP distales a été également observée lorsque le melagatran puis ximelagatran était administré 4 à 8 heures après la fin de l'intervention mais la pertinence clinique de cette observation n’est pas connue (cf. Il n'existe pas d'antidote connu pour le melagatran (ORIEMBOSC 3 mg/0,3 ml, solution injectable)
L'efficacité et la tolérance du melagatran/ximelagatran n'ont pas été étudiées chez les patients opérés pour fracture de hanche.
Un dosage des ALAT doit être effectué avant l’intervention chirurgicale
Risque hémorragique
Les traitements suivants ne doivent pas être administrés en association avec ORIEMBOSC 3 mg/0,3 ml, solution injectable : antivitamines K, héparines non fractionnées et apparentés, héparines de bas poids moléculaire (HBPM), fondaparinux, désirudine, thrombolytiques, antagonistes du récepteur GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidine, aspirine à dose supérieure à 500 mg par jour, dipyridamole, sulfinpyrazone.
Une surveillance clinique étroite (à la recherche de signes d’hémorragies et/ou d’anémie) et un dosage de l’hémoglobine s’imposent pendant et après l'intervention et pendant toute la durée du traitement, en particulier dans les situations particulières mentionnées ci-dessous, ces situations pouvant majorer le risque hémorragique:
Pathologies avec un risque accru de saignement, notamment troubles congénitaux ou acquis de la coagulation, thrombocytopénie ou anomalies fonctionnelles des plaquettes, maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive, biopsie récente, traumatisme majeur récent, hémorragie intracrânienne récente ou intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente. L’aspirine à visée antiagrégante à dose inférieure ou égale à 500 mg par jour, ainsi que les AINS et le dextran doivent être utilisés avec précaution en raison de l’augmentation potentielle du risque hémorragique en cas d’association avec ORIEMBOSC 3 mg/0,3 ml, solution injectable. Si l’association ne peut être évitée, une surveillance étroite s’impose. Une augmentation de l'exposition au melagatran a été observée après administration orale de ximelagatran (pro-drogue du melagatran) et d'érythromycine, il existe donc une augmentation potentielle du risque hémorragique lors de cette association (cf. Endocardite bactérienne.
Insuffisance rénale
L’élimination du melagatran est essentiellement rénale (cf. Les patients insuffisants rénaux exposés au melagatran présentent un risque accru de saignement. Le melagatran est contre-indiqué en cas d’ insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) (cf. Peu de données cliniques sont disponibles concernant l'utilisation du melagatran selon la posologie et le schéma d'administration préconisés chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min). Le melagatran sera utilisé avec précaution chez ces patients et une surveillance clinique étroite (recherche des signes de saignement et/ou d'anémie) ainsi qu'une surveillance de la fonction rénale sont recommandées pendant toute la durée du traitement
Sujets âgés
Peu de données cliniques sont disponibles concernant l'utilisation du melagatran selon la posologie et le schéma d'administration préconisés chez les patients âgés. Une altération de la fonction rénale étant associée à l'âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de l’élimination et un accroissement de l’exposition au melagatran, en particulier en période post-opératoire (cf.
Compte-tenu des données de pharmacocinétique disponibles, le melagatran sera utilisé avec précaution chez les patients de plus de 75 ans.
Une surveillance clinique étroite (recherche des signes de saignement et/ou d’anémie) et une surveillance de la fonction rénale sont recommandés pendant toute la durée du traitement par melagatran, en particulier en cas d’antécédents ou de présence d’autres facteurs de risque hémorragique
Sujets de faible poids
Peu de données cliniques sont disponibles concernant l'utilisation du melagatran selon la posologie et le schéma d'administration préconisés chez les patients de moins de 50 kg. Ces patients peuvent présenter un risque accru de saignement. Chez ces patients, ORIEMBOSC 3 mg/0,3 ml, solution injectable doit être utilisé avec précaution
Rachianesthésie/Anesthésie péridurale/ponction lombaire
Des hématomes rachidiens ou périduraux, susceptibles d’induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors de l’administration de melagatran puis ximelagatran en cas de rachianesthésie/anesthésie péridurale ou de ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l’utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l’administration concomitante d’autres médicaments agissant sur l’hémostase. Ce risque semble également augmenté en cas de ponction traumatique ou répétée.
Si un cathéter est en place, un délai d'au moins 8 heures doit être respecté entre la dernière dose de ce traitement et le retrait du cathéter. Une fois le retrait du cathéter effectué, un délai d'au moins 1 à 2 heures doit être respecté avant administration de la dose suivante de ce traitement.
Ces patients doivent être fréquemment surveillés pour rechercher des signes ou symptômes d'atteinte neurologique.

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